Стент, выделяющий два лекарственных вещества

Стент, выделяющий два лекарственных вещества

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к местному применению терапевтических средств и/или комбинации терапевтических средств для профилактики и лечения сосудистых заболеваний, а более конкретно к внутрипросветным медицинским устройствам для локальной доставки терапевтических средств и/или комбинаций терапевтических средств.

2. Обзор материалов, использованных при экспертизе заявки

Множество людей страдает болезнями органов кровообращения, причиной которых является прогрессирующая окклюзия кровеносных сосудов, перфузирующих сердце и другие важные органы. Более интенсивная окклюзия кровеносных сосудов у таких людей зачастую приводит к артериальной гипертензии, ишемическому повреждению, инсульту или инфаркту миокарда. Атеросклеротические поражения сосудов, ограничивающие или блокирующие коронарный кровоток, являются основной причиной ишемической болезни сердца. Медицинская процедура, целью которой является увеличение кровотока в артерии, называется чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика является предпочтительным методом лечения стеноза коронарных артерий. Все возрастающее применение этого метода обусловлено довольно высокой частотой успеха и минимальной инвазивностью по сравнению с операцией коронарного шунтирования. Недостатком чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики является риск внезапного закрытия сосуда, которое может произойти непосредственно после процедуры, и рестеноза, который развивается в поздние сроки после процедуры. Кроме того, рестеноз является частым осложнением у пациентов, которые перенесли аутовенозное шунтирование с использованием подкожной вены бедра. Механизм острой окклюзии включает несколько факторов и может быть следствием уменьшения просвета сосуда с результирующим закрытием артерии и/или отложения тромбоцитов и фибрина вдоль поврежденного участка только что расширенного кровеносного сосуда.

Рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики - более постепенный процесс, вызванный повреждением сосуда. Каждый их множества процессов, включающих тромбоз, воспаление, выделение фактора роста и цитокина, пролиферацию клеток, клеточную миграцию и синтез внеклеточного матрикса, способствует развитию рестеноза.

Хотя точный механизм рестеноза недостаточно изучен, основные этапы этого процесса установлены. В нормальной артериальной стенке скорость пролиферации гладкомышечных клеток низкая, приблизительно менее 0,1% в день. Гладкомышечные клетки в стенках сосудов имеют, в основном, сократительный фенотип, характеризующийся тем, что от 80 до 90% объема цитоплазмы занимает сократительный аппарат. Доля эндоплазматического ретикулума, комплекса Гольджи и свободных рибосом невелика, и локализованы они в околоядерной области. Внеклеточный матрикс окружает гладкомышечные клетки; он богат гепариноподобными гликозаминогликанами, которые, как предполагается, отвечают за сохранение сократительного фенотипа гладкомышечных клеток (Campbell and Campbell, 1985).

В процессе ангиопластики при расширении коронарного баллонного катетера под давлением происходит повреждение гладкомышечных клеток и эндотелиальных клеток внутри стенок сосудов; в ответ на повреждение инициируется тромботическая и воспалительная реакция. Клеточные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, тромбин и т.д., высвобождающиеся тромбоцитами, мигрирующими макрофагами и/или лейкоцитами или непосредственно гладкомышечными клетками, вызывают ответную пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток медии. Эти клетки претерпевают изменение фенотипа: сократительный фенотип меняется на синтетический фенотип, для которого характерно наличие незначительного количества пучков сократительных волокон, хорошо развитого гранулярного эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи и свободных рибосом. Пролиферация/миграция, как правило, начинается в течение одного-двух дней после травмы и достигает максимума через несколько дней после начала (Campbell and Campbell, 1987; Clowes and Schwartz, 1985).

Дочерние клетки мигрируют в интимальный слой гладкой мускулатуры артерии и продолжают пролиферировать и секретировать значительное количество белков внеклеточного матрикса. Пролиферация, миграция и синтез внеклеточного матрикса продолжаются до того момента, пока не восстановится поврежденный эндотелиальный слой, после чего пролиферация внутри интимы замедляется, что происходит, как правило, в течение семи-четырнадцати дней после травмы. Новообразованная ткань называется неоинтима. Дальнейшее сужение сосуда, которое происходит в течение последующих трех-шести месяцев, главным образом, является следствием негативного или констриктивного ремоделирования.

