2550693 - Производное 5-гидроксипиримидин-4-карбоксамида

Производное 5-гидроксипиримидин-4-карбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению структурной формулы (1), которое обладает повышающей продуцирование эритропоэтина активностью. В формуле (1) R¹ представляет собой группу структурной формулы (1А), в которой R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена или С₁-С₆алкильную группу, R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена или C₁-С₆алкильную группу, R⁷ представляет собой гидроксиС₁-С₆алкильную группу, гидроксигалогенС₁-С₆алкильную группу, С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 заместитель, независимо выбранный из группы заместителей α, (С₁-С₆алкокси)карбонильную группу, C₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкильную группу, гидроксиС₁-С₆алкоксигруппу, С₁-С₆алкилкарбамоильную группу, (С₁-С₆алкил)(C₁-С₆алкил) карбамоильную группу, (С₁-С₆алкил)(С₁-С₆алкил) карбамоилС₁-С₆алкильную группу или С₂-С₇алканоилоксиС₁-С₆алкильную группу, α представляет собой гидроксигруппу, кольцо Q¹ представляет собой пиперидинильную группу, кольца Q² и Q³представляют собой фенильную или пиридильную группу, X представляет собой простую связь или метилен, R² представляет собой С₁-С₃алкильную группу и R³ представляет собой атом водорода. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к применению соединения для получения лекарственного средства для усиления продуцирования эритропоэтина и к способу лечения или профилактики заболевания, вызванного пониженным продуцированием эритропоэтина, такого как анемия. 5 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл., 55 пр.

Реферат

ПРОИЗВОДНОЕ 5-ГИДРОКСИПИРИМИДИН-4-КАРБОКСАМИДА

ОПИСАНИЕ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям с низкой молекулярной массой, обладающим активностью, усиливающей продуцирование эритропоэтина.

Уровень техники

Эритропоэтин (далее сокращенно обозначаемый как ЕРО) является гликопротеиновым гормоном, который имеет существенное значение для гемопоэза эритроцитов. Он обычно секретируется из почек и стимулирует продуцирование эритроцитов воздействием на эритроцитные стволовые клетки, присутствующие к костном мозге. При заболеваниях, у которых имеется присущее им снижение в продуцировании ЕРО (таких как хроническая почечная недостаточность), поскольку продуцирование эритроцитов снижается и обнаруживаются симптомы анемии, предложено лечение в форме заместительной терапии с применением ген-рекомбинантного ЕРО человека. Однако, этот ген-рекомбинантный ЕРО человека характеризуется как имеющий недостатки, заключающиеся в том, что он является биологическим препаратом и связан с большими затратами за заботу о здоровье, является мало удобным из-за того, что вводится инъекцией, и обладает антигенностью.

С другой стороны, известно, что такие соединения, как производные пиридина, производные циннолина, производные хинолина, производные изохинолина (см. патентные документы 1-6 и 8), производные 6-гидрокси-2,4-диоксотетрагидропиримидина (см. патентный документ 7) или производные 4-гидроксипиримидин-5-карбоксамида (см. патентный документ 9), являются имеющими низкую молекулярную массу индукторами ЕРО. Кроме того, известны производные 5-гидроксипиримидин-4-карбоксамида (международная публикация № WO 2009/131127 или международная публикация № WO 2009/131129).

Документы известного уровня техники

Патентные документы

[Патентный документ 1] международная публикация № WO 2003/049686

[Патентный документ 2] международная публикация № WO 2003/053997.

[Патентный документ 3] международная публикация № WO 2004/108681.

[Патентный документ 4] международная публикация № WO 2006/133391.

[Патентный документ 5] международная публикация № WO 2007/038571.

[Патентный документ 6] международная публикация № WO 2007/136990.

[Патентный документ 7] международная публикация № WO 2007/150011.

[Патентный документ 8] международная публикация № WO 2008/002576.

[Патентный документ 9] международная публикация № WO 2009/117269.

Описание изобретения

Задача изобретения

Авторы настоящего изобретения провели исследования с целью предоставления новых соединений с низкой молекулярной массой, которые обладают превосходной, повышающей продуцирование ЕРО активностью и являются применимыми для лечения заболеваний, вызванных пониженным продуцированием ЕРО, и с целью предоставления лекарственного средства, содержащего такие соединения.

Способы достижения цели

При разрешении указанных выше проблем авторами настоящего изобретения обнаружено, что новые соединения, имеющие структуру 5-гидроксипиримидин-4-карбоксамида, обладают превосходной, повышающей продуцирование ЕРО активностью и что они являются эффективными для лечения заболеваний, вызванных пониженным продуцированием ЕРО, что, таким образом, привело к завершению настоящего изобретения.

