Замещенное фосфорсодержащей группой хинолиноподобное соединение, способ его получения, лекарственная композиция, содержащая это соединение, и его применение

Замещенное фосфорсодержащей группой хинолиноподобное соединение, способ его получения, лекарственная композиция, содержащая это соединение, и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к областям органической химии и медицинской химии, в частности к замещенному фосфорсодержащей группой хинолину, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей это соединение, и применению.

Предшествующий уровень техники

Протеинкиназа представляет собой вид фосфотрансферазы и обладает функцией переноса γ-фосфатной группы АТФ на специфический аминокислотный остаток субстрата, способствуя фосфорилированию белка и проявлению им своих физиологических и биохимических функций. Протеинкиназа играет важную роль и обладает, в основном, следующими двумя функциями в сигнальной трансдукции: с одной стороны она регулирует активность белков посредством фосфорилирования; с другой стороны она шаг за шагом усиливает сигналы путем последовательного фосфорилирования белков, вызывая тем самым клеточный ответ.

Аномальная активность протеинкиназ не только тесно связана с аномальным состоянием на определенном этапе в последовательности внутри- и внеклеточных путей сигнальной трансдукции, таким как пролиферация опухолевых клеток, апоптоз, метастазирование, но также является основной причиной возникновения ряда других заболеваний человека, ассоциированных с воспалительным или пролиферативным ответом, например ревматоидного артрита, заболеваний сердечно-сосудистой или нервной системы, астмы, псориаза. На данный момент известно о существовании свыше 400 видов заболеваний человека, непосредственно или косвенно связанных с протеинкиназой, что делает протеинкиназу другой важной мишенью для лекарственных средств после сопряженного с G-белком рецептора.

Большое семейство протеинкиназ состоит из более чем 500 членов и в основном подразделяется на два типа, т.е. протеинтирозинкиназы (РТК) и серин-треонинкиназы. По расположению киназ в клетке их классифицируют на рецепторные киназы и нерецепторные киназы, также называемые внутриклеточными киназами. Рецепторные киназы главным образом принадлежат к тирозинкиназам, также называемым рецепторными тирозинкиназами (RTK); такие рецепторные киназы состоят из части, находящейся с внешней стороны клеточной мембраны, трансмембранного домена и части, находящейся в цитоплазме; каталитическая часть киназы находится в цитоплазме. Большинство серин-треонинкиназ находится внутри клетки и принадлежит к нерецепторным киназам, иначе называемым цитозольными киназами.

Рецепторы факторов роста являются типичными представителями семейства RTK, имеющего по меньшей мере 19 подсемейств; основными подсемействами являются следующие:

(а) рецепторные тирозинкиназы семейства HER, которые включают EGFR (рецептор эпителиального фактора роста), HER2, HER3 и HER4. EGFR является мишенью синтетических низкомолекулярных лекарственных средств, таких как Tarceva^®, Tykerb^® и моноклонального антитела Erbitux^® для лечения немелкоклеточного рака легкого;

(б) семейство инсулина состоит из рецептора инсулина (IR), рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и рецептора, родственного инсулиновому рецептору (IRR); где IGF-1R является хорошо известной мишенью противораковой терапии; поскольку он чрезвычайно похож на IR, в частности находящаяся внутри клетки часть киназы, их аминокислотные последовательности являются на 100% идентичными, то при ингибировании активности IGF-1R обычно также ингибируется активность IR. Доказано, что IR также является эффективной мишенью противораковой терапии, хотя при ингибировании IR может появляться риск повышения уровня сахара в крови, и необходимо найти баланс между эффективностью и допускаемым риском при использовании ингибитора IR в качестве противоракового агента;

(в) семейство рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), которое включает PDGFR-α, PDGFR-β, CSF1R, c-KIT и c-fms; где c-KIT служит молекулярной мишенью лекарственных средств для лечения лейкоза, таких как Gleevec^®, а также при лечении стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта;

(г) семейство рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), которое включает FLT1 (Fms-подобная тирозинкиназа 1 или VEGFR1), KDR (или VEGFR-2) и FLT4 (или VEGFR3). Члены этого семейства являются молекулярной мишенью Sutent^® и Naxavar^®;