Одновременно с локальной пролиферацией и миграцией клетки воспалительного инфильтрата адгезируются к месту повреждения сосуда. В течение трех-семи дней посттравматического периода клетки воспалительного инфильтрата мигрируют в более глубокие слои стенки сосуда. В экспериментальных моделях на животных, где применялось как введение баллонного катетера, так и имплантация стента, клетки воспалительного инфильтрата присутствовали в месте повреждения сосуда по меньшей мере в течение тридцати дней (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Таким образом, присутствующие клетки воспалительного инфильтрата могут способствовать развитию как острой, так и хронической фазы рестеноза.

Многочисленные препараты были протестированы на наличие предполагаемого антипролиферативного действия при рестенозе и продемонстрировали некоторый эффект в экспериментальных моделях на животных. Препараты, которые продемонстрировали способность успешно уменьшать степень интимальной гиперплазии в экспериментах на животных, включают следующие: гепарин и фрагменты гепарина (Clowes, A.W. and Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), колхицин (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), таксол (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), ангиопептин (Lundergan, C.F. et al. Am. J. Cardiol. 17(Suppl. B):132B-136B, 1991), циклоспорин A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), антитело козы к фактору роста тромбоцитов кролика (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), тербинафин (Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), трапидил (Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), траниласт (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), интерферон-гамма (Hansson, G.K. and Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), рапамицин (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), стероиды (Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), см. также Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), ионизирующее излучение (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), гибридные токсины (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997), антисмысловые олигонуклеотиды (Simons, M. et al., Nature 359: 67-70, 1992) и генные векторы (Chang, M.W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). Антипролиферативное действие в отношении гладкомышечных клеток in vitro продемонстрировали многие из вышеперечисленных средств, включая гепарин и конъюгаты гепарина, таксол, траниласт, колхицин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гибридные токсины, антисмысловые олигонуклеотиды, рапамицин и ионизирующее излучение. Таким образом, препараты с различными механизмами ингибирования гладкомышечных клеток могут иметь терапевтический эффект в отношении уменьшения интимальной гиперплазии.

Однако в отличие от экспериментов на животных, попытки предотвратить рестеноз у людей, перенесших ангиопластику, с помощью системных фармакологических средств до сих пор не увенчались успехом. Ни комбинация аспирин-дипиридамол, ни тиклопидин, ни антикоагулянтная терапия (гепарин для неотложного лечения, варфарин для длительного применения, гирудин или гирулог), ни блокада рецепторов тромбоксана, ни стероиды не обладают эффективностью при предотвращении рестеноза, хотя ингибиторы тромбоцитов оказались эффективны для предотвращения острой реокклюзии после ангиопластики (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Антагонист ГП II_b/III_a рецепторов тромбоцита РеоПро (Reopro®) до сих пор находится на стадии изучения, однако на сегодняшний день окончательного эффекта от применения РеоПро (Reopro®) в плане снижения рестенозов после ангиопластики и стентирования не наблюдается. Другие средства, также оказавшиеся недейственными в предотвращении рестеноза, включают блокаторы кальциевых каналов, миметики простациклина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы серотониновых рецепторов и антипролиферативные средства. Данные средства должны применяться системно, однако достижение терапевтически эффективной дозы может быть невозможным. Концентрации, необходимые для антипролиферативного (или антирестенозного) эффекта, могут превышать известные токсические концентрации этих средств, так что уровень препарата в крови, достаточный для ингибирования гладких мышц, не может быть достигнут (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).

Дополнительные клинические испытания, в которых изучали эффективность использования пищевых добавок, содержащих диетический рыбий жир или холестеринопонижающие препараты, в отношении профилактики рестенозов, дали противоречивые или отрицательные результаты. Таким образом, в настоящее время нет клинически доступного фармакологического препарата для предотвращения постангиопластического рестеноза (Mak and Topol, 1997; Franklin and Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Современные исследования позволяют предположить, что гиполипидемический/антиоксидантный препарат пробукол может применяться для предотвращения рестеноза, однако данное исследование требует подтверждения (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). В настоящее время пробукол (Probucol) не утвержден для применения в Соединенных Штатах Америки, а тридцатидневный период предварительного лечения исключает возможность его применения в случае неотложной ангиопластики. Кроме того, применение ионизирующего излучения показало многообещающие результаты в отношении уменьшения или предотвращения рестенозов после ангиопластики у пациентов с имплантированными стентами (Teirstein et al., 1997). Тем не менее, на сегодняшний день наиболее эффективными способами лечения рестеноза являются повторная ангиопластика, атерэктомия или аортокоронарное шунтирование, так как на данный момент ни одно терапевтическое средство не разрешено для использования с целью предотвращения постангиопластического рестеноза Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

