Состав лекарственной композиции от кашля и способ его получения

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к составу лекарственной композиции от кашля. Состав лекарственной композиции от кашля включает в качестве действующего вещества траву термопсиса в порошке или сухой экстракт термопсиса и натрия гидрокарбонат, а также наполнитель, гранулирующий агент и скользящее вещество, взятые в определенном количестве (варианты). Заявленный состав лекарственной композиции от кашля обладает улучшенными фармацевтическими (внешний вид, вкусовые качества) и технологическими характеристиками (прочность, распадаемость). 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 пр.

Реферат

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных форм, в частности лекарственных препаратов от кашля.

Таблетки от кашля с термопсисом применяются уже много лет. И сегодня, несмотря на наличие в аптеках более современных средств от кашля, они неизменно пользуются популярностью. Причина в том, что они действительно помогают. Трава термопсиса ланцетного (мышатника) из семейства бобовых издавна применялась как отхаркивающее средство при различных заболеваниях бронхолегочной системы. В состав травы термопсиса входят алкалоиды - сложные вещества, содержащие азот и образующие при соединении с кислородом водорастворимые соли, часто ядовитые, но в малых количествах используемые как лекарства. Термопсис содержит такие алкалоиды, как цитизин, метилцитизин, пахикарпин, анагирин, термопсин, термопсидин, а также некоторые другие биологически активные вещества. Все вместе эти вещества оказывают сложное воздействие на организм человека. Так, цитизин и метилцитизин возбуждают дыхание, пахикарпин оказывает угнетающее влияние на ганглии (нервные узлы) вегетативной нервной системы. А в целом термопсис оказывает отхаркивающее, а в больших дозах - рвотное действие. При приеме внутрь таблетки от кашля с термопсисом всасываются в желудочно-кишечном тракте, попадают в кровь, а оттуда - в слизистую оболочку бронхов и трахеи, оказывая на нее раздражающее действие. Это вызывает рефлекторную секрецию бронхиального секрета и кашель. Кроме того, термопсис оказывает стимулирующее влияние на дыхательный и рвотный центры в головном мозге. Под действием термопсиса усиливается также двигательная активность мерцательного эпителия, выстилающего изнутри бронхи, и двигательная активность мышечного слоя бронхов. Усиление дыхания, которое отмечается при приеме термопсиса, также способствует отхаркиванию и удалению мокроты. В результате кашель и секреция мокроты усиливается, но ускоряется также процесс выведения мокроты из бронхов. В состав таблеток от кашля с термопсисом входит также натрия гидрокарбонат, который стимулирует секрецию бронхиальных желез и способствует снижению вязкости мокроты. В связи с таким механизмом действия термопсис нашел применение при сухом непродуктивном кашле, когда его требуется перевести в продуктивный, с откашливанием мокроты. Это может быть при острых и хронических бронхитах, пневмониях и некоторых других заболеваниях. Используются таблетки термопсиса и при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, которые часто сопровождаются отделением густой вязкой мокроты. Термопсис делает такую мокроту менее вязкой, увеличивая ее объем и быстро освобождают верхние дыхательные пути от воспалительного налета.

Известен состав противокашлевого лекарственного средства (патент РФ №2124893, A61K 33/10, 9/20; 20.01.99) [1], заключающийся в том, что лекарственное средство в виде таблетки для перорального применения содержит алкалоид опия - кодеин, натрия гидрокарбонат, терпингидрат, крахмал, тальк, стеариновую кислоту (аналог).

Недостатками известного состава являются его побочные действия, обусловленные наличием в составе таблетки: кодеина - возможность возникновения наркотического пристрастия, угнетение дыхания и деятельности желудочно-кишечного тракта, запоры вследствие наличия в составе кодеина (М.Д. Машковский ″Лекарственные средства″, изд. 14-е, М.: Новая волна, 2000, т.1, с.149); терпингидрата - обострение гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (там же, с.343) [2]. Также из-за указанной дозировки кодеина в данном лекарственном средстве согласно «Инструкции о порядке производства наркотических лекарственных средств» [3], приведенное лекарственное средство числится в списке наркотических средств, поэтому производится, хранится и отпускается в соответствии с требованиями указанной Инструкции и документами Постоянного комитета по контролю наркотиков при Министерстве здравоохранения и медицинской промышленности РФ, в связи с чем не может быть доступным широкому кругу больных бронхитами, кашлем различной этиологии, хроническим больным с кашлевым синдромом и т.п. Такое положение создает трудности не только больным, но и промышленным предприятиям, производящим это средство, а также аптечным учреждениям в связи с контролем наркотиков.