(д) семейство рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), которое включает FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4 и 7 лигандов, FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6 и FGF7. Члены этого семейства являются молекулярными мишенями лекарственных средств, в настоящее время проходящих клинические испытания;

(е) семейство МЕТ, которое включает c-Met, иначе называемый рецептором фактора роста гепатоцитов человека (hHGFR), и RON; где c-Met играет важную роль в росте и метастазировании первичной опухоли; лекарственные средства, нацеленные на членов семейства МЕТ в настоящее время проходят клинические испытания;

(ж) семейство RET; RET являются рецепторами членов семейства GDNF и имеют изоформы RET51, RET43 и RET9; лекарственные средства, нацеленные на членов семейства RET в настоящее время проходят клинические испытания;

(з) семейство Eph, которое является самым большим семейством рецепторных тирозинкиназ, состоит из 16 рецепторов (EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10, EPHB1, EPHB2, ЕРНВ3, ЕРНВ4, ЕРНВ5, ЕРНВ6) и 9 лигандов (EFNA1, EFNA2, EFNA3, EFNA4, EFNA5, EFNB1, EFNB2, EFNB3). Члены этого семейства играют важные роли в развитии животных, и некоторые из них играют роль в опухолевых процессах.

Нерецепторные киназы не имеют части, находящейся с внешней стороны клеточной мембраны, и трансмембранного домена, и вся киназа находится в цитоплазме. К настоящему моменту известно, что существуют по меньшей мере 24 нерецепторные киназы, которые подразделяют на 11 подсемейств, т.е. подсемейства Src, Frk, Btk, CsK, AbI, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak и AcK; где подсемейство Src является самым большим и включает Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr, AUR1, AUR2 и Yrk киназы. Для более подробной информации см.: Neet, К.; Hunter, Т. Genes to Cells 1996, 1, 147-169 и документы, упомянутые там. Хотя некоторые нерецепторные киназы принадлежат к тирозинкиназам, большинство нерецепторных киназ принадлежит к серин-треонинкиназам; где некоторые их члены являются молекулярными мишенями лекарственных средств для лечения лейкоза, таких как Gleevec^® и Sprycel^®.

Как указано выше, при клиническом и практическом применении было полностью доказано, что рецепторные киназы и нерецепторные киназы являются мишенями противоопухолевой терапии, и некоторые противоопухолевые лекарственные средства разрешены к продаже на рынке для использования пациентами. Кроме лечения опухолей ингибирование аномальной активности рецепторных киназ и нерецепторных киназ также может быть использовано для лечения следующих заболеваний, которые включают: псориаз, цирроз печени, диабет, связанные с ангиогенезом заболевания, связанные с рестенозом заболевания, заболевания глаза, возрастную макулярную дегенерацию, ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания, заболевания иммунной системы, такие как аутоиммунное заболевание, сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, или почечное заболевание и т.д., но не ограничиваются ими. Таким образом, нужно продолжать разработки требуемых ингибиторов этих киназ.

Сущность изобретения

Одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, обладающий ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы, и способ его получения.

Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить применение указанного выше замещенного фосфорсодержащей группой хинолина в изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний, ассоциированных с аномальной активностью протеинкиназы.

Еще одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую указанный выше замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, для лечения заболеваний, ассоциированных с аномальной активностью протеинкиназы.

Техническое решение изобретения

Замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, имеющий молекулярную структуру, представленную следующей формулой (I):

в которой

Z представляет собой , каждый из V¹ и V² независимо выбран из водорода, галогена, -OCF₃, -CF₃, -NO₂, -CN, -ОН, -NH₂, -NMe₂, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_3-6гетероциклоалкила, С₆алкокси, C_3-6циклоалкокси или C_3-6гетероциклоалкокси;

один из R и R′ представляет собой фосфорсодержащий заместитель Q, другой выбран из водорода, метоксила, метоксиэтоксила или фосфорсодержащего заместителя Q;

где фосфорсодержащий заместитель Q представляет собой ,

A отсутствует или представляет собой O, NH, S(=O)_m или C_1-6алкил, и A возможно замещен G¹;

L отсутствует или представляет собой C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, С₆арил, C_5-6гетероарил или C_3-6гетероциклоалкил, и L возможно замещен G²;