В отличие от системной терапии лекарственными средствами, стенты доказали свою эффективность в плане значительного уменьшения рестенозов. Как правило, стенты представляют собой металлические трубочки ячеистой структуры (обычно, но не обязательно, изготовленные из нержавеющей стали), расширяемые при помощи баллона, которые после расширения внутри просвета коронарной артерии, подвергаемой ангиопластике, обеспечивают структурную опору благодаря жесткой поддержке стенки артерии. Эта поддержка способствует поддержанию проходимости просвета сосуда. В двух рандомизированных клинических испытаниях стенты способствовали ангиографическому успеху после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики путем увеличения минимального диаметра просвета и уменьшения частоты возникновения, но не предотвращения рестеноза через шесть месяцев (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).

Кроме того, оказалось, что покрытие стентов гепарином дало дополнительный положительный эффект, выраженный в уменьшении подострых тромбозов после имплантации стента (Serruys et al., 1996). Таким образом, постоянное механическое расширение стенозированной коронарной артерии при помощи стента, как оказалось, в некоторой степени способствует предотвращению рестеноза, а покрытие поверхности стентов гепарином демонстрирует как целесообразность, так и клиническую эффективность локальной доставки лекарственных средств непосредственно к месту повреждения ткани.

Как указано выше, использование стентов, покрытых гепарином, показало целесообразность и клиническую эффективность локальной доставки лекарственных средств. Однако способ фиксации конкретного средства или комбинации средств на устройстве доставки также играет немаловажную роль в эффективности данного вида лечения. Например, способы и материалы, используемые для фиксации средства/комбинации средств на устройстве для локальной доставки, не должны препятствовать действию средства/комбинации средств. Кроме того, используемые процессы и материалы должны обладать биосовместимостью, а также должны удерживать средство/комбинацию средств на устройстве для локальной доставки в процессе доставки и в течение заданного периода времени. Например, удаление средства/комбинации средств в процессе доставки с поверхности устройства для локальной доставки потенциально может стать причиной нарушения работы устройства.

Таким образом, существует потребность в препарате/комбинации средств и соответствующих устройствах для локальной доставки с целью предотвращения и лечения повреждений сосудов, вызывающих утолщение интимы, которые имеют либо биологическую причину, например атеросклероз, либо нанесены механическим путем, например в результате чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Стент, описываемый в настоящем изобретении, выделяет два лекарственных вещества и не имеет ограничений к применению, характерных для известных способов и устройств, описанных выше.

В одном из примеров осуществления настоящее изобретение относится к устройству для доставки лекарственного средства. Устройство для доставки лекарственного средства содержит имплантируемый внутрипросветный каркас, имеющий люминальную поверхность и аблюминальную поверхность, множество отверстий во внутрипросветном каркасе, первая часть множества отверстий содержит композицию ингибитора mTOR и базовую структуру, имеющую конфигурацию, которая позволяет ингибитору mTOR в композиции ингибитора mTOR элюироваться, главным образом, в аблюминальном направлении, а вторая часть множества отверстий содержит композицию ингибитора фосфодиэстеразы III и по меньшей мере одной базовой или верхней покрывающей структуры, имеющей конфигурацию, которая позволяет ингибитору фосфодиэстеразы III в композиции ингибитора фосфодиэстеразы III элюироваться, главным образом, по меньшей мере в люминальном либо в аблюминальном направлении.

