Конденсированные гетероарилы и их применение

Конденсированные гетероарилы и их применение

Реферат

[001] Фосфоинозитид-3-киназы (PI3-киназы или PI3K) представляют собой семейство ферментов, которые могут быть вовлечены в такие клеточные функции, как рост, пролиферация, дифференцировка, подвижность, выживаемость клеток и внутриклеточная миграция, которые, в свою очередь, могут быть вовлечены в развитие ракового заболевания.

[002] Семейство PI3K может включать четыре различных класса, отличающихся по структурным и функциональным характеристикам и называемых Классами I-IV. Наиболее полно изученным классом является Класс I-PI3K. Класс I включает три α-изоформы класса I - PI3Kα, PI3Kβ и PI3Kδ. По-видимому, PI3Kα играет важную роль в раковых заболеваниях и злокачественных опухолях у человека. При раковых заболеваниях у человека может иметь место избыточная экспрессия PI3Kα.

[003] Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) представляет собой находящуюся ниже по каскаду киназу семейства PI3K. Ингибирование mTOR может ингибировать активность PI3K. Таким образом, путь PI3K/mTOR можно использовать для обнаружения новых лекарственных средств для лечения раковых заболеваний.

[004] Согласно настоящему изобретению предложено по меньшей мере одно соединение формулы 1:

и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где

А¹ представляет собой N или СН;

А⁴ и А⁵ независимо представляют собой N или CR²;

А² и А³ совместно с кольцом В представляют собой 5-членный гетероарил или гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и указанный 5-членный гетероарил или гетероцикл может быть замещен одной или более группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, оксо, -С(O)R^a, -C(O)OR^b, -CN, -С(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^a, -NR^cS(O)_nR^e, -NR^cS(O)_nNR^fR^g, -NR^cC(O)OR^b, -NR^cC(O)NR^dR^e, -NO₂, -OR^b, -S(O)_nR^e, -S(O)_nNR^cR^d, галогена, галогеналкила, гетероарила и гетероцикла;

при условии, что А² и А³ совместно с кольцом B не являются;

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

R¹ представляет собой гетероарил, возможно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, оксо, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -CN, -C(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^a, -NR^cS(O)_nR^e, -NR^cS(O)_nNR^fR^g, -NR^cC(O)OR^b, -NR^cC(O)NR^dR^e, -NO₂, -OR^b, -S(O)_nR^e, -S(O)_nNR^cR^d, галогена, галогеналкила, гетероарила и гетероцикла;

R и R² независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -CN, -C(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^a, -NR^cS(O)_nR^e, -NR^cS(O)_nNR^fR^g, -NR^cC(O)OR^b, -NR^cC(O)NR^dR^e, -NO₂, -OR^b, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^cR^d, -S(O)_nR^e, -S(O)_nNR^cR^d, галогена, галогеналкила, гетероарила и гетероцикла;

и каждый из вышеуказанных алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, галогеналкила, гетероарила и гетероцикла может быть замещен одной или более группами, независимо выбранными из возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного циклоалкила, -ОН, оксо, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -CN, -C(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^a, -NR^cS(O)_nR^e, -NR^cS(O)_nNR^fR^g, -NR^cC(O)OR^b, -NR^cC(O)NR^dR^e, -NO₂, -OR^b, -S(O)_nR^e, -S(O)_nNR^cR^d, галогена, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероцикла;

каждый R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо выбран из Н, возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероцикла,

или R^a и R^c, и/или R^c и R^d и/или R^c и R^e, и/или R^c и R^f и/или R^d и R^e, и/или R^g и R^f совместно с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют 3-10-членное возможно замещенное гетероциклическое кольцо; и

в каждом случае n независимо равен 0, 1 или 2;