J отсутствует или представляет собой O, NH, S(=O)_m, C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, С₆арил, C_5-6гетероарил или C_3-6гетероциклоалкил, и J возможно замещен G³;

X отсутствует или представляет собой -С(=O)-, -S(O)_m-, C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, С₆арил, C_5-6гетероарил или C_3-6гетероциклоалкил, и X возможно замещен G⁴;

Y отсутствует или представляет собой C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, С₆арил, C_5-6гетероарил или C_3-6гетероциклоалкил, и Y возможно замещен G⁵;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из -OH, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, С₆арила, C_5-6гетероарила, C_3-6гетероциклоалкила, С₆алкокси, C_3-6циклоалкокси, С₆арилокси, C_5-6гетероарилокси или C_3-6гетероциклоалкокси, и каждый из R¹ и R² возможно замещен G⁶; R¹ и R² вместе с атомом фосфора, к которому они присоединены, могут образовывать C_3-6гетероциклоалкильное кольцо, которое может дополнительно содержать гетероатом(ы), выбранный(ые) из O, N или S(=O)_m;

где

каждый из G¹, G², G³, G⁴, G⁵ и G⁶ независимо выбран из H, -CN, -CF₃, -СО₂Н, галогена, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, С₆арила, C_5-6гетероарила, C_3-6гетероциклоалкила, R³O-, R³R⁴N-, R³S(=O)_m-, R³R⁴NS(=O)_m-, R⁵C(=O)-, R³R⁴NC(=O)-, R³OC(=O)-, R⁵C(=O)O-, R³R⁴NC(=O)O-, R⁵C(=O)NR³-, R³R⁴NC(=O)NR⁶-, R³OC(=O)NR⁶-, R³S(=O)_mNR⁶-, R³R⁴NS(=O)_mNR⁶-, R³R⁴NC(=NR⁷)NR⁶-, R³R⁴NC(=CHNO₂)NR⁶-, R³R⁴NC(=N-CN)NR⁶-, R³R⁴NC(=NR⁷)-, R³S(=O)(=NR⁷)NR⁶- или R³R⁴NS(=O)(=NR⁷)-;

каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбран из H, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, С₆арила, C_5-6гетероарила или C_1-6гетероциклоалкила; когда R³ и R⁴ присоединены к одному и тому же атому азота, тогда R³ и R⁴ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать C_3-6гетероциклоалкильное кольцо, которое может дополнительно содержать гетероатом(ы), выбранный(ые) из O, N или S(=O)_m; и R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть возможно замещены галогеном, CN, C_1-6алкилом или C_3-6циклоалкилом;

m равен 0-2.

В данной заявке предложен замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, представленный приведенной ниже формулой (Ia):

где в приведенной выше формуле

A представляет собой O, NH или S(=O)_m, и A возможно замещен G¹;

L представляет собой C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил, и L возможно замещен G²;

J представляет собой O, NH или S(=O)_m, и J возможно замещен G³;

Y представляет собой C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил, и Y возможно замещен G⁵;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из -OH, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, С₆арила, C_5-6гетероарила, C_3-6гетероциклоалкила, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкокси, С₆арилокси, C_5-6гетероарилокси или C_3-6гетероциклоалкокси, и каждый из R¹ и R² возможно замещен G⁶;

m равен 0-2.

Замещенный фосфорсодержащей группой хинолин представлен приведенной ниже формулой (Ib):

,

где в приведенной выше формуле

A представляет собой O, NH или S(=O)_m, и A возможно замещен G¹;

L представляет собой C_1-6алкил, и L возможно замещен G²;

J представляет собой C_3-6циклоалкил или C_3-6гетероциклоалкил, и J возможно замещен G³;

X отсутствует или представляет собой -C(=O)- или -S(O)_m-;

Y представляет собой C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил, и Y возможно замещен G⁵;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из -OH, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, С₆арила, C_5-6гетероарила, C_3-6гетероциклоалкила, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкокси, С₆арилокси, C_5-6гетероарилокси или C_3-6гетероциклоалкокси, и каждый из R¹ и R² возможно замещен G⁶;

m равен 0-2.