Согласно настоящему изобретению, предложены новые производные 5-гидроксипиримидин-4-карбоксамида, представленные нижеследующей общей формулой (1), их фармакологически приемлемые сложные эфиры или их фармакологически приемлемые соли (далее сообща называемые соединениями настоящего изобретения).

А именно, настоящее изобретение относится к следующим пунктам:

(1) соединению, представленному следующей общей формулой (1):

в которой

R¹ представляет собой группу, представленную следующей общей формулой (1А)

в которой

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена или С₁-С₆алкильную группу,

R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, С₁-С₆алкильную группу, карбамоильную группу, (С₁-С₆алкил)карбамоильную группу или (С₁-С₆алкил)(С₁-С₆алкил)карбамоильную группу,

R⁷ представляет собой гидроксиС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, гидроксигалогенС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, (С₁-С₆алкокси)карбонильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, гидроксиС₁-С₆алкоксигруппу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₁-С₆алкилкарбамоильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, (С₁-С₆алкил)(С₁-С₆алкил)карбамоильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₁-С₆алкоксикарбамоильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₁-С₆алкилкарбамоилС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, (С₁-С₆алкил)(С₁-С₆алкил)карбамоилС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₂-С₇алканоиламиногруппу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₂-С₇алканоиламиноС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, или С₂-С₇алканоилоксиС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α,

группа заместителей α представляет собой группу, состоящую из оксогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, С₁-С₆алкоксигруппы, галогенС₁-С₆алкоксигруппы, С₂-С₇алканоиламиногруппы, гидроксииминогруппы и С₁-С₆алкоксииминогруппы,

кольцо Q¹ представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу (где гетероциклическая группа включает в себя 5-7-членный ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл и содержит 1 или 2 атома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода),

кольцо Q² представляет собой моноциклическую углеводородную циклическую группу (где углеводородная циклическая группа включает в себя 5-7-членное ароматическое углеводородное кольцо и неароматическое углеводородное кольцо), или моноциклическую гетероциклическую группу (где гетероциклическая группа включает в себя 5-7-членный ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл и содержит 1 или 2 атома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода),

кольцо Q³ представляет собой моноциклическую углеводородную циклическую группу (где углеводородная циклическая группа включает в себя 5-7-членное ароматическое углеводородное кольцо и неароматическое углеводородное кольцо), или моноциклическую гетероциклическую группу (где гетероциклическая группа включает в себя 5-7-членный ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл и содержит 1 или 2 атома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода), и

Х представляет собой простую связь, метилен или этилен,

R² представляет собой С₁-С₃алкильную группу или метилсульфанильную группу и

R³ представляет собой атом водорода или метильную группу, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли,

(2) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно указанному выше пункту (1), где R² представляет собой метильную группу или метилсульфанильную группу,

(3) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно указанному выше пункту (1), где R² представляет собой метильную группу,

(4) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(3), где R³ представляет собой атом водорода,

(5) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(4), где R⁴ представляет собой атом водорода,

(6) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(5), где R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена или метильную группу,

(7) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(5), где R⁵ представляет собой атом водорода,

(8) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(7), где R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена или метильную группу,

(9) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(7), где R⁶ представляет собой атом водорода,

(10) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(9), где R⁷ представляет собой гидроксиС₁-С₆алкильную группу, гидроксигалогенС₁-С₆алкильную группу, С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкильную группу, гидроксиС₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкильную группу, (С₁-С₆алкокси)карбонильную группу, С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкильную группу, гидроксиС₁-С₆алкоксигруппу, С₁-С₆алкилкарбамоильную группу, (С₁-С₆алкил)(С₁-С₆алкил)карбамоильную группу, гидроксиС₁-С₆алкилкарбамоильную группу, С₁-С₆алкоксикарбамоильную группу, С₁-С₆алкилкарбамоилС₁-С₆алкильную группу, (С₁-С₆алкил)(С₁-С₆алкил)карбамоилС₁-С₆алкильную группу или гидроксиС₁-С₆алкилкарбамоилС₁-С₆алкильную группу,

(11) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(9), где R⁷ представляет собой гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1,1-дифтор-2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 1,1-дифтор-2-гидроксипропильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропильную группу, метоксиметильную группу, 2-гидрокси-3-метоксипропильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, метоксиметоксиметильную группу, 1-метоксиметоксиэтильную группу, 2-гидроксиэтоксигруппу, метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, метилкарбамоилметильную группу, диметилкарбамоилметильную группу, гидроксиэтилкарбамоильную группу или гидроксиэтилкарбамоилметильную группу,

