Пептидные агонисты glp-2

Пептидные агонисты glp-2

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к новым соединениям с агонистической активностью к рецепторам GLP-2, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к применению соединений для изготовления лекарственных средств для лечения заболеваний.

Предшествующий уровень техники

Глюкагоноподобный пептид 2 (GLP-2) представляет собой содержащий 33 аминокислоты гормон желудочно-кишечного (GI) тракта, который продуцируется энтероэндокринными клетками в тонком и толстом кишечнике и высвобождается в кровообращение после приемов пищи. GLP-2 также экспрессируется в коре головного мозга и астроцитах. GLP-2 осуществляет свои биологические ответы через специфические рецепторы GLP-2. GLP-2 происходит из проглюкагона, обработанного прогормон-конвертазой (PC) 1/3. Эта переработка также приводит к GLP-1, глицентину и оксинтомодулину. При обработке в альфа-клетках поджелудочной железы посредством РС-2 обработка проглюкагона приводит к глюкагону.

В общем GLP-2 координирует широкий ряд важных ответов GI, включая трофический эффект слизистой оболочки и увеличение поглощение и усвоения питательных веществ в кишечнике (Lovshin, J. and D.J.Drucker, Ped. Diabetes, 1(1):49-57, 2001); противовоспалительные активности; заживление и восстановление слизистой оболочки; уменьшение кишечной проницаемости для бактерий; и увеличение скорости мезентериального кровообращения (Bremholm, L. et al.Scan. J. Gastro. 44(3):314-319, 2009). Ожидается, что такие свойства обеспечат терапевтические преимущества при разных состояниях.

GLP-2 играет определенную роль в кишечнике до рождения. В различных исследованиях новорожденных человека и животного и младенцев была изучена роль GLP-2 в развитии кишечника. Обнаружено, что GLP-2 присутствует в пуповинной крови человека при рождении с уровнями, сравнимыми с уровнями у взрослого человека натощак. (Bode, S., et at. Neonatology 91(1) 49-53, 2007). GLP-2 секретируется в ответ на кормление и считается, что механизм, при помощи которого секретируется GLP-2, устанавливается у новорожденных людей в 24 недели. (Yoshikawa, H., et al. Pediatrics Intl. 48(5):464-469, 2006). GLP-2 и другие происходящие из проглюкагона пептиды играют роль в нормальном развитии кишечника и переработке питательных веществ. (Amin, H., et al. Pediatrics 121(1):e180-e186, 2008). Также было установлено, что уровни GLP-2 снижены у преждевременно родившихся младенцев с пищевой непереносимостью. Поэтому GLP-2 может быть терапевтическими полезным для таких преждевременно родившихся младенцев. (Ozer, E.A., et al. J. Trop. Pediatr. 55(4):276-277, 2009). Некротизирующий энтероколит (NEC) представляет собой еще одно состояние, ассоциированное с преждевременно родившимися младенцами, и GLP-2 ассоциирован с защитой против NEC у крыс и свиней. (Izumi, H., et al. J. Nutr. 139(7):1322-1327, 2009 and Sangild, P.T., et al. Gastroenterology. 130(6):1776-1792, 2006). Парентерально питающиеся новорожденные свинки страдают от недостатка аргинина. Поросята, которые получали дополнительные вливания GLP-2, демонстрировали улучшенные уровни синтеза аргинина, а также улучшения слизистой массы и высоты ворсинок в тонком кишечнике. (Urschel, K.L, etal. J. Nutr. 137:601-606, 2007).

GLP-2 может быть терапевтически полезен для пациентов с различными состояниями кишечника, включающими повреждение кишечника и кишечную недостаточность. Более конкретно: предполагается, что заболевания, включающие нарушение всасывания, воспаление и/или повреждение слизистой оболочки, могут быть облегчены посредством лечения GLP-2. Обзор статей, дающих общее представление о терапевтических эффектах GLP-2, включает Ziegler, T.R., et al. J Parenter. Enteral Nutr. 23(6 Suppl):S174-S183, 1999; Drucker, D.J., et al. J Parenter. Enteral Nutr. 23(5 Suppl):S98-100, 1999; and Estall and Drucker, Ann. Rev. Nutr. 26:391-411, 2006.

