Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов

Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новому способу получения соединений с общей структурной формулой 1-4:

Синтез близких по строению соединений описан в следующих работах: N.N. Poligalova, A.G. Mikhailovskii, E.V. Vikhareva, M.I. Vakhrin. Enamines of the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines series in the Chichibabin synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and in reaction with oxalil chloride. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2007, Vol. 43, №7, 900-905:

а также в работе: (Shun Su, John A. Porco и др. Synthesis of Pyrroloisoquinolines Related to the Lamellaris Using Silver-Catalyzed Cycloisomerisation/Dipolar Cycloaddition. Journal of American Chemical Societe, 2007, Vol. 129, №25, 7744-7745:

Фрагмент 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолина входит в состав таких алкалоидов, как cryptaustoline (i) и cryptovoline (ii), которые проявляют различную биологическую активность, в частности антилейкемическую, противоопухолевую, а также являются ингибиторами полимеризации тубулина. Синтетический аналог - диацетоксизамещенный 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин (iii) - обладает сродством к эстрогеновым рецепторам:

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка нового способа синтеза производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов с помощью трехкомпонентной реакции. Технический результат достигается тем, что способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов с общей структурной формулой:

заключается в том, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин смешивают с метилпропиолатом и метанолом или этанолом, или 2,2,2-трифторэтанолом, или изопропанолом и перемешивают при температуре +50°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в эфире.

Таким образом, предложенный способ позволяет с помощью трехкомпонентной реакции действием избытка метилпропиолата и метанола или этанола, или 2,2,2-трифторэтанола, или изопропанола на 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин получать производные 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4.

Способ осуществляется следующим образом. Смешивают 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин (1 моль), метилпропиолат (3 моль) и метанол или этанол, или 2,2,2-трифторэтанол, или изопропанол (11 моль), далее перемешивают при температуре +50°C. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле. Время реакции составляет от 2 до 9 дней в зависимости от природы спирта. После окончания реакции растворитель упаривают досуха, полученный остаток растирают в эфире до кристаллизации соединений 1-4. Таким образом, производные 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 получают из 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина при взаимодействии с метилпропиолатом и различными спиртами при температуре +50°C:

Выходы соединений 1-4 колеблются от 22 до 92% и зависят от природы спирта.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК спектроскопии и спектроскопии ПМР. Строение соединения 1 подтверждено также методом РСА.

Пример 1

Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 5 мл (0,11 моль) метанола. Реакцию проводят при перемешивании при +50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 9 дней. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,11 г соединения 1 в виде кристаллов белого цвета.

Метил 1-(3,4-диэтоксифенил)-3-метокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (1): выход 22%, белые кристаллы с т.пл. 137-139°C, R_f 0,65 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр (в KBr), υ/см^-1: 1700 (CO₂CH₃). Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H, J=6.9 Гц, O-CH₂ CH ₃), 1.40 (т, 6H, J=6.9 Гц, O-CH₂ CH ₃), 1.45 (т, 3H, J=6.9 Гц, O-CH₂ CH ₃), 2.93 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH₂), 3.54 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH ₂CH₃), 3.60 (с, 3H, 3-OCH₃), 3.97 (т, 2H,.J=6.2 Гц, 5-CH₂), 4.05 (с, 3H, CO₂CH₃), 4.00-4.08 (м, 4H, O-CH ₂CH₃), 4.12 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH ₂CH₃), 6.45 (с, 1H, 7-H), 6.64 (с, 1H, 10-H), 6.84-6.92 (м, 3H, CH-Ar). Найдено: C 68.35%, H 6.92%, N 2.75%. Масс-спектр, m/z: 509 (M⁺). C₂₉H₃₅NO₇. M 509. Вычислено: C 68.32%, H 6.93%, N 2.76%. M 509.

Пример 2

Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 4 мл (0,11 моль) этанола. Реакцию проводят при перемешивании при +50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ, (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 6 дней. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,25 г соединения 2 в виде кристаллов белого цвета.