где каждая возможно замещенная группа, указанная выше, может быть незамещена или независимо замещена одним или более, например, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкила, циклоалкила, оксо, арила, гетероцикла, гетероарила, арил-C₁-C₄алкил-, гетероарил-C₁-C₄ алкил-, C₁-C₄галогеналкил-, -OC₁-C₄алкила, OC₁-C₄алкилфенила, -C₁-C₄алкил-ОН, -C₁-C₄алкил-O-С₁-С₄ алкила, -OC₁-C₄ галогеналкила, галогена, -ОН, -NH₂, -C₁-C₄ алкил-NH₂, -N(C₁-C₄алкил)(C₁-C₄алкила), -NH(C₁-C₄алкила), -N(C₁-C₄алкил)(С₁-С₄ алкилфенила), -NH(C₁-C₄ алкилфенила), циано, нитро, оксо, -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄ алкила, -С(O)Oциклоалкила, -С(O)Oарила, С(O)Oгетероарила, -С(O)Oгетероцикла, -CON(C₁-C₄ алкил)(С₁-С₄ алкила), CONR'R'', где R' и R'' совместо с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, -CON(циклоалкил)(циклоалкил), CON(гетероцикл)(гетероцикл), -CONH(C₁-C₄ алкил), -CONH(циклоалкил), CONH(гетероцикл), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄ алкил), -NHC(O)(циклоалкил), -NHC(O)(гетероцикл), -NHC(O)(арил), такой как -NHC(O)(фенил), NHC(O)(гетероарил), -N(C₁-C₄ алкил)С(O)(С₁-С₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)С(O)(циклоалкил), N(C₁-C₄ алкил)С(O)(гетероцикл), N(C₁-C₄ алкил)С(O)(арил), такой как -N(C₁-C₄ алкил)С(O)(фенил), N(C₁-C₄ алкил)С(O)(гетероарил), -C(O)C₁-C₄ алкил, -С(O)(циклоалкил), С(O)(гетероцикл), -С(O)(арил), такой как -С(O) фенил, -С(O)(гетероарил), -C(O)C₁-C₄ галогеналкил, -OC(O)C₁-C₄ алкил, -ОС(O)(циклоалкил), ОС(O)(гетероцикл), - -ОС(O)(гетероарил), ОС(O)(арил), такой как -ОС(O)фенил, -SO₂(C₁-C₄ алкил), - SO₂(циклоалкил), -SO₂(гетероцикл), -SO₂(арил), такой как SO₂(фенил), -SO₂(гетероарил), -SO₂(C₁-C₄ галогеналкил), -SO₂NH₂, -SO₂NR'R'', где R' и R'' совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, -SO₂NH(C₁-C₄алкил), -SO₂NH(циклоалкил), -SO₂NH(гетероцикл), -SO₂NH(арил), такого как -SO₂NH(фенил), -SO₂NH(гетероарил), NHSO₂(C₁-C₄ алкил), NHSO₂(циклоалкил), NHSO₂(гетероцикл), NHSO₂(арил), такой как -NHSO₂(фенил), NHSO₂(гетероарил) и -NHSO₂(C₁-C₄ галогеналкил), где каждый алкил, фенил, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может быть замещен одной или более группами, независимо выбранными из -ОН, галогена, циклоалкила, гетероцикла, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ галогеналкил-, -OC₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкил-ОН, -C₁-C₄ алкил-O-С₁-С₄ алкила, -OC₁-C₄ галогеналкила, циано, нитро, -NH₂, -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄ алкила, -CON(C₁-C₄алкил)(С₁-С₄ алкила), -CONH(C₁-C₄ алкила), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄ алкила) и -N(C₁-C₄алкил)С(O)(С₁-С₄ алкила).

[005] Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, описанные в настоящей заявке, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

[006] Также предложен способ ингибирования активности PI3K и/или mTOR, включающий приведение фермента в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, описанных в настоящей заявке.

[007] Также предложен способ лечения ракового заболевания, восприимчивого к ингибированию PI3K и/или mTOR, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении указанного ракового заболевания, эффективного количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, описанных в настоящей заявке.