Воспаление является симптомом колита, и, как было обнаружено, функциональные изменения в кишечнике, которые сохраняются даже после прекращения воспаления, включают увеличение GLP-2 в иммунореактивных L-клетках. (Lomax, A.E., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292:G482-G491, 2007). Лечение колита мышей GLP-2 приводило к реверсированию потери массы, снижению экспрессии интерлейкина-1 и увеличению длины толстой кишки, глубины кишечных крипт и площади слизистой оболочки. Это демонстрирует, что GLP-2 может способствовать заживлению кишечника даже при наличии активного воспаления кишечника. (Drucker, D.J., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 276(1):G79-G91, 1999). Глютеновая болезнь также включает воспаление кишечника. Исследования людей с глютеновой болезнью показывают, что GLP-2 может являться частью механизма заживления слизистой оболочки для пациентов с глютеновой болезнью. (Caddy, G.R., et al. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 18(2):195-202, 2006). Мыши с колитом демонстрировали уменьшенное воспаление после лечения GLP-2. Кроме того, механизм противовоспалительной активности представляет собой GLP-2-активацию супрессора цитокинового сигнального пути (SOCS) 3. (Ivory, C.P.A., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 295:G1202-G1210, 2008). Так как SOCS3 может быть вовлечен в подавление опухоли (Lund, P.К. and R.J. Rigby, Gastroenterology 131(1):317-319, 2006), GLP-2-активация пути SOCS3 показывает, что GLP-2 может обладать защитными эффектами против раковых заболеваний кишечника.

Барьерная функция эпителиального слоя тонкого кишечника имеет отношение к ряду расстройств. Примеры включают сепсис и бактериальный перитонит.GLP-2 снижает проницаемость эпителиальной выстилки тонкого кишечника, а также уменьшение апоптоза в криптах и ворсинах в тонком кишечнике (Lovshin and Drucker). Защитное воздействие GLP-2 на барьерную функцию эпителиальной выстилки было показано на Ожеговых пациентах в Китае. (Wang, S.L. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 24(5):396-9, 2008). При остром панкреатите имеет место генерализованный воспалительный ответ, и проницаемость кишечника возрастает, что приводит к увеличению транспорта бактерий через эпителий кишечника. Лечение GLP-2 крыс с острым панкреатитом снижало проницаемость кишечника. (Kouris, G.J., et al. Am. J. Surgery 181(6):571-575, 2001). Кроме того, введение GLP-2 мышам с острым панкреатитом улучшало иммунологическую функцию кишечника. (Kong, L.S., et al. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 21(2):103-106, 2009). Вызванное стрессом снижение барьерной функции кишечника у мышей также было улучшено при лечении GLP-2 (Cameron, H.L. and M.H. Perdue. J Pharmacol Exp Ther. 314(1):214-220, 2005). Более конкретно, было установлено, что лечение GLP-2 улучшает барьерную функцию, воздействуя как через парацеллюлярные, так и трансцеллюлярные пути. (Benjamin, M.A., et al. Gut 47:112-119, 2000). Пониженная барьерная функция также была вовлечена в немедленную гиперчувствительность и аллергическое воспаление поздней фазы. (Cameron, H.L, et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 284(6):G905-G912, 2003). Кишечная барьерная функция подорвана при диабете и ожирении у мышей, что приводит к метаболическим расстройствам у таких мышей. Увеличение продуцирования эндогенного GLP-2 у таких мышей приводит к улучшению кишечной барьерной функции. (Cani, P.D., et al. Gut 58:1091-1103, 2009).

Было показано, что нарушение всасывания у пожилых людей, которое, как считают, способствует недоеданию в этой популяции, реверсируется GLP-2. (Drozdowski, L. and A.B.R. Thomson, World J. Gastroenterol. 12(47):7578-7584, 2006). К тому же GLP-2 регулирует поглощение липидов в кишечнике, а также сборку и секрецию богатых триглицеридами липопротеинов из энтероцитов кишечника. (Hsien, J., et al. Gastroentorology 137(3):997-1005, 2009). Поглощение липидов в кишечнике улучшалось у людей во время введения GLP-2, свидетельством чего были повышенные концентрации триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме после приема пищи. (Meier, J.J., et al. Gastroenterology 130(1):44-54, 2006). Эти результаты позволяют предложить GLP-2 в качестве лечения для стеатореи.