(12) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(9), где R⁷ представляет собой гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, метоксиметильную группу, 2-гидрокси-3-метоксипропильную группу, этоксикарбонильную группу, 1-метоксиметоксиэтильную группу, 2-гидроксиэтоксигруппу, метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу или диметилкарбамоилметильную группу,

(13) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(12), где кольцо Q¹ представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу (где гетероциклическая группа включает в себя 6-членный ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл и содержит 1 или 2 атома азота),

(14) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(12), где кольцо Q¹ представляет собой пиперидильную группу,

(15) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(14), где кольцо Q² представляет собой моноциклическую углеводородную циклическую группу (где углеводородная циклическая группа включает в себя 6-членное ароматическое углеводородное кольцо и неароматическое углеводородное кольцо) или моноциклическую гетероциклическую группу (где гетероциклическая группа включает в себя 6-членный ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл и содержит 1 или 2 атома азота),

(16) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(14), где кольцо Q² представляет собой фенильную группу или пиридильную группу,

(17) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(16), где кольцо Q³ представляет собой моноциклическую углеводородную циклическую группу (где углеводородная циклическая группа включает в себя 6-членное ароматическое углеводородное кольцо и неароматическое углеводородное кольцо) или моноциклическую гетероциклическую группу (где гетероциклическая группа включает в себя 6-членный ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл и содержит 1 или 2 атома азота),

(18) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(16), где кольцо Q³ представляет собой фенильную группу или пиридильную группу,

(19) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(18), где Х представляет собой одинарную связь или метилен,

(20) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(4), где

R¹ представляет собой группу, представленную следующей общей формулой (1В)

где

R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена или С₁-С₆алкильную группу,

R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, С₁-С₆алкильную группу, карбамоильную группу, С₁-С₆алкилкарбамоильную группу или (С₁-С₆алкил)(С₁-С₆алкил)карбамоильную группу,

R⁷ представляет собой гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1,1-дифтор-2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 1,1-дифтор-2-гидроксипропильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропильную группу, метоксиметильную группу, 2-гидрокси-3-метоксипропильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, метоксиметоксиметильную группу, 1-метоксиметоксиэтильную группу, 2-гидроксиэтоксигруппу, метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, метилкарбамоилметильную группу, диметилкарбамоилметильную группу, гидроксиэтилкарбамоильную группу или гидроксиэтилкарбамоилметильную группу,

V, W и Y, каждый независимо, представляют собой атом углерода (имеющий 1 атом водорода) или атом азота и

Х представляет собой одинарную связь или метилен,

(21) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(4), где

R¹ представляет собой группу, представленную любой из следующих формул от общей формула (1В-1) до общей формулы (1В-8)

где

(22) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(4), где

R¹ представляет собой группу, представленную любой из следующей общей формулы (1В-1), общей формулы (1В-2), общей формулы (1В-3), общей формулы (1В-4), общей формулы (1В-5) или общей формула (1В-6)

где

(23) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (20)-(22), где R⁷ представляет собой гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, метоксиметильную группу, 2-гидрокси-3-метоксипропильную группу, этоксикарбонильную группу, 1-метоксиметоксиэтильную группу, 2-гидроксиэтоксигруппу, метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу или диметилкарбамоилметильную группу,

(24) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (20)-(22), где в случае, когда R⁷ представляет собой группу, имеющую гидроксигруппу, (гидроксиС₁-С₆алкильную группу, гидроксигалогенС₁-С₆алкильную группу, гидроксиС₁-С₆алкоксигруппу, гидроксиС₁-С₆алкилкарбамоильную группу или гидроксиС₁-С₆алкилкарбамоилС₁-С₆алкильную группу), гидроксигруппа образует сложноэфирную связь с С₁-С₆алканоильной группой,

(25) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно указанному выше пункту (1), выбранному из следующих соединений:

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(гидроксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[4'-(ацетоксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(1-гидроксиэтил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(2-гидроксиэтил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(2-гидроксипропил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[4'-(диметилкарбамоил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-6-метил-2-({1-[4'-(метилкарбамоил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)пиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

[({2-[(1-{4'-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]дифенил-4-ил}пиперидин-4-ил)метил]-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

[({5-гидрокси-2-[(1-{4-[4-(гидроксиметил)бензил]фенил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

[({5-гидрокси-2-[(1-{4-[3-(гидроксиметил)бензил]фенил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

[({5-гидрокси-2-[(1-{4-[5-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]фенил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