Известно лекарственное средство, обладающее противокашлевым действием (патент РФ №2123856, A61K 35/78, 9/20; 27.12.98) [4]. Средство содержит алкалоид опия - кодеин, траву термопсиса, натрия гидрокарбонат, корень солодки в порошке, крахмал, тальк (аналог). Способ получения лекарственного средства, обладающего противокашлевым действием, включает подготовку сырья, получение массы для таблетирования, влажную грануляцию, сушку, таблетирование, причем получение массы для таблетирования осуществляют последовательным смешением крахмала в порошке, натрия гидрокарбоната, корня солодки в порошке, травы термопсиса в порошке, талька, после чего вводят растворенный кодеин и увлажняют полученную массу этим раствором, имеющим температуру 40-60°C, приготовленным как 3-7%-ный клейстер на основе раствора кодеина и крахмала.

Недостатком известного средства является также возможность возникновения наркотического пристрастия, угнетение дыхания и деятельности желудочно-кишечного тракта, запоры вследствие наличия в составе кодеина [2]. Наличие в составе средства порошка корня солодки значительно увеличивает возможность внесения микробных загрязнений из почвы в препарат.

Известно лекарственное средство - состав таблеток от кашля [2], содержащий траву термопсиса 0,01 г и натрия гидрокарбонат 0,25 г, оказывающий отхаркивающее действие. Недостаток известного состава заключается в таблетировании смеси травы термопсиса и натрия гидрокарбоната без использования вспомогательных веществ (скользящих, связывающих и др.). Это приводит к налипанию таблеточной массы на пуансоны и матрицы, а также потерям при производстве и хранении таблеток.

Недостатком является внешний вид таблеток: из-за недостаточного распределения термопсиса в таблеточной массе таблетки получаются с темными вкраплениями. Это также влияет и на качество: занижается показатель количественного определения суммы алкалоидов термопсиса в пересчете на термопсин.

Наиболее близким к заявляемому является лекарственное средство, обладающее противокашлевым действием (патент РФ №2247556, 10.03.2005, правообладатель ОАО «Татхимфармпрепараты»), в котором раскрыт состав препарата в форме таблеток или гранул; содержащий термопсис, натрия гидрокарбонат, экстракт солодкового корня сухой или густой, натрия бензоат, аммония хлорид, масло анисовое, гранулирующий агент и скользящее вещество.

Недостатком также является внешний вид таблеток: из-за недостаточного распределения термопсиса в таблеточной массе таблетки получаются с темными вкраплениями. Это также влияет и на качество: занижается показатель количественного определения суммы алкалоидов термопсиса в пересчете на термопсин.

Также большим недостатком является то, что в данном составе 6 действующих веществ, не сохранена удачная комбинация действующих веществ - травы термопсиса и натрия гидрокарбоната. Из-за введения комбинации действующих веществ происходит удоражание препарата.

Целью изобретения является разработка составов лекарственных композиции от кашля с улучшенными фармацевтическими характеристиками при удачной комбинации действующих веществ - термопсиса и натрия гидрокарбоната.

Техническим результатом изобретения является производство эффективных составов лекарственных композиций от кашля с удачной комбинацией действующих веществ - термопсиса и натрия гидрокарбоната в форме таблеток, капсул, в виде саше или гранул без брака при изготовлении и хранении.

А также производство эффективных составов лекарственных композиции от кашля в форме таблеток, капсул, в виде саше или гранул для применения в детской практике и производство шипучих форм композиции.

Также в заявленном техническом решении достигнут неожиданный эффект в виде улучшения других фармацевтических показателей, а именно: внешний вид (таблетки без вкраплений), количественные показатели (подлинности) и вкусовые качества.