Так как GLP-2 секретируется в кишечнике в ответ на потребление пищи, когда потребление энергии у пациента является отличным от энтерального, недостаток GLP-2 может приводить к различным побочным эффектам в кишечнике. Дисфункция кишечника часто сопровождает рак и его лечение. Показано, что у детей, подвергшихся лечению рака, если потребление энергии было энтеральным, то секреция GLP-2 оставалась нормальной. (Andreassen, B.U., et al. J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 40(1):48-53, 2005). У недоношенных младенцев, кишечники которых развились неполностью, питание часто является главным образом парентеральным с незначительным энтеральным для стимулирования развития кишечника. Секреция GLP-2 является важной для такого развития, и было установлено, что 40% всего потребления питательных веществ должно быть энтеральным, чтобы обеспечить нормальную пролиферацию и рост слизистой оболочки. (Burrin, D.G., et al. Am. J. Clin. Nutr. 71(6):1603-10, 2000).

Исследования крыс во время полного парентерального питания (TPN) показывает, что TPN приводит к гипоплазии слизистой оболочки кишечника, которая в свою очередь ассоциирована со снижением иммунного ответа и увеличением перемещения бактерий из кишечника в мезентериальные лимфатические узлы, печень и селезенку. Введение GLP-2 защищает против этого побочного эффекта. (Chance, W.T. et al. Am. J. Gastrointest. Liver Physiol. 273:G559-G563, 1997; Chance, W.T., et al. Peptides, 27(4):883-892, 2006; and Kaji, Т., etal. Eur. J. Pharmacol. 596(1-3):138-145).

Было показано, что GLP-2 вовлечен в регуляцию глюкозы и может иметь применение в лечении и диабета и гипогликемии. De Heer, et al. продемонстрировали, что GLP-2 стимулирует секрецию глюкагона в островках крыс. (Diabetologia 50(10):2135-2142, 2007). Глюкагон в свою очередь увеличивает уровни глюкозы в крови. Wideman, et al. доказали, что посредством изменения экспрессии PC в мышиных альфа-клетках с РС2 на РС1/3, проглюкагон перерабатывается с получением продуктов PC 1/3, (GLP-1, GLP-2, оксинтомодулин), а не глюкагона. Авторы изобретения поэтому предлагают использование GLP-2 в лечении диабета. (Diabetes 56(11):2744-2752, 2007 and Mol. Ther. 17(1):191-198, 2008).

GLP-2 имеет применение в лечении синдрома укороченного кишечника (SBS) и связанных с ним состояний, включая расстройство кишечника. Пациенты с SBS, лечившиеся GLP-2 в течение двух лет, демонстрировали улучшение различных показателей, включая улучшенную почечную функцию, уменьшение фекальной массы и сохранение кишечного сока и поглощение электролитов при более низком пероральном потреблении. Jeppesen, P.B., et al. Gastroenterology Research and Practice, 2009, Article 616054. У крыс, подвергнутых последовательной поперечной энтерпластике (STEP) для лечения SBS, уровни GLP-2 после приема пищи увеличивались по сравнению с крысами с SBS, которые не были подвергнуты STEP. Кроме того, увеличивалась экспрессия рецепторов GLP-2. Исследование показывает, что GLP-2 может быть полезным в стимулирующем применении процедуры STEP. (Kaji, Т., et al. J. Ped. Surgery. 44(8):1552-1559, 2009). Также при помощи GLP-2 помогают адаптации кишечника у крыс после резекции. (Perez, A., et al. J Parenter. Enteral Nutr. 29(2):97-101, 2005; Li, H., et al. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 9(1):67-70, 2006; Kaji, Т., et al. J. Surg. Res. 152(2):271-280, 2009; and Garrison, A.P., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 296:G643-G650, 2009).

Кишечник может быть поврежден вследствие как химиотерапевтического, так и радиационного лечения рака. Введение тедуглутида (аналога GLP-2) до гамма-облучения продемонстрировало защитный эффект у мышей. (Booth, С., et al. Cell Proliferation 37(6):385-400, 2004). Смотри также Torres, S., et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 69(5):1563-1571, 2007. Лечения GLP-2 также обладает защитным воздействием на кишечник во время химиотерапии и помогает восстановлению от повреждения, связанного с химиотерапией. (Boushey, R.P., et al. Cancer Res. 61:687-693, 2001 and Tavakkolizadeh, A., et al. J. Surg. Res. 91(1)77-82, 2000).

