2551354 - Производные изоксазолина в качестве противопаразитарных агентов

Производные изоксазолина в качестве противопаразитарных агентов

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к замещенным азетидином производным изоксазолина формулы (1), где А представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо и содержит 1 гетероатом N; каждый из R1a, R1b и R1c независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро или C1-C6галогеналкил; R2 представляет собой галоген, циано или нитро; R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, N3 или -NHR4; R4 представляет собой водород, -C(O)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -S(O)pRc, -S(O)2NRaR5 или -C(NR7)R5; R5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C0-C6алкилС3-C6циклоалкил, C0-C6алкилфенил, C0-C6алкилгетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или C0-C6алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой 4-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О и S; R6 представляет собой C1-C6галогеналкил; R7 представляет собой циано; Ra представляет собой водород, C1-C6алкил или C0-C3алкилC3-C6циклоалкил; Rb представляет собой водород, C1-C6алкил или C3-C6циклоалкил; Rc представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6галогеналкилС3-С6циклоалкил, C0-C3алкилC3-C6циклоалкил или С0-С3алкилфенил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано или галогена; каждая из групп С1-С6алкил или С0-С6алкилС3-С6циклоалкил в качестве R5 может быть возможно и независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6галогеналкила, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rc и -C(O)NRaRb; и где группировка С0-С6алкилгетероарил или С1-С6алкилгетероцикл в качестве R5 может быть дополнительно возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, оксо, гидроксила, С1-С6алкила и -SH; n представляет собой целое число 0 или 1; и p представляет собой целое число 0, 1 или 2 и его стереоизомерам. Также изобретение относится к фармацевтической или ветеринарной композиции, обладающей паразитицидной активностью, содержащей терапевтическое количество производного формулы (I) и фармацевтически или ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Технический результат - замещенные азетидином производные изоксазолина формулы (1), предназначенные для изготовления лекарственного лекарственного средства для лечения или контроля паразитарной инфекции или инвазии у животного. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 табл., 225 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к производным изоксазолина, обладающим паразитицидной активностью. Рассматриваемые соединения представляют собой производные изоксазолина, замещенные фенил-азетидинами, нафтил-азетидинами или гетероарил-азетидинами. Изобретение также относится к композициям и способам их применения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Существует потребность в усовершенствованных противопаразитарных агентах для применения у млекопитающих и, в частности, существует потребность в усовершенствованных инсектицидах и акарицидах. Кроме того, существует потребность в усовершенствованных продуктах для удобного местного и перорального введения, которые содержат один или более таких противопаразитарных агентов, и которые могут быть использованы для эффективного уничтожения эктопаразитов, таких как насекомые (например блохи, вши и мухи) и акарид (например акариформные клещи и паразитиформные клещи). Такие продукты особенно полезны для обработки животных-компаньонов, таких как кошки, собаки, ламы и лошади, и домашнего скота, такого как крупный рогатый скот, бизоны, свиньи, овцы и козы.

Доступные в настоящее время соединения для противоинсектицидной и противоакарицидной обработки животных-компаньонов и домашнего скота не всегда демонстрируют хорошую активность, высокую скорость действия или большую продолжительность действия. Большинство средств для обработки содержат опасные химические средства, которые могут иметь серьезные последствия, включая смертельные исходы в случае случайного попадания внутрь. Лицам, применяющим эти агенты, в общем рекомендуется ограничивать их использование. Для преодоления ряда проблем использовали защитные наконечники и воротники для животных, но они поддаются жеванию, и проглатыванию и в силу этого могут оказывать последующее токсикологическое воздействие на млекопитающее. Таким образом, существующее лечение обеспечивает разные степени успеха, которые частично зависят от токсичности, способа введения и эффективности. Кроме того, в настоящее время ряд агентов в действительности становится неэффективным из-за устойчивости паразитов.

Производные изоксазолина в уровне техники как обладающие акарицидной и акарицидной активностью. Например, в WO 2007/105814 (US 2009/0156643), WO 2008/122375 и WO 2009/035004 описаны определенные алкилен-связанные амиды. Кроме того, в WO 2007/075459 раскрыты фенилизоксазолины, замещенные 5-6-членными гетероциклами. Однако, ни в одном из этих документов не приведены примеры изоксазолина, замещенного фенилазетидином, и в уровне техники не указано, что такие соединения могли бы быть полезны против широкого спектра паразитов, безотносительно к морфологическим стадиям их жизненного цикла, у животных.