Настоящее изобретение относится к сосудистому стенту, выделяющему два лекарственных средства, имеющему резервуары, как описано выше, где часть этих резервуаров содержит композицию, которая выделяет сиролимус (рапамицин) преимущественно в пристеночном или аблюминальном направлении, а в остальной части резервуаров содержится композиция, выделяющая цилостазол преимущественно в люминальном направлении. Более конкретно, после имплантации стента, выделяющего два лекарственных средства, в артерию пациента, сиролимус элюируется локально в ткани артерии, оказывает терапевтическое воздействие и подавляет развитие рестеноза в артерии, тогда как цилостазол элюируется непосредственно в кровоток и обеспечивает антитромботический эффект как в просвете стента, выделяющего два лекарственных средства, так и локально в стенке артерии, прилегающей к стенту, выделяющему лекарственные средства. Таким образом, достигается двойной антитромботический эффект, то есть уменьшение тромбообразования в самом имплантированном стенте, выделяющем два лекарственных средства, или около стента, и ингибирование агрегации тромбоцитов и их отложение в самом имплантированном стенте, выделяющем два лекарственных средства, или около стента. Кроме того, в случаях, когда стент, выделяющий два лекарственных средства, применяется для лечения пациента с острым инфарктом миокарда, цилостазол может обеспечить кардиопротективный эффект в отношении миокардиальной ткани, перфузируемой кровью из стентированной артерии, предотвращая развитие феномена "невосстановленного кровотока" после стентирования, уменьшая реперфузионное повреждение и/или размер инфаркта. Стент, выделяющий два лекарственных вещества, также может улучшить исход болезни у пациентов, для которых характерно медленное заживление, например у пациентов, страдающих диабетом.

В данном примере осуществления изобретения стент, выделяющий два лекарственных вещества, снабжен резервуарами, которые необходимы для направленной доставки двух различных терапевтических средств или лекарственных веществ из стента. Композиция, содержащая полимер и сиролимус, предназначена для контролируемой длительной локальной доставки сиролимуса из части резервуаров, находящихся на аблюминальном ребре стента, к тканям артерии пациента. Композиция, содержащая полимер и цилостазол, предназначена для контролируемой длительной доставки цилостазола люминально из различных и отдельных резервуаров стента либо непосредственно в кровоток стентируемой артерии, либо позднее, после имплантации стента, в биологическую ткань, покрывающую люминальную поверхность стента.

Необходимо отметить, что, хотя здесь и описаны изолированные и отдельные резервуары, на практике может быть использован любой другой подходящий механизм для направленной доставки.

Конструкция стента с двойным лекарственным покрытием, описываемого в рамках настоящего изобретения, обеспечивает не зависящие друг от друга скорости высвобождения сиролимуса и цилостазола, а также направленную доставку каждого из названных средств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Вышеизложенные и прочие характеристики и преимущества изобретения станут очевидными после следующего более подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения, проиллюстрированных с помощью прилагаемых чертежей.

На фиг.1 представлен продольный вид стента (концы не показаны) до расширения; видны наружная поверхность стента и характерная ячеистая структура стента.

На фиг.2 представлено изображение в перспективе стента с фиг.1 по его длине, где стент снабжен резервуарами в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.3 представлено схематическое изображение первого примера осуществления изобретения в виде стента, покрытого комбинацией сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.4 представлено собой графическое изображение in vitro кинетики высвобождения комбинации сиролимуса и цилостазола, покрывающей стент, из первого примера осуществления в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.5 представлено схематическое изображение второго примера осуществления изобретения, включающего стент, покрытый комбинацией сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.6 представлено графическое изображение in vitro кинетики высвобождения комбинации сиролимуса и цилостазола, покрывающей стент, из второго примера осуществления в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.7 представлено схематическое изображение третьего примера осуществления изобретения, включающего стент, покрытый комбинацией сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.8 представлено графическое изображение антитромботической активности стента, выделяющего лекарственные комбинации сиролимуса и цилостазола in vitro, в экспериментальной модели кровеносной системы с использованием бычьей крови в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.9 представлено графическое изображение in vivo кинетики высвобождения сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.11.

На фиг.10 представлено графическое изображение in vitro кинетики высвобождения сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.11.

На фиг.11 представлено схематическое изображение четвертого примера осуществления изобретения, включающего стент, покрытый комбинацией сиролимуса и цилостазола согласно настоящему изобретению.

На фиг.12 представлено графическое изображение in vivo кинетики высвобождения сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.3.

На фиг.13 представлено графическое изображение in vitro кинетики высвобождения сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.3.

На фиг.14 представлено изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с лечебным агентом, размещенным на концах устройства, согласно настоящему изобретению.

На фиг.15 представлено изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с лечебным средством, размещенным в центральной части устройства, и без лечебного средства на концах устройства согласно настоящему изобретению.

На фиг.16 представлено изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с различными лечебными средствами в различных отверстиях согласно настоящему изобретению.