Замещенный фосфорсодержащей группой хинолин представлен приведенной ниже формулой (Ic):

где в приведенной выше формуле

А представляет собой O, NH или S(=O)_m, и A возможно замещен G¹;

L представляет собой C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил, и L возможно замещен G²;

J представляет собой O, NH или S(=O)_m, и J возможно замещен G³;

Y представляет собой C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил, и Y возможно замещен G⁵;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из -OH, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, С₆арила, C_5-6гетероарила, C_3-6гетероциклоалкила, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкокси, С₆арилокси, C_5-6гетероарилокси или C_3-6гетероциклоалкокси, и каждый из R¹ и R² возможно замещен G⁶;

m равен 0-2.

В данной заявке предложен замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, представленный приведенной ниже формулой (Id):

,

где в приведенной выше формуле

А представляет собой O, NH или S(=O)_m, и A возможно замещен G¹;

L представляет собой C_1-6алкил, и L возможно замещен G²;

J представляет собой C_3-6циклоалкил или C_3-6гетероциклоалкил, и J возможно замещен G³;

X отсутствует или представляет собой -C(=O)- или -S(O)_m-;

Y представляет собой C_1-6элкил или C_3-6циклоалкил, и Y возможно замещен G⁵;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из -OH, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, С₆арила, C_5-6гетероарила, C_3-6гетероциклоалкила, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкокси, С₆арилокси, C_5-6гетероарилокси или C_3-6гетероциклоалкокси, и каждый из R¹ и R² возможно замещен G⁶;

m равен 0-2.

В данной заявке предложен замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, представленный приведенной ниже формулой (Ie):

где в приведенной выше формуле

L представляет собой C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил, и L возможно замещен G²;

Y представляет собой C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил, и Y возможно замещен G⁵.

Замещенный фосфорсодержащей группой хинолин представлен приведенной ниже формулой (If):

где в приведенной выше формуле

Y представляет собой C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил, и Y возможно замещен G⁵.

Замещенный фосфорсодержащей группой хинолин выбран из группы, состоящей из одного или более чем одного из следующих соединений:

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметиламино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметиламино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(метил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(н-пропил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)цикпопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(метил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(н-пропил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(ацетил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-Фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(формил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(пропионил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(изопропионил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(циклопропилформил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(ацетил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(формил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(пропионил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(изопропионил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(циклопропилформил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[7-[3-(аминокарбонил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этиламинокарбонил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(метиламинокарбонил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(N,N′-диметиламинокарбонил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[7-[3-(аминокарбонил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этиламинокарбонил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(метиламинокарбонил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(N,N′-диметиламинокарбонил)амино)этоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(метилсульфонил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этилсульфонил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметиламино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметиламино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(метил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(н-пропил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(метил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(н-пропил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)цикпопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(ацетил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(формил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(пропионил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(изопропионил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(цикпопропилформил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(ацетил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(формил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(пропионил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(изопропионил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[3-(циклопропилформил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[6-[3-(аминокарбонил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этиламинокарбонил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(метиламинокарбонил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(N,N′-диметиламинокарбонил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[6-[3-(аминокарбонил(диэтоксифосфорилметил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этиламинокарбонил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(метиламинокарбонил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(N,N′-диметиламинокарбонил)амино)этоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(метилсульфонил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1′-[4-[[6-[3-(диэтоксифосфорилметил)(этилсульфонил)амино)пропоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[[1-(диэтоксифосфорилметил)-4-пиперидинил]метоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[[1-(2-диэтоксифосфорилацетил)-4-пиперидинил]метоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[[1-(диэтоксифосфорилметил)-4-пиперидинил]метоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[6-[[1-(2-диэтоксифосфорилацетил)-4-пиперидинил]метоксил]-7-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид.

Замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного из следующих соединений:

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорилметиламино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(диэтоксифосфорил(N-метил)метиламино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[3-(ацетил(диэтоксифосфорилметил)амино)пропоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[[1-(2-диэтоксифосфорилацетил)-4-пиперидинил]метоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N1-[4-[[7-[[1-(диэтоксифосфорилметил)-4-пиперидинил]метоксил]-6-метоксил-4-хинолил]оксил]-3-фторфенил]-N1′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид.

Рацемат или энантиомер замещенного фосфорсодержащей группой хинолина.