GLP-2 также уменьшает повреждение кишечника мышей, обусловленное нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID). (Boushey, R.P., et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 277(5):E937-E947, 1999).

GLP-2 также вовлечен в релаксацию желудка у мышей. (Amato, A., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 296:G678-G684, 2009). Кроме того GLP-2 подавляет антральное опорожнение у людей. (Nagell, C.F., et al. Scan. J. Gastroenterol. 39(4):353-358, 2004). Также в связи с аппетитом. GLP-2 подавляет секрецию грелина у людей. (Banasch, M., et al. Reg. Peptides. 137(3):173-178, 2006).

Так же изучали GLP-2 в головном мозге. GLP-2 вовлечен в регенерацию астроглиальных клеток у крыс.(Velazquez, E., et al. Eur. J. Biochem. 270(4):3001-3009, 2003 and Velazquez, E., et al. Mol. Neurobiol. 40:183-193, 2009). Показано, что GLP-2 обладает цитопротективным действием на клетки, происходящие из центральной нервной системы крыс. (Lovshin, J.A., et al. Endocrinology. 145(7):3495-3506, 2004). Показано, что GLP-2 обладает антидепрессивным действием у мышей. (Iwai, Т., et al. Behavioural Brain Res. 204(1):235-240, 2009). Vrang, N., et al. investigated subgroups of GLP-containing neurons и their functions). Brain Res. 1149:118-126, 2007).

Кроме того, было показано, что GLP-2 является эффективным в лечении остеопороза. (Henriksen, et al. Bone, 45(5):833-42, 2009).

В дополнительном исследовании GLP-2 изучали GLP-2 и аутизм (Robertson, M.A, et al. J. Autism Dev. Disord. 38:1066-1071, 2008), GLP-2 и уровни сАМР в адипоцитах 3T3-L1 (Montrose-Rafizadeh, С. et al. J. Cell. Physiol. 172(3):275-283, 1998).

Однако нативный GLP-2 не является подходящим кандидатом в лекарственные средства, так как он быстро разлагается пептидазами (например DPP IV). Поэтому он имеет очень короткий период полувыведения (t_1/2=10 мин. у людей) и быстрый клиренс (CL). Были созданы и усовершенствованы для клинической разработки некоторые аналоги GLP-2 с несколько улучшенным CL относительно hGLP-2, включая [Gly2]hGLP 2 (тедуглутид) и ZP-1846 и ZP-1848.(номер публикации РСТ WO/2006/117565). Несмотря на улучшения по сравнению с нативным GLP-2, считается, что их фармакокинетические свойства по-прежнему не обеспечивают возможности оптимального дозирования лекарственного средства, ограничивая их клиническое использование. Поэтому необходимы аналоги GLP-2 с улучшенными фармакокинетическими свойствами.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предлагаются соединения, композиции, содержащие соединения, и способы применения этих соединений, где соединения представляют собой агонисты рецепторов GLP-2 и обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению с доступными в настоящее время аналогами GLP-2, Согласно одному воплощению, соединения по настоящему изобретению имеют общую формулу I:

где R¹ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, аралкила и арила;

a выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, и 7;

R² представляет собой гетероарил;

b равен 1 или 2;

каждый из R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н и алкила;

каждый из с и d независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1;

R⁵ выбран из группы, состоящей из Н и алкила;

e выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, и 4;

R⁶ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила, арила, биарила, гетероарила и -С(O)-NH₂;

f выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, и 3, при условии, что если R⁶ отличен от Н, то f не равен 0;

R⁷ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, биарила, диарила, гетероарила и -С(O)-NH₂;

g выбран из группы, состоящей из 1, 2 и 3;

R⁸ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, -СН(ОН)-СН₃;

h выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3;

X₁ представляет собой Gln или Arg;

Х₂, Х₃, и Х₄ каждый независимо присутствует или отсутствуют и, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp и Glu; и

Z представляет собой NR⁹R¹⁰ или ОН, где;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водород, алкила, гетероалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероаралкила, аралкила и -(CH₂)_x-[(CH₂)₂-O]_y-(CH₂)_x-[NH-C(O)-CH₂-O-CH₂]_z-C(O)-NHR¹¹, где:

R¹¹ представляет собой Н или -[(CH₂)₂-O]_y-(CH₂)_x-C(O)-NH₂

каждый x независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3,

каждый y независимо выбран из группы, состоящей из 3, 4, 5 и 6,

z равен 0 или 1, и

R⁹ и R¹⁰ возможно соединяются с образованием 4-7-членного кольца, которое может представлять собой гетероцикл или гетероарил;

и их фармацевтически приемлемых солей.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где R⁶ и f не могут приводить к L-Asn.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где R⁷ и g не могут приводить L-Asn.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где R⁵ и e образуют Nle.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где комбинация R⁶ и f и комбинация R⁷ и g не могут обе приводить к аминокислотам, выбранным из группы, состоящей из Gly, L-Ala, L-Asn, L-Gln, L-Ser, L-Phe, L-Leu, L-Ile, L-Val и L-His.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где R¹ представляет собой Н, а равен 0, R² представляет собой и b равен 1, Это дает гистидин в N-конце соединения.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где все X₂, Х₃, и Х₄ отсутствуют.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где присутствуют все Х₂, Х₃, и Х₄,

В одном воплощении аминокислота, образованная с боковой цепью при R⁶, находится в D-конфигурации.

В одном воплощении аминокислота, образованная с боковой цепью при R⁷, находится в D-конфигурации.

В одном воплощении соединение представляет собой примерное соединение 8 из Таблицы 1, где аминокислота в положении 16 находится в D конфигурации, показанных в Таблице 1. Альтернативно, соединение представляет собой соединение 12, 13, 29, 30, 32, 35, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46,47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63,64, 65, 66, 67, 68, 69 или 70 из Таблицы 1, где для каждого примера аминокислота в положении 11 находится в D-конфигурациях, показанных в Таблице 1.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где Z представляет собой NH₂ или ОН.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где Z представляет собой NR⁹R¹⁰ и один из R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где с равен 0 и R³ представляет собой Н.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где е равен 3, R⁵ представляет собой метил, f равен 1, R⁶ представляет собой фенил, g равен 1, R⁷ представляет собой изопропил, X₂ представляет собой Ile, Х₃ представляет собой Thr, Х₄ представляет собой Asp и Z представляет собой NH₂ или ОН.

В одном воплощении соединение имеет формулу I, где R³ представляет собой водород, с равен 0, R⁵ представляет собой метил, e равен 3, R⁶ представляет собой фенил или 2-тиенил, f равен 1, R⁷ представляет собой фенил или изопропил, g равен 1, R⁸ представляет собой Н или -СН(ОН)-СН₃ и h равен 0 или 1,

В одном воплощению соединение имеет формулу I, где Z представляет собой NR⁹R¹⁰ и R⁹ представляет собой водород и R¹⁰ представляет собой аралкил или алкил.

В одном воплощению соединение выбрано из группы, состоящей из:

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH₂,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ite-Gln-Thr-Lys-NH₂,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH₂,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NHEt,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-4-Pic,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-((CH₂)₂O)₄-(CH₂)₂-CO-NH₂,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-GIu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH₂-((CH₂)₂O)₃-(CH₂)₃-NHCO-CH₂-O-CH₂-CO-NH₂, и

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-изобутил.

В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из:

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH,

His-GIy-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH₂-((CH₂)₂O)₃-(CH₂)3-NHCO-CH₂-O-CH₂-CONH₂,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH₂-((CH₂)₂O)₃-(CH₂)₃-NHCO-CH₂-O-CH₂-CONH-((CH₂)₂O)₆-(CH₂)₂-CONH₂,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH₂,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gin-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH₂,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH и

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH₂,

Также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений по изобретению, возможно вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.