На фиг.17 представлено изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с различными лечебными средствами в чередующихся отверстиях согласно настоящему изобретению.

На фиг.18 представлен увеличенный вид сбоку части расширяемого медицинского устройства с отверстиями, заполненными лечебным средством, на соединяющих элементах (мостиках) согласно настоящему изобретению.

На фиг.19 представлен увеличенный вид сбоку части расширяемого медицинского устройства с бифуркационным отверстием согласно настоящему изобретению.

На фиг.20 представлен вид в разрезе: расширяемое медицинское устройство, в котором комбинация первого средства, например противовоспалительного препарата, помещена в первое множество отверстий, а второе средство, например антипролиферативный препарат, помещено во второе множество отверстий согласно настоящему изобретению.

На фиг.21 представлено графическое изображение скоростей высвобождения противовоспалительного и антипролиферативного средств, доставляемых при помощи расширяемого медицинского устройства, представленного на фиг.20, в одном из примеров согласно настоящему изобретению.

На фиг.22A, 22B, 22C представлены частичные схематические изображения примера осуществления изобретения, включающего расширяемое медицинское устройство с чередованием согласно настоящему изобретению.

На фиг.23A, 23B, 23C представлены примерные лактиды (димеры), используемые в синтезе стереоспецифичных полилактидов согласно настоящему изобретению.

На фиг.24 изображен поли-L-лактид в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.25 изображен поли-D-лактид в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.26A, 26B и 26C представлены схемы покрытия или депонирования с применением чередующихся слоев полимеров, имеющих идентичные химические составы, но имеющие различные оптические вращения, с терапевтическими средствами согласно настоящему изобретению.

На фиг.27A, 27B представлены схемы покрытия или депонирования с применением растворов, содержащих как поли-D-молочную кислоту, так и поли-L-молочную кислоту в молярном отношении "один к одному" согласно настоящему изобретению.

На фиг.28 представлено графическое боковое изображение части стента, выделяющего два лекарственных вещества, согласно настоящему изобретению.

На фиг.29 представлено графическое изображение общего in vivo высвобождения лекарственного вещества в процентном соотношении согласно настоящему изобретению.

На фиг.30 представлено графическое изображение общего in vivo высвобождения лекарственного вещества в весовом соотношении согласно настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ОСУЩЕСТВЛЕНИЙ

Средство/комбинация средств и устройства доставки, охватываемые рамками настоящего изобретения, могут использоваться для эффективного предотвращения и лечения заболеваний сосудов, в частности заболеваний сосудов, вызванных повреждениями сосудов. Различные медицинские устройства, используемые при лечении заболеваний сосудов, могут в итоге вызывать дальнейшие осложнения. Например, процедура баллонной ангиопластики используется для улучшения кровотока через артерию и является предпочтительным видом лечения стеноза коронарных сосудов. Однако, как описано выше, обычно эта процедура приводит к определенному повреждению стенки сосуда, тем самым потенциально усугубляя проблему в будущем. Хотя другие процедуры и заболевания также могут приводить к подобным повреждениям, примеры осуществления настоящего изобретения будут описаны применительно к лечению рестеноза и связанных с ним осложнений, возникающих в результате чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики и иных подобных манипуляций на артериальных/венозных сосудах, включая процедуру соединения артерий, вен и других сосудов, переносящих жидкость. Помимо этого будут описаны различные методы и устройства для эффективной доставки медицинских устройств с покрытием.