{[(5-гидрокси-2-{[1-(4-{5-[1-(метоксиметокси)этил]пиридин-2-ил}фенил)пиперидин-4-ил]метил}-6-метилпиримидин-4-ил)карбонил]амино}уксусной кислоты,

[({2-[(1-{4-[5-(1-ацетоксиэтил)пиридин-2-ил]фенил}пиперидин-4-ил)метил]-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

[({5-гидрокси-2-[(1-{4-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]фенил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

[({2-[(1-{4-[5-(этоксикарбонил)пиридин-2-ил]фенил}пиперидин-4-ил)метил]-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

[({2-[(1-{4-[2-(этоксикарбонил)бензил]фенил}пиперидин-4-ил)метил]-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

{[(5-гидрокси-2-{[1-(4-{[6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]метил}фенил)пиперидин-4-ил]метил}-6-метилпиримидин-4-ил)карбонил]амино}уксусной кислоты,

[({5-гидрокси-2-[(1-{5-[4-(гидроксиметил)фенил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

[({5-гидрокси-2-[(1-{5-[4-(2-гидроксипропил)фенил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

[({5-гидрокси-2-[(1-{5-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

({[2-({1-[2-хлор-4'-(гидроксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(гидроксиметил)-2-метилдифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[3'-хлор-4'-(гидроксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(гидроксиметил)-2'-метилдифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(гидроксиметил)-2,3'-диметилдифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(2-гидроксибутил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

[({5-гидрокси-2-[(1-{4-[4-(2-гидроксипропил)бензил]фенил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

[({5-гидрокси-2-[(1-{4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)бензил]фенил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

({[2-({1-[4'-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[4'-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[4'-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

{[(5-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-2-{[1-(4'-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}дифенил-4-ил)пиперидин-4-ил]метил}-6-метилпиримидин-4-ил)карбонил]амино}уксусной кислоты,

{[(2-{[1-(4'-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}дифенил-4-ил)пиперидин-4-ил]метил}-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил)карбонил]амино}уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(метоксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[2'-фтор-4'-(гидроксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[3'-фтор-4'-(гидроксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[2-фтор-4'-(гидроксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[3-фтор-4'-(гидроксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(гидроксиметил)-3'-метилдифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[3',5'-дифтор-4'-(гидроксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[3',5'-дихлор-4'-(гидроксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[2-({1-[3',5'-диметил-4'-(гидроксиметил)дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

[({5-гидрокси-2-[(1-{4'-[2-гидрокси-3-метоксипропил]дифенил-4-ил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(3-гидроксипропил]дифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

({[5-гидрокси-2-({1-[4'-(гидроксиметил)-3'-изопропилдифенил-4-ил]пиперидин-4-ил}метил)-6-метилпиримидин-4-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты,

[({2-[(1-{5-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ил)метил]-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

[({2-[(1-{5-[3-хлор-4-(гидроксиметил)фенил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ил)метил]-5-гидрокси-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты или

[({5-гидрокси-2-[(1-{5-[4-(гидроксиметил)-3-метилфенил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ил)метил]-6-метилпиримидин-4-ил}карбонил)амино]уксусной кислоты,

(26) фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, его фармакологически приемлемый сложный эфир или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из указанных выше пунктов от (1) до (25),

(27) фармацевтической композиции согласно указанному выше пункту (26) для профилактики и/или лечения анемии,

(28) фармацевтической композиции согласно указанному выше пункту (27), где анемия является нефрогенной анемией, анемией недоношенности, анемией, сопутствующей хроническим заболеваниям, анемией, сопутствующей химиотерапии рака, раковой анемией, анемией, связанной с воспалением, или анемией, сопутствующей застойной сердечной недостаточности,

(29) фармацевтической композиции согласно указанному выше пункту (27), где анемия является анемией, сопутствующей хроническому заболеванию почек,

(30) фармацевтической композиции согласно указанному выше пункту (26) для продуцирования эритропоэтина,

(31) применению соединения, его фармакологически приемлемого сложного эфира или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(25) для получения лекарственного средства,

(32) применению согласно указанному выше пункту (31), где лекарственное средство является лекарственным средством для профилактики и/или лечения анемии,

(33) применению согласно указанному выше пункту (32), где анемия является нефрогенной анемией, анемией недоношенности, анемией, сопутствующей хроническим заболеваниям, анемией, сопутствующей химиотерапии рака, раковой анемией, анемией, связанной с воспалением, или анемией, сопутствующей застойной сердечной недостаточности,

(34) анемия согласно указанному выше пункту (32), где анемия является анемией, сопутствующей хроническому заболеванию почек,