Несмотря на доступность эффективных противопаразитарных агентов широкого спектра действия, сохраняется потребность в более безопасном, удобном, эффективном и благоприятном для окружающей среды продукте, который сможет преодолеть угрозу развития устойчивости.

Настоящее изобретение преодолевает одно или более различных недостатков существующих соединений или улучшает их свойства. В частности, настоящее изобретение предлагает новый изоксазолин, замещенный фенил-азетидинами, который демонстрирует такие свойства.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (1) и формулы (XX), их стереооизомеры, их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли, которые действуют в качестве паразитицидов, в частности, эктопаразитицидов; и которые поэтому могут быть использованы для лечения инфекций и инвазий акарид и насекомых у животных. Кроме того, изобретение охватывает контроль и предупреждение появления эндопаразитов у животных. Настоящее изобретение также охватывает контроль и лечение заболеваний клещевого происхождения, например, болезни Лайма (Lyme), анаплазмоза собак и крупного рогатого скота, эрлихиоза собак, риккетсиоза собак, бабезиоза собак и крупного рогатого скота, эпизоотического аборта крупного рогатого скота и тейлериоза. Таким образом, согласно изобретению предложено соединение формулы (1)

где

А представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, где указанный гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S;

каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆алкокси, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)NH₂, -SF₅ или -S(O)_pR;

R² представляет собой галоген, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, нитро, гидроксил, -C(O)NR^aR^b, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, -S(O)_pR или -OR;

R³ представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, -C(O)NH₂, нитро, -SC(O)R, -C(O)NR^aR^b, С₀-С₃алкилNR^aR^b, -NR^aNR^bR⁴, -NR^aOR^b, -ONR^aR^b, N₃, -NHR⁴, -OR или -S(O)_pR;

R⁴ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, C₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)NR^aR⁵, -C(O)C(O)NR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)NR^aR⁵, С₀-С₆алкилфенил, С₀-С₆алкилгетероарил или С₀-С₆алкилгетероцикл;

R⁵ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₆алкилфенил, С₀-С₆алкилгетероарил или С₀-С₆алкилгетероцикл;

R⁶ представляет собой циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, -C(O)NR^aR^b, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₂-С₆галогеналкенил или С₂-С₆галогеналкинил;

R⁷ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, гидроксил, циано, нитро, -S(O)_pR^c или C₁-С₆алкокси;

R представляет собой C₁-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним галогеном;

R^a представляет собой водород, C₁-С₆алкил или С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил; где алкил и алкилциклоалкил возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем галоген;

R^b представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₀-С₃алкилфенил, С₀-С₃алкилгетероарил или С₀-С₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен, где это химически возможно, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, циано, галогена или -S(O)_pR;

R^c представляет собой C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₃алкилфенил, С₀-С₃алкилгетероарил или С₀-С₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, оксо, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси, C₁-С₆галогеналкила, -S(O)_pR, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R^b, -SCN или -C(O)NR^aR^b;

каждая из групп C₁-С₆алкил или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил в качестве R⁴ и R⁵ может быть возможно и независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, оксо, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси, C₁-С₆галогеналкила, -S(O)_pR^c, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R^c, -SCN или -C(O)NR^aR^b; и

где группировка С₀-С₆алкилфенил, С₀-С₆алкилгетероарил или С₀-С₆алкилгетероцикл в качестве R⁴ и R⁵ может быть дополнительно возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, оксо, =S, =NR⁷, гидроксила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, -SH, -S(O)_pR и C₁-С₆галогеналкокси;

n представляет собой целое число 0, 1 или 2, и когда n представляет собой 2, тогда группы R² могут быть одинаковыми или разными; и

р представляет собой целое число 0, 1 или 2;

его стереооизомеры и фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, имидазолил пирролил, фуранил, тиофенил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин и бензо[1,2,5]тиадиазол. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил и бензо[1,2,5]тиадиазол. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, пиразолил, триазолил, изоксазолил, бензофуранил и бензо[1,2,5]тиадиазол. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, пиразолил и бензо[1,2,5]тиадиазол. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил, пиридинил, нафтил или бензо[1,2,5]тиадиазол. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил или пиридинил. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил. В другом аспекте изобретения А представляет собой пиридинил. В другом аспекте изобретения А представляет собой нафтил. В еще одном другом аспекте изобретения А представляет собой бензо[1,2,5]тиадиазол.

Другой аспект изобретения составляют соединения формул (2), (3), (4), (5) и (6)

, ,

, и

Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формул (2а), (2b), (2c), (2d), (2e), (2f), (3а), (4а), (4b), (5а), (6а) и (6b)

, ,

или .

Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (2а), (2b), (2с), (2d), (6а) и (6b)

, ,

Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (2a)

Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (2b)

Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (2c)

Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (2d)

Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (6а)

Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (6b)

В другом аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, группы С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, -S(O)_pR и -SF₅. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано, C₁-С₆галогеналкила и группы С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b, R^1c независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано и C₁-С₆галогеналкила. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, фтора, хлора, брома, циано и C₁-С₆галогеналкила. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, фтора, хлора, брома и C₁-С₆галогеналкила. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, фтора, хлора, брома и -CF₃. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, фтора, хлора и -CF₃.

В еще одном другом аспекте изобретения целое число n в (R²)_n представляет собой 2. Когда целое число n представляет собой 2, тогда R²могут быть одинаковыми или разными. В еще одном другом аспекте изобретения целое число n в (R²)_n представляет собой 1. В еще одном другом аспекте изобретения целое число n в (R²)_n представляет собой 0.

В еще одном другом аспекте изобретения R² выбран из галогена, циано, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, гидроксила, -C(O)NR^aR^b, С₂-С₆алкенила или -OR. В еще одном другом аспекте изобретения R² выбран из галогена, циано, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, гидроксила, -C(O)NR^aR^b или -OR. В еще одном другом аспекте изобретения R² выбран из галогена, циано, C₁-С₆алкила, -С(O)NR^aR^b или гидроксила. В еще одном другом аспекте изобретения R²выбран из галогена, циано, -С(O)NR^aR^b или гидроксила. В еще одном другом аспекте изобретения R² выбран из циано, или -C(O)NR^aR^b, или гидроксила. В еще одном другом аспекте изобретения R² выбран из циано. В еще одном другом аспекте изобретения R² выбран из -C(O)NR^aR^b.

В другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, -C(O)NH₂, -SC(O)R, -C(O)NR^aR^b, С₀-С₃алкилNR^aR⁴, -NR^aNR^bR⁴, -NR^aOR^b, -ONR^aR^b, N₃, -NHR⁴, -OR или -S(O)_pR. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, -C(O)NH₂, -C(O)NR^aR^b, С₀-С₃алкилNR^aR⁴, -NR^aNR^bR⁴, -NR^aOR^b, -ONR^aR^b, N₃, -NHR⁴ или -S(O)_pR. В еще одном другом аспекте изобретения, R³ представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, -C(O)NH₂, -C(O)NR^aR^b, С₀-С₃алкилNR^aR⁴, -NR^aNR^bR⁴, -NHR⁴, N₃ или -S(O)_pR. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, -С(O)NH₂, -C(O)NR^aR^b, -NHR⁴, N₃ или -S(O)_pR. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, -C(O)NH₂ или N₃.

В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил или N₃. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C₁-С₆алкил или N₃. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано или N₃. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород, фтор, хлор, бром, N₃, гидроксил или циано. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород, фтор, N₃, гидроксил или циано. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой фтор. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой хлор. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой гидроксил. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой циано. В еще одном другом аспекте изобретения R³ представляет собой N₃.