В данной заявке предложен способ получения замещенного фосфорсодержащей группой хинолина, состоящий из стадий, представленных на следующей схеме 1:

Схема 1

где

t равен 0-4;

LG или GL представляют собой общепринятые в области органической химии уходящие группы;

PG представляет собой общепринятые в области органической химии защитные группы;

каждый из RR₁, RR₁₁, RR₁₂, RR₂, RR₃, RR₄ или RR₅ выбран из Н, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, С₆арила, C_5-6гетероарила или C_3-6гетероциклоалкила и возможно замещен Н, -CN, -CF₃, -СО₂Н, галогеном, C_1-6алкилом, C_1-6циклоалкилом, C_2-6алкенилом, C_2-6алкинилом, С₆арилом, C_5-6гетероарилом, C_3-6гетероциклоалкилом, R³O-, R³R⁴N-, R³S(=O)_m-, R³R⁴NS(=O)_m-, R⁵C(=O)-, R³R⁴NC(=O)-, R³OC(=O)-, R⁵C(=O)O-, R³R⁴NC(=O)O-, R⁵C(=O)NR³-, R³R⁴NC(=O)NR⁶-, R³OC(=O)NR⁶-, R³S(=O)_mNR⁶-, R³R⁴NS(=O)_mNR⁶-, R³R⁴NC(=NR⁷)NR⁶-, R³R⁴NC(=CHNO₂)NR⁶-, R³R⁴NC(=N-CN)NR⁶-, R³R⁴NC(=NR⁷)-, R³S(=O)(=NR⁷)NR⁶- или R³R⁴NS(=O)(=NR⁷), где каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбран из водорода, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, С₆арила, C_5-6гетероарила или C_3-6героциклоалкила; когда R³ и R⁴ присоединены к одному и тому же атому азота, тогда R³ и R⁴ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать C_3-6гетероциклоалкильное кольцо, которое может дополнительно содержать гетероатом(ы), выбранный(ые) из O, N, S(=O)_m; и каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ возможно замещен галогеном, CN, C_1-6алкилом или C_3-6Циклоалкилом; m равен 0-2.

В данной заявке предложен способ получения замещенного фосфорсодержащей группой хинолина, состоящий из стадий, представленных на следующей схеме 2:

Схема 2

где

РР′ может представлять собой любую из PG, H и PP; и PG может быть превращена в H посредством снятия защиты.

В настоящей заявке предложен способ получения замещенного фосфорсодержащей группой хинолина, состоящий из стадий, представленных на следующей схеме 3:

Схема 3

В настоящей заявке предложен способ получения замещенного фосфорсодержащей группой хинолина, состоящий из стадий, представленных на следующей схеме 4:

Схема 4

В настоящей заявке предложен способ получения замещенного фосфорсодержащей группой хинолина, состоящий из стадий, представленных на следующей схеме 5:

Схема 5

В данной заявке предложено применение фармацевтической композиции, содержащей замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, где композицию применяют для лечения заболеваний, ассоциированных с аномальной активностью протеинкиназы.

В данной заявке предложено применение фармацевтической композиции, содержащей замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, где протеинкиназа представляет собой c-Met, KDR или VEGFR2, RET, PDGFR-β, c-KIT, FIt3, MEK5, DDR1, LOK, CSF1R, EPHA7, EPHA8, EPHB6, MKNK2, BLK, HIPK4, HCK или FIt4.

В данной заявке предложено применение фармацевтической композиции, содержащей замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, где протеинкиназа представляет собой RON, ALK (или киназу анапластической лимфомы), EGF1R, HER2, HER3, HER4, PDGFR-α, c-fms, FLT1, Src, Frk, Btk, CsK, Abl, Fes, Fps, Fak, AcK, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Hck, Fgr, Yrk, PDK1, TAK1, Tie-2, Tie-1, YSK4, TRKA, TRK B, TRK C, SLK, PKN2, PLK4, MST1R, MAP4K или DDR2.

В данной заявке предложено применение фармацевтической композиции, содержащей замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, где заболевание, которое лечат с помощью этой композиции, представляет собой псориаз, цирроз печени, диабет, опосредованные ангиогенезом заболевания, заболевания глаза, заболевания иммунной системы или сердечно-сосудистые заболевания.