(35) способу продуцирования эритропоэтина, содержащему введение фармакологически эффективного количества соединения, его фармакологически приемлемого сложного эфира или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(25) млекопитающему или птице,

(36) способу лечения или профилактики заболевания, содержащий введение фармакологически эффективного количества соединения, его фармакологически приемлемого сложного эфира или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(25) млекопитающему,

(37) способу согласно указанному выше пункту (36), где заболеванием является анемия,

(38) способу согласно указанному выше пункту (36), где заболеванием является нефрогенная анемия, анемия недоношенности, анемия, сопутствующая хроническим заболеваниям, анемия, сопутствующая химиотерапии рака, раковая анемия, анемия, связанная с воспалением, или анемия, сопутствующая застойной сердечной недостаточности,

(39) способу согласно указанному выше пункту (36), где заболеванием является анемия, сопутствующая хроническому заболеванию почек,

(40) способу согласно любому из указанных выше пунктов (36)-(39), где млекопитающим является человек,

(41) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из указанных выше пунктов (1)-(25) для применения в способе лечения или профилактики заболевания,

(42) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно указанному выше пункту (41), где заболеванием является анемия,

(43) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно указанному выше пункту (41), где заболеванием является нефрогенная анемия, анемия недоношенности, анемия, сопутствующая хроническим заболеваниям, анемия, сопутствующая химиотерапии рака, раковая анемия, анемия, связанная с воспалением, или анемия, сопутствующая застойной сердечной недостаточности, или

(44) соединению, его фармакологически приемлемому сложному эфиру или его фармакологически приемлемой соли согласно указанному выше пункту (41), где заболеванием является анемия, сопутствующая хроническому заболеванию почек.

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает

(45) соединение, его фармакологически приемлемый сложный эфир или его фармакологически приемлемую соль согласно указанному выше пункту (1), где

R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена или С₁-С₆алкильную группу и

R⁷ представляет собой гидроксиС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, гидроксигалогенС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, (С₁-С₆алкокси)карбонильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, гидроксиС₁-С₆алкоксигруппу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₁-С₆алкилкарбамоильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, (С₁-С₆алкил)(С₁-С₆алкил)карбамоильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₁-С₆алкоксикарбамоильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₁-С₆алкилкарбамоилС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, (С₁-С₆алкил)(С₁-С₆алкил)карбамоилС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, С₂-С₇алканоиламиногруппу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α, или С₂-С₇алканоиламиноС₁-С₆алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из группы заместителей α.

Соединение настоящего изобретения, представленное указанной выше общей формулой (1), имеет скелет 5-гидроксипиримидин-4-карбоксамида. Заместитель в положении 2 указанного кольца пиримидина имеет 3 циклические группы и указанные циклические группы имеют определенный заместитель. Соединение настоящего изобретения, его фармакологически приемлемый сложный эфир или его фармакологически приемлемая соль обладает превосходной активностью, усиливающей продуцирование ЕРО.

Ниже представлено объяснение заместителей в соединении настоящего изобретения.

“Атом галогена” в символах R⁴, R⁵ и R⁶ относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода, предпочтительно атому фтора.

“C₁-C₃алкильная группа” в символе R² относится к алкильной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей 1-3 атома углерода. Примеры ее включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу и изопропильную группу.

“C₁-C₆алкильная группа” в символах R⁴, R⁵ и R⁶ относится к алкильной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода. Примеры ее включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, 4-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 1-метилпентильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 2-этилбутильную группу и тому подобное. C₁-C₆алкильная группа предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкильную группу, более предпочтительно C₁-C₃алкильную группу.

“ГидроксиC₁-C₆алкильная группа” в символе R⁷ относится к группе, в которой один или несколько атомов водорода (предпочтительно 1 или 2 атома водорода) указанной выше “C₁-C₆алкильной группе” замещены гидроксигруппой. Примеры ее включают в себя гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксипропильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 2-гидроксипентильную группу и тому подобную группу. ГидроксиC₁-C₆алкильная группа предпочтительно представляет собой гидроксиC₁-C₄алкильную группу, предпочтительно гидроксиC₁-C₃алкильную группу.

“ГидроксигалогенC₁-C₆алкильная группа” в символе R⁷ относится к группе, в которой 1 или 2 атома водорода у атома углерода указанной выше “гидроксиC₁-C₆алкильной группы” замещены указанным выше “атомом галогена”. Примеры ее включают в себя 1-фтор-2-гидроксиэтильную группу, 1,1-дифтор-2-гидроксиэтильную группу, 1-фтор-2-гидроксипропильную гр

Производное 5-гидроксипиримидин-4-карбоксамида

Патент 2550693