Поставленная задача достигается тем, что удачная комбинация действующих веществ - термопсиса и натрия гидрокарбоната остается неизменной. В состав композиции вводится в качестве основных компонентов термопсис в виде сухого экстракта или измельченной травы в порошке и натрия гидрокарбонат и определенные соотношения гранулирующих и скользящих веществ и дополнительно вводится наполнитель. При необходимости вводятся пищевые органические кислоты или смесь кислот. Также возможно введение корригирующих веществ и дезинтегрантов. Предлагается другой способ производства составов лекарственных композиций от кашля, в том числе и применение способа прямого прессования.

Предлагаются разные лекарственные формы составов композиции от кашля: таблетки, капсулы, саше или гранулы, а также выполнение данных лекарственных форм с использованием корригирующих веществ для применения в детской практике.

Предлагается в состав лекарственной композиции от кашля ввести дополнительно наполнитель и траву в порошке или сухой экстракт термопсиса при следующем соотношении компонентов, мас.%:

трава в порошке или сухой экстракт термопсиса 1,0-6
натрия гидрокарбонат 4,0-88
фармацевтически приемлемый наполнитель 5,0-80
фармацевтически приемлемый гранулирующий агент 5,0-70
фармацевтически приемлемое скользящее вещество 0,5-15

Предлагается также способ получения состава лекарственной композиции от кашля, отличающийся тем, что в процессе приготовления массы в смеситель первоначально подается наполнитель, затем термопсис в виде сухого экстракта или измельченной травы в порошке, производится перемешивание в течение 10-15 мин, затем добавляют натрия гидрокарбонат, перемешивают в течение 20-25 мин и производят все необходимые операции.

Также предлагается способ получения состава лекарственной композиции от кашля; отличающийся тем, что 1/2 часть действующего вещества натрия гидрокарбоната используют как наполнитель.

Также предлагается состав лекарственной композиции от кашля, дополнительно содержащий органическую кислоту или смесь органических кислот из ряда пищевых кислот: винная, лимонная, янтарная, аскорбиновая, фумаровая в количестве 1-40 мас.%.

Также предлагается состав лекарственной композиции от кашля, дополнительно содержащий фармацевтически приемлемые корригирующие вещества в количестве 0,5-40 мас.%.

Также предлагается выполнение состава лекарственной композиции от кашля методом прямого прессования.

Также предлагается вариант выполнения состава лекарственной композиции от кашля методом прямого прессования и дополнительно содержащий фармацевтически приемлемый наполнитель: лактозу моногидрат или микрокристаллическую целлюлозу или кальция фосфат двухзамещенный, в количестве от 5 до 20 мас.%.

Также предлагается вариант выполнения состава лекарственной композиции от кашля с использованием в качестве гранулирующего агента 10% раствора поливинилпирролидона низкомолекулярного.

Также предлагается вариант выполнения состава лекарственной композиции от кашля дополнительно содержащего фармацевтически приемлемые дезинтегранты от 0,5 до 4% мас.

Также предлагается вариант выполнения состава лекарственной композиции от кашля с использованием в качестве дезинтегранта натрия гликолят крахмала (примогели).

Вариант 1:

Состав лекарственной композиции от кашля при следующем соотношении компонентов, мас.%:

трава в порошке или сухой экстракт термопсиса 1,0-6
натрия гидрокарбонат 4,0-88
наполнитель 5,0-80
гранулирующий агент 5,0-70
скользящее вещество 0,5-15

Предлагаемый способ получения состава лекарственной композиции состоит из следующих стадий: лекарственные и вспомогательные вещества измельчают до необходимых размеров. Натрия гидрокарбонат подвергают дополнительно сушке при температуре 70°C для удаления свободной влаги, в смеситель первоначально подается наполнитель, затем термопсис в виде сухого экстракта или измельченной травы, производится перемешивание в течение 10-15 мин, затем добавляют натрия гидрокарбонат, перемешивают в течение 20-25 мин, гранулирование производят 10% крахмальным клейстером или с 10% раствором поливинилпирролидона с перемешиванием в течение 20-25 минут, проводят влажную грануляцию и сушат массу при температуре от 45 до 50°C до остаточной влаги 1,2%; далее проводят опудривание массы крахмалом картофельным сухим и тальком и проводят сухую грануляцию, гранулят прессуют на роторной таблеточной машине.

Состав и способ получения таблеток от кашля описан приведенным ниже примером, но не ограничивается им.

Пример 1.