[008] Также предложено применение по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, описанных в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для ингибирования активности PI3K и/или mTOR.

[009] Также предложено применение по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, описанных в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения ракового заболевания.

[010] Предполагается, что в настоящем описании следующие слова, фразы и символы имеют значения, указанные ниже, кроме случаев, когда в контексте, в котором они используются, указано иное. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения во всем описании:

[011] Дефис («-»), находящийся не между двумя буквами или символами, используется для обозначения места присоединения заместителя. Например, -CONH₂ присоединен через атом углерода.

[012] Термин «алкил» в настоящем описании относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-18, например, 1-12, например, 1-6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. «Низший алкил» относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-6, например, 1-4 атома углерода.

[013] Термин «алкокси» в настоящем описании относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью с указанным количеством атомов углерода, соединенных кислородным мостиком, такой как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и подобные. Алкоксигруппы обычно содержат от 1 до 6 атомов углерода, соединенных кислородным мостиком. «Низший алкокси» относится к алкокси с прямой или разветвленной цепью, в которой алкильная часть содержит 1-4 атома углерода.

[014] Термин «алкенил» в настоящем описании относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему одну или более двойных С=С связей и 2-10, например, 2-6 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения, винил, 2-пропенил и 2-бутенил.

[015] Термин «алкинил» в настоящем описании относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему одну или более тройных С≡С связей и 2-10, например, 2-6 атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, без ограничения, этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.

[016] Термин «циклоалкил» относится к насыщенным и частично ненасыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим 3-12, например, 3-8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Кольцо может быть насыщенным или содержать одну или более двойных связей (т.е. быть частично ненасыщенным), но не полностью сопряженным и не ароматическим, как определено в настоящем описании.

[017] «Арил» включает:

5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, фенил;

бициклические системы колец, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и

трициклические системы колец, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен.

[018] Например, арил включает 5 и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные в 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или более гетероатомов, выбранных из N, О и S при условии, что место присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце в случае, когда карбоциклическое ароматическое кольцо конденсировано с гетероциклическим кольцом, и что место присоединения может находиться на карбоциклическом ароматическом кольце или на циклоалкиле, когда карбоциклическое ароматическое кольцо конденсировано с циклоалкилом. Бивалентным радикалам, образованным из замещенных производных бензола и имеющим свободные валентности на атомах кольца, дают названия как замещенным радикалам фенилена. Бивалентным радикалам, образованным из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил», путем удаления одного атома водорода с атома углерода со свободной валентностью, дают названия путем добавления «-иден» к Названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтиловую группу с двумя местами присоединения называют нафтилиденом. Арил, однако, не включает гетероарил, отдельно определенный ниже, и не пересекается с ним никаким образом. Следовательно, если одно или более карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, получающаяся система колец представляет собой гетероарил, а не арил, как определено в настоящем описании.

[019] Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод.

[020] Термин «гетероарил» относится к

5-7-членным ароматическим моноциклическим кольцам, содержащим один или более, например, 1-4 или, в некоторых вариантах реализации, 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод;

8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или более, например, 1-4 или, в некоторых вариантах реализации, 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, и по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и

11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или более, например, 1-4 или, в некоторых вариантах реализации, 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, и по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.

[021] Например, гетероарил содержит 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом. Для подобных конденсированных бициклических гетероарильных систем колец, в которых только одно из колец содержит один или более гетероатомов, место присоединения может находиться на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце.

[022] В случае, когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не являются смежными. В некоторых вариантах реализации общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 2. В некоторых вариантах реализации общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не превышает 1.

[023] Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, (согласно нумерации от места соединения, обозначенного 1), пиридил (такой как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил, пирролопиридинил (такой как 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил), пиразолопиридинил (такой как 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил), бензоксазолил (такой как бензо[d]оксазол-6-ил), бензотиазолил (такой как бензо[d]тиазол-6-ил), индазолил (такой как 1Н-индазол-5-ил) и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.