В данной заявке предложено применение фармацевтической композиции, содержащей замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, где заболевание, которое лечат с помощью этой композиции, представляет собой опухоль, включая солидные и жидкие опухоли.

В данной заявке предложено применение фармацевтической композиции, содержащей замещенный фосфорсодержащей группой хинолин, где заболевание, которое лечат с помощью этой композиции, представляет собой опухоль, включая рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, меланому кожи или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак фаллопиевой трубы, рак эндометрия, рак шейки матки, рак влагалища, рак вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечный рак, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), опухоли спинного мозга, аденомы гипофиза, желудочно-кишечные стромальные опухоли, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мастоцитоз, глиому, саркому, лимфому.

В данной заявке предложено лекарственное средство для лечения заболеваний, ассоциированных с аномальной активностью протеинкиназы, которое содержит любое из указанных выше соединений или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, пролекарство или рацемат или энантиомер любого из указанных выше соединений или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, пролекарства.

Указанное выше лекарственное средство дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Указанное выше лекарственное средство находится в форме следующих композиций: (1) пероральной композиции; (2) инъекционной композиции; (3) ректального суппозитория; (4) композиции для назальной ингаляции; (5) глазных капель; (6) кожного пластыря.

Ряд экспериментов подтверждает, что замещенные фосфорсодержащей группой хинолины по настоящему изобретению обладают следующими преимуществами: (1) скрининговые тесты ингибирования киназы показывают, что соединение по настоящему изобретению оказывает сильное ингибирующее действие на ряд протеинкиназ и их мутантов; (2) тесты по ингибированию опухоли показывают, что такой замещенный фосфорсодержащей группой хинолин значительно ингибирует рост опухолей без видимой токсичности; (3) соединение по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами и таким образом оказывать синергетический или аддитивный эффект; (4) соединение по настоящему изобретению может быть использовано совместно с другими видами терапии опухолей, например радиотерапией, интервенционной терапией и т.д. Это показывает, что замещенный фосфорсодержащей группой хинолин по изобретению может быть использован в качестве лекарственного средства для эффективного лечения заболеваний, ассоциированных с аномальной активностью протеинкиназы.

Среди заболеваний, ассоциированных с аномальной активностью протеинкиназы, которые лечат соединением по изобретению, виды рака почки представляют собой рак надпочечника, почечно-клеточную карциному или карциному почечной лоханки; глиомы представляют собой нейроглиому ствола головного мозга, нейроэндокринную глиому и нейроглиому.

Помимо опухоли, заболевания, ассоциированные с аномальной активностью протеинкиназы, для лечения которых используют соединение по изобретению, дополнительно включают псориаз, цирроз печени, диабет, связанные с ангиогенезом заболевания, связанные с рестенозом заболевания, заболевания глаза, такие как AMD (возрастная макулярная дегенерация), ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания, заболевания иммунной системы, такие как аутоиммунное заболевание (например СПИД), сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, или почечное заболевание и т.д.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, может быть использована для лечения заболеваний, ассоциированных с аномальной активностью протеинкиназы, у млекопитающих, таких как пациенты-люди.

Посредством способа изготовления (приготовления) соединение по изобретению (включая рацемат, энантиомер и другой стереоизомер) или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или пролекарство совместно с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями и обычно используемыми в медицине вспомогательными веществами может быть приготовлено в виде фармацевтической композиции, которая является благоприятной для введения.

Пути введения лекарственного средства, содержащего соединение по изобретению, могут представлять собой: (1) пероральное введение, например таблетка, капсула и т.д.; (2) инъекция, например внутривенная, подкожная, внутримышечная, глазная инъекция, внутрибрюшинная инъекция и т.д.; (3) ректальная закупоривающая масса, например суппозиторий, гели и т.д.; (4) назальная ингаляция, например спрей, аэрозоль и т.д.; (5) глазные капли; (6) кожный пластырь. Система высвобождения лекарственного средства, например липосома, технология медленного высвобождения и т.д. также могут быть применены там, где предпочтительно применять пероральное введение и инъекцию, в частности более предпочтительно применять пероральное введение.

Различные лекарственные формы фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, могут быть приготовлены с помощью обычных в медицинской промышленности способов, например смешивания, растворения, гранулирования, измельчения, эм