Ингредиент - Содержание, мас. % от таблеточной массы

трава в порошке или сухой экстракт термопсиса 3,5
натрия гидрокарбонат 84,5
микрокристаллическая целлюлоза 5,5
крахмал картофельный 5,5
тальк 1,0

В примере 1 приведен один из оптимальных составов указанной композиции.

Готовят композицию следующим образом: Лекарственные и вспомогательные вещества измельчают до необходимых размеров. Натрия гидрокарбонат подвергают дополнительно сушке при температуре 70°C для удаления свободной влаги. В смеситель первоначально подается микрокристаллическая целлюлоза и 1/2 часть действующего вещества натрия гидрокарбоната, перемешивание в течение 10-15 минут. Затем вводится трава в порошке или сухой экстракт термопсиса, перемешивание в течение 20-25 минут до полного распределения термопсиса. Вводится оставшееся количество натрия гидрокарбоната, перемешивание 10-15 минут. Гранулирование производят 10% крахмальным клейстером с перемешиванием в течение 20-25 минут. После перемешивания проводят влажную грануляцию через сито с диаметром отверстий 3×3 мм и сушат массу при температуре от 45 до 50°C, до остаточной влаги 1,2%. Далее проводят опудривание массы крахмалом картофельным сухим и тальком и проводят сухую грануляцию через сито 3 мм. Полученный гранулят имеет хороший гранулометрический состав и сыпучесть (более 10 г/сек). Микрокристаллическая целлюлоза придает гранулам отличную прессуемость и улучшает высвобождение активного вещества, времени распада таблеток, отлично совмещается с натуральными веществами (экстрактами).

Также улучшается внешний вид таблеток, таблетки зеленовато-серого цвета без особых вкраплений.

Гранулят прессуют на роторной таблеточной машине. Полученные таблетки соответствуют всем требованиям нормативной документации.

Лекарственная композиция может быть выполнена в виде капсул, гранул или саше; в данных случаях в способе не будет стадии таблетирования. Гранулы капсулируются или фасуются в саше или другие виды упаковок после стадии сухой грануляции.

Пример 2. Пример 2 отличается от примера 1 тем, что в качестве гранулирующего агента используется 10% раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного. Таблетки имеют низкую истираемость (менее 0,4%) и высокие прочностные характеристики (прочность таблеток от 12 до 15 кгс/см2).

Пример 2.

Ингредиент - Содержание, мас.% от таблеточной массы

трава в порошке или сухой экстракт термопсиса 3,5
натрия гидрокарбонат 84,5
микрокристаллическая целлюлоза 5,5
поливинилпирролидон 5,5
тальк 1,0

Лекарственная композиция может быть выполнена в виде капсул, гранул или саше; в данных случаях в способе не будет стадии таблетирования. Гранулы капсулируются или фасуются в саше или другие виды упаковок после стадии сухой грануляции.

Пример 3.

Ингредиент - Содержание, мас. % от таблеточной массы

трава в порошке или сухой экстракт термопсиса 2,31
натрия гидрокарбонат 86,2
поливинилпирролидон или крахмал 9,63
тальк 1,86

Пример 3 отличается от примера 1 тем, что 1/2 часть действующего вещества натрия гидрокарбоната используют как наполнитель. Загружают в смеситель 1/2 часть действующего вещества натрия гидрокарбоната, затем вводится трава в порошке (или сухой экстракт) термопсиса, перемешивание в течение 10-15 минут. Вводится оставшееся количество натрия гидрокарбоната, перемешивание 20-25 минут. Гранулирование производят 10% крахмальным клейстером или 10% раствором поливинилпирролидона с перемешиванием в течение 20-25 минут. После перемешивания проводят влажную грануляцию через сито с диаметром отверстий 3×3 мм и сушат массу при температуре от 45 до 50°C, до остаточной влаги 1,2%. Далее проводят опудривание массы крахмалом картофельным сухим и тальком и проводят сухую грануляцию через сито 3 мм.

Полученный гранулят имеет хороший гранулометрический состав и сыпучесть (более 10 г/сек). Также улучшился внешний вид таблеток, таблетки зеленовато-серого цвета без вкраплений.

Гранулят прессуют на роторной таблеточной машине. Полученные таблетки соответствуют всем требованиям нормативной документации.