[024] Бивалентным радикалам, образованным из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил», путем удаления одного атома водорода с атома углерода со свободной валентностью, дают названия путем добавления «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридиловую группу с двумя местами присоединения Зазывают пирилиденом. Гетероарил не включает арил, определенный выше, и не пересекается с ним никаким образом.

[025] Замещенный гетероарил также включает системы колец, замещенные одним или более оксидными (-O) заместителями, такими как пиридинил N-оксиды.

[026] Под «гетероциклом» или «гетероциклическим кольцом» подразумевается 4-12-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере 2 атома углерода, а также 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. «Гетероцикл» также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, конденсированных с 5-, 6- и/или 7-членным циклоалкилом, карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, при условии, что место присоединения находится на гетероциклическом кольце, когда гетероциклическое кольцо конденсировано с карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, и что место присоединения может находиться на циклоалкильном или гетероциклическом кольце, когда гетероциклическое кольцо конденсировано с циклоалкилом. «Гетероцикл» также относится к алифатическому спироциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, при условии, что место присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или иметь одну или более двойных связей (т.е. быть частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо. Местом присоединения может быть углерод или гетероатом в гетероциклическом кольце. Гетероцикл не является гетероарилом, определенным выше.

[027] Подходящие гетероциклы включают, например (согласно нумерации от места соединения, обозначенного 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил, пиранил, 2-морфолинил и 3-морфолинил. Замещенный гетероцикл также включает системы колец, замещенные одной или более оксо-группами, такими как пиперидинил N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.

[028] Под «возможным» или «возможно» подразумевается, что описываемое далее событие или условие может иметь место или не иметь места, и что описание включает случаи, в которых событие или условие имеет место, и случаи, в которых оно не имеет места. Например, «возможно замещенный алкил» охватывает «алкил» и «замещенный алкил», определенные ниже. Специалистам в области техники будет очевидно, что в случае любой группы, содержащей один или более заместителей, предполагается, что такая группа не приводит к какому-либо замещению или замещениям, являющимся пространственно нецелесообразными, неосуществимыми с точки зрения синтеза и/или нестабильными по своей природе.

[029] В настоящем описании термин «замещенный» означает, что любой один или более атомов водорода на целевом атоме или в группе заменен заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность целевого атома. Когда заместителем является оксо (т.е. =O), замещаются два атома водорода на атоме. Комбинации заместителей и/или переменных параметров допустимы только в случае, если такие комбинации позволяют получить стабильные соединения или полезные синтетические промежуточные соединения. Предполагается, что под стабильной композицией или стабильной структурой имеют в виду соединение, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы перенести выделение из реакционной смеси и последующую формулировку в агент, имеющий по меньшей мере практическую применимость. Если не указано иное, заместителям дают названия Согласно основной структуре. Например, следует понимать, что когда (циклоалкил)алкил упомянут в качестве возможного заместителя, местом присоединения данного заместителя к основной структуре является алкильная часть.

[030] В некоторых вариантах реализации «замещенный одной или более группами» относится к двум атомам водорода на целевом атоме или в группе, которые независимо заменены двумя заместителями, выбранными из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах реализации «замещенный одной или более группами» относится к трем атомам водорода на целевом атоме или в группе, которые независимо заменены тремя заместителями, выбранными из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах реализации «замещенный одной или более группами» относится к четырем атомам водорода на целевом атоме или в группе, которые независимо заменены четырьмя заместителями, выбранными из указанной группы заместителей.