Тогда как примеры осуществления настоящего изобретения будут описаны применительно к лечению рестеноза и сопутствующих осложнений, возникающих в результате чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, важно отметить, что локальная доставка средства/комбинации средств может применяться для лечения широкого спектра патологических состояний с использованием любого количества медицинских устройств или для улучшения работы и/или увеличения срока службы устройства. Например, искусственные хрусталики, имплантируемые для восстановления зрения после удаления катаракты, часто провоцируют развитие вторичной катаракты. Последняя, как правило, является результатом чрезмерного разрастания клеток на поверхности хрусталика, что потенциально можно свести к минимуму, если использовать устройство в сочетании со средством или средствами. Для других медицинских устройств, которые часто выходят из строя вследствие врастания ткани или отложения белкового материала внутри, на поверхности или вокруг устройства, такого как шунты при гидроцефалии, катетеры для диализа, устройства для прикрепления калоприемников, ушные дренажные трубки, электроды кардиостимуляторов и имплантируемых дефибрилляторов, подход "комбинация устройство доставки-средство" также может быть полезным. Применение устройств, которые служат для улучшения структуры и функции ткани или органа, в сочетании с подходящими средствами или препаратами также имеет больше преимуществ. Например, улучшенная остеоинтеграция протезов для повышения стабилизации имплантатов потенциально может быть достигнута путем их комбинирования с такими средствами, как костный морфогенетический белок. Аналогичным образом другие хирургические средства и устройства, шовный материал, скобы, устройства для анастомоза, позвоночные диски, костные стержни, фиксаторы шовного материала, гемостатические барьеры, скобки, винты, металлические пластинки для соединения костных отломков, обоймы сшивающих аппаратов, сосудистые протезы, тканевой клей и герметики, тканевые каркасы, различные виды перевязочного материала, заменители кости, внутрипросветные устройства и опоры для сосудов также могут обеспечивать значительный лечебный эффект для пациентов, если применить подход "комбинация устройство доставки-средство". В частности, эффективными могут быть периваскулярные обертывания сами по себе или в сочетании с другими медицинскими устройствами. Периваскулярные обертывания могут обеспечивать дополнительную доставку лекарственного средства к месту лечения. В сущности, любое медицинское устройство может быть тем или иным способом покрыто лекарственным средством или комбинацией лекарственных средств, что улучшает результаты лечения по сравнению с применением устройства или фармацевтического средства по отдельности.

Помимо различных медицинских устройств покрытия, нанесенные на эти устройства, могут использоваться для доставки лекарственных или фармацевтических средств, включая антипролиферативные/антимитотические средства, включая натуральные продукты, например алкалоиды барвинка (а именно, винбластин, винкристин и винорелбин), паклитаксел, эпидиподофиллотоксины (а именно, этопозид, тенипозид), антибиотики (дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин, доксорубицин и идарубицин), антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин) и митомицин, ферменты (L-аспарагиназа, который систематически метаболизирует L-аспарагин и удаляет клетки, неспособные синтезировать свой собственный аспарагин); антитромбоцитарные средства, такие как ингибиторы Г(ГП) II_b/III_a и антагонисты рецепторов витронектина; антипролиферативные/антимитотические алкилирующие средства, такие как азотистые иприты (мехлоретамин, циклофосфамид и его аналоги, мелфалан, хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (гексаметилмеламин и тиотепа), алкилсульфонат-бусульфан, нитрозомочевина (кармустин (BCNU) и его аналоги, стрептозоцин), тразен - дакарбазинин (DTIC); антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), аналоги пиримидина (фторурацил, флоксуридин и цитарабин), аналоги пурина и соответствующие ингибиторы (меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлордезоксиаденозин {кладрибин}); координационные комплексы платины (цисплатин, карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, аминоглутетимид; гормоны (а именно, эстроген); антикоагулянты (гепарин, синтетические соли гепарина и прочие ингибиторы тромбина); фибринолитические средства (такие как тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа и урокиназа), аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб; антимигранты; антисекреторные средства (брефелдин); такие противовоспалительные средства, как адренокортикальные стероиды (кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, 6α-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон), нестероидные средства (производные салициловой кислоты, а именно аспирин; производные парааминофенола, а именно, ацетаминофен; индол- и инден-уксусные кислоты (индометацин, сулиндак и этодалак), гетероарил-уксусные кислоты (толметин, диклофенак и кеторолак), арилпропионовые кислоты (ибупрофен и его производные), антраниловые кислоты (мефенамовая кислота и меклофенамовая кислота), эноловые кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон), набуметон, соединения золота (ауранофин, ауротиоглюкоза, ауротиомалат натрия); иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус (FK-506), сиролимус (рапамицин), азатиоприн, микофенолата мофетил); ангиогенные средства: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF); блокаторы рецепторов ангиотензина; доноры оксида азота; антисмысловые олигонуклеотиды и их комбинации; ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы mTOR и ингибиторы киназы сигналпередающих рецепторов фактора роста; ретиноиды; ингибиторы циклина/циклинзависимой киназы (CDK); ингибиторы гидрокси-метилглутарил (HMG) коферментной редуктазы (статины); и ингибиторы протеазы.