Лекарственная композиция может быть выполнена в виде капсул, гранул или саше; в данных случаях в способе не будет стадии таблетирования. Гранулы капсулируются или фасуются в саше или другие виды упаковок после стадии сухой грануляции.

Пример 4. Пример 4 отличается от примера 1 тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемые дезинтегранты от 0,5 до 4% мас. Как один из вариантов в качестве дезинтегранта используют натрия гликолят крахмала (примогель) в количестве от 0,5 до 4% (от состава на одну таблетку). Примогель обеспечивает быструю абсорбцию воды и, как следствие, отличную распадаемость таблеток и увеличение биодоступности активного вещества.

Ингредиент - Содержание, мас.% от таблеточной массы

трава в порошке или сухой экстракт термопсиса 3,5
натрия гидрокарбонат 82,0
микрокристаллическая целлюлоза 5,5
примогель 2,5
крахмал картофельный 5,5
тальк 1,0

Лекарственная композиция может быть выполнена в виде капсул, гранул или саше; в данных случаях в способе не будет стадии таблетирования. Гранулы капсулируются или фасуются в саше или другие виды упаковок.

Пример 5. Пример 5 отличается от примера 1 тем, что дополнительно содержит органическую кислоту или смесь органических кислот из ряда пищевых кислот: винная, лимонная, янтарная, аскорбиновая, фумаровая в количестве 1-40 мас. %.

Ингредиент - Содержание, мас. % от таблеточной массы

трава в порошке или сухой экстракт термопсиса 3,5
натрия гидрокарбонат 63,0
гранулирующий агент-крахмал или ПВП 5,0
кислота лимонная 1,5
кислота винная 26,0
соли стеариновой кислоты 1,0

Введение органических кислот в состав композиции позволяет пройти шипучей реакции с гидрокарбонатом натрия при добавлении воды, улучшает распадаемость, растворимость и вкусовые свойства композиции.

Лекарственная композиция может быть выполнена в виде капсул, гранул или саше; в данных случаях в способе не будет стадии таблетирования. Гранулы капсулируются или фасуются в саше или другие виды упаковок.

Пример 6.

Пример 6 отличается от примера 1 тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемые корригирующие вещества в количестве 0,5-40 мас. %, как один из вариантов - молочный сахар.

Ингредиент - Содержание, мас. % от таблеточной массы

трава в порошке или сухой экстракт термопсиса 3,5
натрия гидрокарбонат 75,5
молочный сахар 15,0
гранулирующий агент-крахмал или ПВП 5,0
тальк 1,0

Введение в состав композиции водорастворимого сахара позволяет улучшить органолептические свойства композиции, замаскировав неприятный вкус гидрокарбоната натрия, и обеспечивает связывание ингредиентов композиции в грануляте.

Улучшение вкусовых качеств дает возможность применения композиции в детской практике.

Лекарственная композиция может быть выполнена в виде капсул, гранул или саше; в данных случаях в способе не будет стадии таблетирования. Гранулы капсулируются или фасуются в саше или другие виды упаковок.

Пример 7. Пример 7 отличается от примера 1 тем, что таблетирование проводится методом прямого прессования, что позволяет снизить энергозатраты и трудоемкость.

Как один из вариантов при выполнении композиции методом прямого прессования дополнительно можно включить фармацевтически приемлемые наполнители: лактозу моногидрат или микрокристаллическую целлюлозу или кальция фосфат двухзамещенный, в количестве от 5 до 20 мас. %.

Ингредиент - Содержание, мас. % от таблеточной массы

трава в порошке или сухой экстракт термопсиса 3,5
натрия гидрокарбонат 70,0
микрокристаллическая целлюлоза 20,0
крахмал картофельный 5,5
тальк 1,0

Полученные таблетки соответствуют всем требованиям нормативной документации.

Лекарственная композиция может быть выполнена в виде капсул, гранул или саше; в данных случаях в способе не будет стадии таблетирования. Гранулы капсулируются или фасуются в саше или другие виды упаковок.

Источники информации

1. Патент РФ №2124893, A61K 33/10, 9/20; 20.01.99, Противокашлевое лекарственное средство и способ его получения.

2. М.Д. Машковский. Лекарственные средства, изд. 14-е, М.: Новая волна, 2000, т.1, 539 с.