Также предлагаются способы лечения заболевания из группы, состоящей из желудочно-кишечного повреждения, диарейных заболеваний, кишечной недостаточности, индуцированного кислотой повреждения кишечника, недостатка аргинина, идиопатической гипоспермии, ожирения, глютеновой болезни, катаболической болезни, индуцированного химиотерапией энтерита, фебрильной нейтропении, диабета, ожирения, нарушенной абсорбции жира, стеатореи, аутоиммунных заболеваний, пищевых аллергий, язв желудка, гипогликемии, расстройства желудочно-кишечного барьера, сепсиса, бактериальной перитонита, индуцированного ожогом повреждения кишечника, пониженной желудочно-кишечного подвижности, воспалительной болезни кишечника, расстройства кишечника, химиотерапии, ассоциированной с бактериемией, травмы кишечника, ишемии кишечника, мезентериальной ишемии, синдрома раздраженного кишечника, синдрома укороченного кишечника, недоедания, некротизирующего энтероколита, некротизирующего панкреатита, пищевой непереносимости у новорожденных, NSAID-индуцированного желудочно-кишечного повреждения, недостаточности питания, повреждения желудочно-кишечного тракта, вызванного полностью парентеральным питанием, недостаточности питания у новорожденных, индуцированного радиацией энтерита, индуцированного радиацией повреждения в кишечнике, воспаления слизистой оболочки, резервуарного илеита, ишемии и инсульта, где способ включает введение пациенту-животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, где животное включает человека. Воспалительные болезни кишечника включают, без ограничения, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.

Также предлагаются способы регулирования аппетита; усиления, стимулирования или ускорения потери массы; улучшения, стимулирования или ускорения расслабления желудка; контролирования уровней глюкозы; улучшения, стимулирования или ускорения насыщения голода; улучшения иммунной функции кишечника; улучшения, стимулирования или ускорения заживления ран кишечника; усиления, стимулирования или ускорения потери массы у подростков; усиления, стимулирования или ускорения потери массы; улучшения, стимулирования или ускорения развития кишечника у новорожденных; улучшения, стимулирования или ускорения развития плода или новорожденных; предотвращения раковых заболеваний кишечника; улучшения или стимулирования целостности слизистой оболочки; минимизации, подавления или предотвращения бактериального перемещения в кишечнике; улучшения, стимулирования или ускорения восстановления кишечника после операции; предотвращения рецидивов воспалительных болезни кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, например после операции; или достижения или поддержания энергетического гомеостаза, где способ включает введение пациенту-животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, где животное включает человека.

Также предлагаются способы лечения заболевания из группы, состоящей из депрессии, аутизма, остеопороза и травматического повреждения головного мозга, где способ включает введение пациенту-животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, где животное включает человека.

Также предлагаются способы улучшения, стимулирования или ускорения астроглиальной регенерации или улучшения, стимулирования или ускорения восстановления или роста центральной нервной системы; где способ включает введение пациенту-животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, где животное включает человека.

Также предлагаются применения соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания из группы, состоящей из желудочно-кишечного повреждения, диарейных заболеваний, недостаточности кишечника, индуцированного кислотой повреждения кишечника, недостатка аргинина, идиопатической гипоспермии, ожирения, глютеновой болезни, катаболической болезни, индуцированного химиотерапией энтерита, фебрильной нейтропении, диабета, ожирения, нарушенной абсорбции жира, стеатореи, аутоиммунных заболеваний, пищевых аллергий, язв желудка, гипогликемии, расстройства желудочно-кишечного барьера, сепсиса, бактериального перитонита, индуцированного ожогом повреждения кишечника, пониженной подвижности желудочно-кишечного, воспалительной болезни кишечника, расстройства кишечника, ассоциированной с химиотерапией бактериемии, травмы кишечника, ишемии кишечника, мезентериальной ишемии, синдрома раздраженного кишечника, синдрома укороченного кишечника, недоедания, некротизирующего энтероколита, некротизирующего панкреатита, пищевой непереносимости у новорожденных, NSAID-индуцированного желудочно-кишечного повреждения, недостаточность питания, повреждения желудочно-кишечного тракта, вызванного полностью парентеральным питанием, недостаточности питания у новорожденных, индуцированного радиацией энтерита, индуцированного радиацией повреждения в кишечнике, воспаления слизистой оболочки, резервуарного илеита, ишемии и инсульта. Воспалительные болезни кишечника включают, без ограничения, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.