Как описано выше, имплантация коронарного стента в сочетании с баллонной ангиопластикой является высокоэффективным методом лечения острого закрытия сосуда и может сократить риск развития рестеноза. Интраваскулярные ультразвуковые исследования (Mintz et al., 1996) позволяют предположить, что коронарное стентирование эффективно предотвращает сужение сосудов и что в большинстве случаев поздняя утрата люминального просвета после имплантации стента происходит вследствие разрастания бляшек, что в свою очередь может быть вызвано неоинтимальной гиперплазией. Частота поздней утраты люминального просвета после коронарного стентирования практически в два раза выше, чем после традиционной баллонной ангиопластики. Таким образом, поскольку стенты препятствуют развитию по меньшей мере части процесса образования рестеноза, то использование комбинаций лекарственных средств, веществ или соединений, которые препятствуют пролиферации гладкомышечных клеток, уменьшают воспаление, замедляют процесс коагуляции, или препятствуют пролиферации гладкомышечных клеток путем нескольких механизмов, уменьшают воспаление и замедляют процесс коагуляции, в сочетании со стентом может обеспечить более эффективную профилактику постангиопластического рестеноза. Систематическое применение средств, веществ и соединений в сочетании с локальной доставкой этих или других средств/комбинаций средств также может обеспечить более эффективный метод лечения.

Локальная доставка средств/комбинаций средств из стента имеет следующие преимущества: предотвращение сужения просвета и ремоделирования сосудов благодаря каркасной функции стента, угнетение многих звеньев неоинтимальной гиперплазии или рестеноза, а также уменьшение воспаления и вероятности возникновения тромбоза. Локальное введение лекарственного средства, веществ или соединений в стентированные коронарные артерии также может принести дополнительную терапевтическую пользу. Например, более высокие концентрации лекарственного средства, агентов или соединений в ткани можно достичь скорее посредством локальной доставки, чем путем системного введения. Кроме того, локальная доставка, в отличие от системного введения, позволяет снизить общую токсичность, поддерживая при этом более высокие концентрации средства в ткани. Кроме того, в случае использования локальной доставки с поверхности стента, в отличие от системного введения, для обеспечения хорошего комплайенса пациента может быть достаточно одной процедуры. Дополнительным преимуществом лечения с использованием комбинации лекарственного средства, агентов или соединений может быть уменьшение дозы каждого лекарственного средства, агента или соединения, благодаря чему снижается их токсичность, при этом все равно достигается уменьшение рестеноза, воспаления и тромбоза. Локальная терапия, основанная на применении стента, таким образом является средством увеличения терапевтического индекса (эффективность/токсичность) антирестенозных, противовоспалительных, антитромботических средств, агентов или соединений.

Существует множество различных стентов, которые могут использоваться после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Хотя в соответствии с настоящим изобретением может применяться любое количество стентов, для простоты в примерах осуществления настоящего изобретения будет описано ограниченное количество стентов. Специалистам в данной области будет понятно, что применительно к настоящему изобретению возможно использование любого количества стентов. Кроме того, как описано выше, возможно использование других медицинских устройств.

Стент обычно представляет собой трубчатую конструкцию, оставляемую в просвете канала для устранения окклюзии. Обычно стент вставляют в просвет в нерасширенной форме, а затем расширяют автономно или при помощи другого устройства in situ. Типичным методом расширения является расширение при помощи баллона для ангиопластики, установленного на катетере; баллон раздувается внутри стенозированного сосуда или канала тела для того, чтобы рассечь и разрушить препятствия, связанные с элементами стенки сосуда, и расширить его просвет.

На фиг.1 представлен пример стента 100, который может использоваться в соответствии с примером осуществления настоящего изобретения. Расширяемый цилиндрический стент 100 содержит структуру с многочисленными отверстиями, предназначенную для помещения в кровеносный сосуд, канал или просвет для удержания сосуда, канала или просвета в открытом состоянии, а более конкретно для защиты сегмента артерии от рестеноза после ангиопластики. Стент 100 может расширяться по окружности и поддерживаться в расширенной конфигурации, то есть он остается жестким по окружности или по радиусу. Стент 100 является гибким в осевом направлении, и при сгибании по полосе стент 100 не будет содержать какие-либо выступающие наружу элементы.

Стент 100 обычно состоит из первого и второго концов с промежуточным участко