Метил 1-(3,4-диэтоксифенил)-3-этокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (2): выход 63%, белые кристаллы с т.пл. 121-123°C, R_f 0,53 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр, υ/см^-1: 1702 (CO₂CH₃). Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H, J=6.9 Гц, О-CH₂-CH ₃), 1.37-1.43 (м, 6H, O-CH₂-CH ₃), 1.42-1.47 (м, 6H, O-CH₂-CH ₃), 2.92 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH₂), 3.54 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH ₂-CH₃), 3.59 (с, 3H, CO₂CH₃), 3.97 (т, 2H, J=6.2 Гц, 5-CH₂), 4.03 (кв, 4H, J=6.9 Гц, О-CH ₂-CH₃), 4.11 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH ₂-CH₃), 4.30 (кв, 2H, J=6.9 Гц, 3-O-CH ₂-CH₃), 6.45 (с, 1H, 7-H), 6.63 (с, 1H, 10-H), 6.81-6.91 (м, 3H, CH-Ar). Найдено: C 68.78%, H 7.35%, N 2.96%. Масс-спектр, m/z: 523 (M⁺). C₃₀H₃₇NO₇. M 523. Вычислено: C 68.83%, H 7.07%, N 2.68%.

Пример 3

Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 15 мл (0,11 моль) 2,2,2-трифторэтанола. Реакцию проводят при перемешивании при +50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 2 дня. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,38 г соединения 3 в виде кристаллов белого цвета.

Метил 1-(3,4-диэтоксифенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (3): выход 92%, белые кристаллы с т.пл. 157-159°C, R_f 0,58 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр, υ/см^-1: 1685 (CO₂CH₃). Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H, J=6.9 Гц, О-CH₂-CH ₃), 1.36-1.43 (м, 6Н, O-CH₂-CH ₃), 1.46 (т, 3H, J=6.9 Гц, O-CH₂-CH ₃), 2.93 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH₂), 3.53 (кв, 2H, J=6.9 Гц, О-CH ₂-CH₃), 3.57 (с, 3H, CO₂CH₃), 3.96-4.08 (м, 6H, О-CH ₂-CH₃, 5-CH₂), 4.12 (кв, 2H, J=6.9 Гц, О-CH ₂-CH₃), 4.70 (кв, 2H, J=8.2 Гц, 3-O-CH ₂CF₃), 6.44 (с, 1H, 7-H), 6.64 (с, 1H, 10-H), 6.81-6.87 (м, 2H, CH-Ar), 6.89 (д, 1H, J=8.3 Гц, CH-Ar). Найдено: C 62.28%, H 5.90 N 2.38%. Масс-спектр, m/z: 577 (M⁺). C₃₀H₃₄F₃NO₇. M 577. Вычислено: C 62.38%, H 5.93 N 2.43%.

Пример 4

Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 5 мл (0,11 моль) изопропанола. Реакцию проводят при перемешивании при 50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 5 дней. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,14 г соединения 4 в виде кристаллов белого цвета.

Метил 1-(3,4)-диэтоксифенил-3-изопропилокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (4): выход 27%, белые кристаллы с т.пл. 138-140°C, R_f 0,56 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр, υ/см^-1: 1700 (CO₂CH₃). Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H,.J=6.9 Гц, СН(CH ₃)₂), 1.34-1.43 (м, 12H, O-CH₂-CH ₃), 1.45 (д, 3H,J=6.9 Гц, СН(CH ₃)₂), 2.90 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH₂), 3.54 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH ₂-CH₃), 3.57 (с, 3H, CO₂CH₃), 3.96 (т, 2H, J=6.2 Гц, 5-CH₂), 3.99-4.08 (м, 4H, O-CH ₂-CH₃), 4.76 (септ, 2H, J=6.9 Гц, 3-СН(CH₃)₂), 6.46 (с, 1H, 7-H), 6.63 (с, 1H, 10-H), 6.83-6.91 (м, 3H, CH-Ar). Найдено: C 69.05%, H 7.21 N 2.34%. Масс-спектр, m/z: 537 (M⁺). C₃₁H₃₉NO₇. M 537. Вычислено: C 69.25%, H 7.31 N 2.61%.

Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 с общей структурной формулой: 1- R=CH₃ 2- R=CH₂CH₃ 3- R=CH₂CF₃ 4- R=CH(CH₃)₂ отличающийся тем, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин смешивают с метилпропиолатом и метанолом, или этанолом, или 2,2,2-трифторэтанолом, или изопропанолом и перемешивают при температуре +50°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в эфире.