Также предлагаются применения соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для регулирования аппетита; усиления, стимулирования или ускорения потери массы; улучшения, стимулирования или ускорения расслабления желудка; контролирования уровней глюкозы; усиления, стимулирования или ускорения насыщения голода; улучшения иммунной функции кишечника; улучшения, стимулирования или ускорения заживления ран кишечника; усиления, стимулирования или ускорения потери массы у подростков; усиления, стимулирования или ускорения потери массы; улучшения, стимулирования или ускорения развитие кишечника у новорожденных; улучшения, стимулирования или ускорения развитие плода или новорожденного; предотвращения раковых заболеваний кишечника; улучшения или стимулирования целостности слизистой оболочки; минимизации, подавления или предотвращения бактериального перемещения в кишечнике; улучшения, стимулирования или ускорения восстановления кишечника после операции; предотвращения рецидивов воспалительной болезни кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, например после операции; или достижения или поддержания энергетического гомеостаза.

Также предлагаются применения соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания из группы, состоящей из депрессии, аутизма, остеопороза и травматического повреждения головного мозга.

Также предлагаются применения соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для улучшения, стимулирования или ускорения астроглиальной регенерации или улучшения, стимулирования или ускорения восстановления или роста центральной нервной системы. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не установлено иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая подробное описание и формулу изобретения, имеют определения, приведенные ниже. Следует отметить, что при использовании в подробном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа "a," "an" и "the" включают объекты ссылки в форме множественного числа, если контекст очевидно не требует иного. Определение стандартных химических терминов можно обнаружить в упоминаемых работах, включая Carey и Sundberg (2007) Advanced Analytical Chemistry 5^thEa. Vols. A and B, Plenum Press, New York. В практике настоящего изобретения используют, если не указано иное, общепринятые способы синтетической аналитической химии, масс-спектроскопии, препаративные и аналитические способы хроматографии, химии белка, биохимии, технологии рекомбинантной ДНК и фармакологии, в рамках квалификации данной области техники.

"Алкил" представляет собой возможно замещенный алкил с прямой цепью C_1-6 или возможно замещенный алкил с разветвленной цепью С_3-8, включая изо-, втор- и трет- конфигурации.

"Арил" представляет собой возможно замещенные моно- или бициклические ароматические карбоциклические кольцевые системы 5-12 атомов углерода. Типичные моно- и бициклические ароматические карбоциклические кольцевые системы включают возможно замещенный фенил и возможно замещенный нафтил.

"Биарил" представляет собой где Ar представляет собой арильную группу.

"Диарил" представляет собой , где Ar представляет собой арильную группу.

"Аралкил" представляет собой алкильную группу, которая имеет в качестве заместителя арильную группу.

"Гетероарил" представляет собой возможно замещенную ароматическую гетероциклическую пяти- или шестичленную кольцевую систему. Пятичленная гетероароматическая кольцевая система представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую пять кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома независимо выбраны из N, O и S. Типичные пятичленные гетероароматические кольцевые системы включают возможно замещенный имидазолил, тиазолил, тиенил, фурил, пиразолил и триазолил. Шестичленная гетероароматическая кольцевая система представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую шесть кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома независимо выбраны из N, O и S. Типичные шестичленные гетероароматические кольцевые системы включают возможно замещенный пиридил, пиримидил и пиразинил.

"Возможно замещенный" означает, что в указанной группировке могут присутствовать одна или более групп заместителей. Группировки заместителя могут представлять собой, например атомы фтора (F), хлора (Cl) и брома (Br) и алкил, гидрокси (-ОН), алкокси (-O-алкил), алкилтио (-S-алкил), циано (-CN), амино (-NH₂), амидо (-С(O)-NH₂), карбоксил (-С(О)-ОН) и C_1-6алкиловый эфир (-С(О)-О-алкил).

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислот, например соль, образованную посредством взаимодействия с галогеноводородными кислотами, такими как соляная кислота, и неорганическими кислотами, такими как серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, а также с алифатическими, алициклическими, ароматическими или гетероциклическими сульфоновыми или карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, пара-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенобензолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота, (смотри, например, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977 and Wermuth, C.G. and P.H. Stahl, eds. Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. Zurich: Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).