3. Приложение 6 Инструкции РД 64-008-97 ″Порядок приобретения, расчетов, приемки, отпуска, учета, хранения, организации производства и заготовки, транспортировки наркотических веществ и наркотических лекарственных средств на предприятиях и в организациях Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР″, М.: Минмедбиопром, 1987.

4. Патент РФ №2123856, A61K 35/78, 9/20; 27.12.98, Лекарственное средство, обладающее противокашлевым действием, и способ его получения.

5. Патент РФ №2247556, 10.03.2005, «Состав препарата от кашля», правообладатель ОАО «Татхимфармпрепараты»).

1. Состав лекарственной композиции от кашля, включающий траву термопсиса в порошке или сухой экстракт термопсиса, натрия гидрокарбонат, гранулирующий агент, скользящее вещество, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества содержит комбинацию травы термопсиса в порошке или сухой экстракт термопсиса и натрия гидрокарбоната и дополнительно содержит наполнитель при следующем их соотношении, мас.%:- трава термопсиса в порошке или сухой экстракт термопсиса - 1,0-6- натрия гидрокарбонат, высушенный при температуре 70°C - 4,0-88- фармацевтически приемлемый наполнитель - 5,0-80- фармацевтически приемлемый гранулирующий агент - 5,0-70- фармацевтически приемлемое скользящее вещество - 0,5-15.

2. Состав лекарственной композиции от кашля по п. 1, отличающийся тем, что выполнен в виде таблеток, или саше, или гранул, или капсул.

3. Состав лекарственной композиции от кашля по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит органическую кислоту или смесь органических кислот из ряда пищевых кислот: винная, лимонная, янтарная, аскорбиновая, фумаровая в количестве 1-40 мас.%.

4. Состав лекарственной композиции от кашля по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемые корригирующие вещества в количестве 0,5-40 мас.%.

5. Состав лекарственной композиции от кашля по п. 1, отличающийся тем, что выполнен методом прямого прессования.

6. Состав лекарственной композиции от кашля по п. 5, отличающийся тем, что выполнен методом прямого прессования и дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель: лактозу моногидрат или микрокристаллическую целлюлозу или кальция фосфат двухзамещенный в количестве от 5 до 20 мас.%.

7. Состав лекарственной композиции от кашля по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гранулирующего агента используется 10% крахмальный клейстер или 10% раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного.

8. Состав лекарственной композиции от кашля по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемые дезинтегранты от 0,5 до 4 мас.%.

9. Состав лекарственной композиции от кашля по п. 8, отличающийся тем, что в качестве дезинтегранта используют натрия гликолят крахмала (примогель).

10. Состав лекарственной композиции от кашля по п. 1, отличающийся тем, что 1/2 часть действующего вещества натрия гидрокарбоната используют как наполнитель.

11. Состав лекарственной композиции от кашля, включающий траву термопсиса в порошке или сухой экстракт термопсиса, натрия гидрокарбонат, гранулирующий агент, скользящее вещество, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества содержит комбинацию травы термопсиса в порошке или сухой экстракт термопсиса и натрия гидрокарбоната и дополнительно содержит наполнитель при следующем их соотношении, мас.%:- трава в порошке или сухой экстракт термопсиса - 3,5- натрия гидрокарбонат, высушенный при температуре 70°C - 84,5- микрокристаллическая целлюлоза - 5,5- крахмал - 5,5- тальк - 1,0,и при этом готовят состав лекарственной композиции от кашля следующим образом: лекарственные и вспомогательные вещества измельчают, натрия гидрокарбонат подвергают дополнительно сушке при температуре 70°C для удаления свободной влаги, в смеситель первоначально подают микрокристаллическую целлюлозу и 1/2 часть действующего вещества натрия гидрокарбоната, перемешивают в течение 10-15 минут, затем вводят траву в порошке или сухой экстракт термопсиса с перемешиванием в течение 20-25 минут до полного распределения термопсиса, вводят оставшееся количество натрия гидрокарбоната с перемешиванием 10-15 минут, гранулирование производят 10% крахмальным клейстером с перемешиванием в течение 20-25 минут, затем проводят влажную грануляцию через сито с диаметром отверстий 3x3 мм и сушат массу при температуре от 45 до 50°C до остаточной влаги 1,2%, далее проводят опудривание массы крахмалом картофельным сухим и тальком и проводят сухую грануляцию через сито 3 мм.