В другом аспекте изобретения R⁴ представляет собой C₁-С₆алкил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)NR^aR⁵, -C(O)C(O)NR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)NR^aR⁵, С₀-С₆алкилгетероарил или С₀-С₆алкилгетероцикл; где каждая из групп C₁-С₆алкил или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил в качестве R⁴ и R⁵ может быть возможно и независимо замещена так, как раскрыто в данном описании, и где каждый из заместителей R^a, R^c, R⁴ и R⁵ может быть возможно и независимо замещен так, как раскрыто в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения R⁴представляет собой -C(O)R⁵, -C(O)NR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -C(S)R⁵, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵ или -С(NR⁷)NR^aR⁵, и где каждый из заместителей R^a, R^c и R⁵ может быть возможно и независимо замещен так, как раскрыто в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения R⁴ представляет собой -C(O)R⁵ или -С(O)NR^aR⁵, и где каждый из заместителей R^a и R⁵ может быть возможно и независимо замещен так, как раскрыто в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₆алкилфенил, С₀-С₆алкилгетероарил или С₀-С₆алкилгетероцикл, где указанный C₁-С₆алкил или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил в качестве R⁵ может быть возможно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, оксо, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси, C₁-С₆галогеналкила, -S(O)_pR^c, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R^c, -SCN или -C(O)NR^aR^b, где указанная группировка С₀-С₆алкилфенил, С₀-С₆алкилгетероарил или С₀-С₆алкилгетероциклил в качестве R⁵ может быть дополнительно возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, -SH, -S(O)_pR и C₁-С₆галогеналкокси. Заместители R^a и R^cтакже возможно замещены по меньшей мере одним заместителем, как определено в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил или С₀-С₆алкилгетероарил, где указанные группировки С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил или С₀-С₆алкилгетероарил возможно замещены так, как определено в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН₂-циклопропил, -СН₂-циклобутил, -СН₂-циклопентил, -(СН₂)₂-циклопропил, -(СН₂)₂-циклобутил, -(СН₂)₂-циклопентил, пиразолил, -СН₂-пиразолил, -(СН₂)₂-пиразолил, пиридинил, -CH₂-пиридинил, -(СН₂)₂-пиридинил, где алкил (например метил, этил и пропил), циклоалкил (например циклопропил и циклобутил) или алкилциклоалкил (например -СН₂-циклопропил и -(СН₂)₂-циклобутил) может быть возможно и независимо замещен так, как определено в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН₂-циклопропил, -СН₂-циклобутил, -СН₂-циклопентил, -(СН₂)₂-циклопропил, -(СН₂)₂-циклобутил, -(СН₂)₂-циклопентил, пиразолил, -СН₂-пиразолил, -(СН₂)₂-пиразолил, пиридинил, -СН₂-пиридинил, -(СН₂)₂-пиридинил, где алкил (например метил, этил и пропил), циклоалкил (например циклопропил и циклобутил) или алкилциклоалкил (например -СН₂-циклопропил и -(СН₂)₂-циклобутил) может быть возможно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, оксо, метокси, -CF₃, этокси, -S(O)_pR, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NH(СН₂)₂СН₃, групп -NНциклопропил, -NНциклобутил, -NНСН₂циклопропил, -NНСН₂циклобутил, -NRC(O)R^b или -C(O)NH₂.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН₂-циклопропил, -СН₂-циклобутил, -СН₂-циклопентил, пиразолил, -СН₂-пиразолил, пиридинил, -СН₂-пиридинил, где алкил (например метил, этил и изопропил), циклоалкил (например циклопропил и циклобутил) или алкилциклоалкил (например -СН₂-циклопропил) может быть возможно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранными из циано, галогена, гидроксила, оксо, -CF₃, S(O)_pR, метокси, этокси, -SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, групп -NHциклопропил, -NHциклобутил, -NHC(O)H или -С(O)NH₂.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН₂-циклопропил, -СН₂-циклобутил, -СН₂-циклопентил, пиразолил, -CH₂-пиразолил, пиридинил, -СН₂-пиридинил, где алкил (например метил, этил и изопропил), циклоалкил (например циклопропил и циклобутил) или алкилциклоалкил (например -СН₂циклопропил) может быть возможно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, оксо, -CF₃, метокси, -SCH₃, S(O)_pR, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, групп -NНциклопропил, -NHC(O)Н или -С(O)NH₂.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой оксетан, тиатан, азетидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, -СН₂-оксетан, -СН₂-тиатан, -СН₂-азетидин или -СН₂-тетрагидрофуран, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой оксетан, тиатан, азетидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, -СН₂-оксетан, -СН₂-тиатан или -СН₂-азетидин, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой оксетан, тиатан, азетидин, -СН₂-оксетан, -СН₂-тиатан или -СН₂-азетидин, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой оксетан, тиатан или азетидин, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой -СН₂-оксетан, -СН₂-тиатан или -СН₂-азетидин, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, пиридин, пиридазин, пиразин или пиримидин, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, то тогда R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил, С₃-С₆алкенил или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, где каждый из C₁-С₆алкила или группы С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранными из циано, галогена, гидроксила, -S(O)_pR^c, C₁-С₆алкокси, -S(O)_pNR^aR^b или -SC(O)R^c; пиразол, пиридин, оксазол, пиридазин, триазол, азетидин, тиатан, где каждая гетероциклильная и гетероарильная группировка возможно дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, гидроксила, метила и оксо;