Используемые сокращения:

Сокращение	Общепринятое название
Bu	бутил - алкильные остатки могут быть дополнительно обозначены как н- (нормальные, то есть неразветвленные), изо- (изо), втор-(вторичные) и трет- (третичные)
BzI	Бензил
CH3CN	Ацетонитрил
DCM	Дихлорметан
DIAD	N,N'-Диизопропилазодикарбоксилат
DIC	N,N'-Диизопропилкарбодиимид
DIPEA	N,N-диизопропилэтиламин
DMF	N,N-диметилформамид
Et	Этил
Fmoc	9-флуоренилметоксикарбонил
GLP	глюкагоноподобный пептид
GLP-1	глюкагоноподобный пептид 1
GLP-2	глюкагоноподобный пептид 2
GLP-2 рецептора	рецептор глюкагоноподобного пептида 2
h	час(ы)
HATU	N-[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфата N-оксид
hGLP	глюкагоноподобный пептид человека
hGLP-1	глюкагоноподобный пептид 1 человека
hGLP-2	глюкагоноподобный пептид 2 человека His-Aia-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp (SEQ ID NO:1)
hGLP-2 рецептора	рецептор глюкагоноподобного пептида 2 человека
HIPF	1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол
Hmb	2-гидрокси-4-метоксибензил
HOAt	1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBt	N-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ	Высокоэффективная жидкостная хроматография
изо-Am	изоамил (3-метилбутил)
LC	жидкостная хроматография
MS	Масс-спектрометрия
µg	микрограмм
HMP	N-метилпирролидон
Pal	Пептид-амидный ликер [5-(4-Fmoc-аминометил-3,5-диметокси-фенокси)валериановая кислота]
PEG	полиэтиленгликоль
4-Pic	4-метилпиридил (γ-пиколил или 4-пиколил)
PS	Полистирен
tBu	трет-бутил
BuOH	трет-бутиловый спирт
TEACIO4	триэтиламмония перхлорат
TEAP	триэтиламмония фосфат
TFA	трифторуксусная кислота
TG	Тентагель
TIPS	триизопропилсилан
TPP	трифенилфосфин
Trt	тритил [трифенилметил, (С6Н5)3С-]

Если не указано иное, использовали L-аминокислоты и применяли общепринятую для аминокислот терминологию. Примеры аминокислот, отличных от двадцати обычных аминокислот, включают:

Сокращение	Общепринятое название
1-Nal	1-нафтилаланин
2-Nal	2-нафтилаланин
D-Thi	D-β-(2-тиенил)аланин
Cha	β-циклогексилаланин
Aph	β-(4-аминофенил)аланин
D-Cpa	D-β-(4-хлорфенил)аланин
Dip	D,β-дифенилаланин
Bip	β-(4,4'-бифенил)аланин
hPhe	гомофенилаланин
D-2-Cpa	D-β-(2-хлорфенил)аланин
D-Fpa	D-β-(4-фторфенил)аланин
D-3-Thi	D-β-(3-тиенил)аланин
D-FurAla	D-β-(2-фурил)аланин
D-3-Cpa	D-β-(3-хлорфенил)аланин
Nle	норлейцин
Hol	гомолейцин
2-PhEtHis	N-(2-фенилэтил)гистидин
3-MeBuHis	N-(3-метилбутил)гистидин
OctHis	N-(н-октил)гистидин
EtHis	N-этилгистидин

Соединения

Согласно одному воплощению соединения по настоящему изобретению

имеют общую формулу I:

где R¹ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, аралкила и арила;

a выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7;

R² представляет собой гетероарил;

b равен 1 или 2;

каждый из R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н и алкила;

каждый из с и d независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1;

R⁵ выбран из группы, состоящей из Н и алкила;

e выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4;

R⁶ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила, арила, биарила, гетероарила и -С(O)-NH₂;

f выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, при условии что, если R⁶ отличен от Н, f не равен 0;

R⁷ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, биарила, диарила, гетероарила и -C(O)-NH₂;

g выбран из группы, состоящей из 1, 2 и 3;

R⁸ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, -СН(ОН)-СН₃;

h выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3;

X₁ представляет собой Gln или Arg;

каждый из Х₂, Х₃, и Х₄ независимо присутствует или отсутствует и, если присутствует, то независимо выбран из группы, состоящей из Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp и Glu;

Z представляет собой NR⁹R¹⁰ или ОН, где:

каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, гетероалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероаралкила, аралкила и -(CH₂)_x-[(CH₂)₂-O]_y-(CH₂)_x-[NH-C(O)-CH₂-O-CH₂]_z-C(O)-NHR¹¹, где:

R¹¹ представляет собой Н или -[(CH₂)₂-O]_y-(CH₂