где р, R^a, R^b и R^c являются такими, как определено в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)NR^aR⁵, тогда R^a представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН₂-циклопропил, -СН₂-циклобутил, -СН₂-циклопентил, -(СН₂)₂-циклопропил, -(СН₂)₂-циклобутил или -(СН₂)₂-циклопентил; где алкил (например метил и пропил), циклоалкил (например циклопропил и циклопентил) или алкилциклоалкил (например -СН₂-циклопропил, -СН₂-циклопентил и -(СН₂)₂циклобутил) возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем галоген; и R⁵ является таким, как определено в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -С(O)NR^aR⁵, то тогда R^a представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН₂-циклопропил, -СН₂-циклобутил, -СН₂-циклопентил; где алкил (например метил и пропил), циклоалкил (например циклопропил и циклопентил) или алкилциклоалкил (например -СН₂-циклопропил и -СН₂-циклопентил) возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем галоген; и R⁵ является таким, как определено в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -C(O)NR^aR⁵, то тогда R^a представляет собой водород или метил, и R⁵ выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила и группы С₀-С₆алкилгетероцикл, где каждая группировка алкил и алкилгетероциклил возможно замещена так, как раскрыто в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -S(O)_pR^c, целое число р равно 2, и R^c является таким, как определено в данном описании, то тогда указанный заместитель R^c возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -S(O)_pR^c, целое число р равно 2, R^c представляет собой C₁-С₆алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -S(O)_pR^c, целое число р равно 2, то тогда R^c представляет собой C₁-С₆алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано или галогена. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -S(O)_pR^c, целое число р равно 2, и R^c представляет собой C₁-С₆алкил. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -S(O)_pR^c, целое число р равно 2, и R^c представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R⁴ представляет собой -S(O)_pR^c, целое число р равно 2, и R^c представляет собой метил или этил.

В еще одном другом аспекте изобретения R⁶ представляет собой циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил или -C(O)NH₂. В еще одном другом аспекте изобретения R⁶ представляет собой циано, C₁-С₆алкил или C₁-С₆галогеналкил. В еще одном другом аспекте изобретения R⁶ представляет собой циано, метил, этил или C₁-С₆галогеналкил. В еще одном другом аспекте изобретения R⁶представляет собой циано, метил или C₁-С₆галогеналкил. В еще одном другом аспекте изобретения R⁶ представляет собой циано или C₁-С₆галогеналкил. В еще одном другом аспекте изобретения R⁶ представляет собой C₁-С₆галогеналкил. В еще одном другом аспекте изобретения R⁶ представляет собой -CF₃, -CHF₂, -CH₂F и -CF₂Cl. В еще одном другом аспекте изобретения R⁶представляет собой -CF₃, -CHF₂ и -CH₂F. В еще одном другом аспекте изобретения R⁶ представляет собой -CF₃.

В еще одном другом аспекте изобретения R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил или циклопентил. В еще одном другом аспекте изобретения R представляет собой метил, этил, изопропил, циклопропил или циклобутил.

В еще одном другом аспекте изобретения R^a представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил или изобутил, причем каждая алкильная группировка возможно замещена так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения R^a представляет собой водород, метил, этил, пропил или изопропил, причем каждая алкильная группировка возможно замещена так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения R^a представляет собой водород, метил или этил, причем каждый алкил возможно замещен так, как определено в данном описании.

В еще одном другом аспекте изобретения R^a представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН₂-циклопропил или -CH₂-циклобутил, причем каждая группировка алкил, циклоалкил и алкилциклоалкил возможно замещена так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения R^aпредставляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, -СН₂-циклопропил или -СН₂-циклобутил, причем каждая группировка алкил, циклоалкил и алкилциклоалкил возможно замещена так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения R^aпредставляет собой водород, метил, этил, изопропил, циклопропил, циклобутил, -СН₂-циклопропил или -СН₂-циклобутил, причем каждая группировка алкил, циклоалкил и алкилциклоалкил возможно замещена так, как определено в данном описании.

В другом аспекте изобретения R^b представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₀-С₃алкилфенил или С₀-С₃алкилгетероарил. В еще одном другом аспекте изобретения R^b представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или С₀-С₃алкилгетероарил. В еще одном другом аспекте изобретения R^b представляет собой водород, C₁-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил. В еще одном другом аспекте изобретения R^b представляет собой водород, метил, этил, изопропил, пропил, изобутил, циклопропил или циклобутил.

Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), выбранные из следующих соединений:

1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)этанон;

циклопропил(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;

3-фтор-N-метил-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;

N-этил-3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;

N-циклопропил-3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;

циклопропил(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;

1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;

3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;

3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;

N-циклопропил-3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;

1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)бутан-1-он;

2-циклопропил-1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон;

3-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;

1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;

1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метоксиэтанон;

циклобутил(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;

1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;

1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;

N-циклопропил-3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;

3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;

3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;

3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;

циклопропил(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон;

циклобутил(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон;

3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;

3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;

N-циклопропил-3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;

3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид;

N-циклопропил-3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидрокс

Производные изоксазолина в качестве противопаразитарных агентов

Патент 2551354