[031] Описанные в настоящей заявке соединения включают, без ограничения, где это возможно, свои оптические изомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, смеси энантиомеров, в т.ч. рацематы, смеси диастереомеров и другие смеси указанных изомеров, в том объеме, в котором они могут быть получены средним специалистом в области техники при помощи стандартных экспериментов. В таких ситуациях одиночные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены путем асимметричного синтеза или разделения рацематов или смесей диастереомеров. Если возможно, разделение рацематов или смесей диастереомеров можно осуществлять посредством, например, стандартных способов, таких как кристаллизация в присутствии агента для оптического расщепления или хроматография, например, с применением колонки для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Кроме того, подобные соединения включают Z- и Е-формы (или цис- и транс-формы) соединений с двойными углерод-углеродными связями. Когда соединения, описанные в настоящей заявке, существуют в различных таутомерных формах, предполагается, что термин «соединение» включает все таутомерные формы соединения в объеме, в котором они могут быть получены без проведения излишних экспериментов. Подобные соединения также включают кристаллические формы, в т.ч. полиморфы и клатраты, в том объеме, в котором они могут быть получены средним специалистом в области техники при помощи стандартных экспериментов. Сходным образом, предполагается, что термин «соль» включает все изомеры, рацематы, другие смеси, Z- и Е-формы, таутомерные формы и кристаллические формы соли Соединения в том объеме, в котором они могут быть получены средним Специалистом в области техники без проведения излишних экспериментов.

[032] «Фармацевтически приемлемые соли» включают, без ограничения, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат и подобные; а также соли органической кислоты, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат, алканоат, такой как ацетат, и соли с НООС-(СН₂)_n-СООН, где n равен 0-4, и подобные соли. Сходным образом, фармацевтически приемлемые катионы включают, без ограничения, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.

[033] Кроме того, если соединение, описанное в настоящей заявке, получают в виде соли присоединения кислоты, можно получить свободное основание путем повышения основности раствора соли кислоты. И наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, можно получить соль присоединения, в частности, фармацевтически приемлемую соль присоединения, путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии со стандартными процедурами для получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Специалистам в области техники известны различные методики синтеза, которые можно Использовать без проведения излишних экспериментов для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.

[034] «Сольват», такой как «гидрат», получают путем проведения реакции между растворителем и соединением. Предполагается, что термин «соединение» включает сольваты, в т.ч. гидраты, соединений в том объеме, в котором они могут быть получены средним специалистом в области техники путем проведения стандартных экспериментов. Сходным образом, «соли» включают сольваты, такие как гидраты, солей в том объеме, в котором они могут быть получены средним специалистом в области техники путем проведения стандартных экспериментов. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, в т.ч. моногидраты и полугидраты, в том объеме, в котором они могут быть получены средним специалистом в области техники путем проведения стандартных экспериментов.

[035] «Хелат» получают путем координации соединения к иону металла в двух (или более) местах. Предполагается, что термин «соединение» включает хелаты соединений. Сходным образом, «соли» включают хелаты солей.

[036] «Нековалентный комплекс» получают путем взаимодействия соединения и другой молекулы, причем между соединением и молекулой не образуется ковалентная связь. Например, комплексообразование может произойти посредством ван-дер-ваальсовского взаимодействия, образования водородной связи и электростатических взаимодействий (также называемых ионными связями). Подобные нековалентные комплексы включены в термин «соединение».

[037] Термин «водородная связь» относится к форме ассоциации между электроотрицательным атомом (также известным как акцептор водородной связи) и атомом водорода, присоединенным ко второму, относительно электроотрицательному атому (также известному как донор водородной связи). Подходящие доноры и акцепторы водородной связи широко известны в медицинской химии (G.С. Pimentel and A.L McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, “Hydrogen Bond Geometry fn Organic Crystals”, Accounts of Chemical Research, 17, pp.320-326 (1984)).

[038] В настоящем описании термины «группа», «радикал» или «фрагмент» являются синонимами; предполагается, что они обозначают функциональные группы или фрагменты молекул, которые могут быть присоединены к связи или другим фрагментам молекул.

[039] Термин «активное вещество» используют для обозначения химического вещества с биологической активностью. В некоторых вариантах реализации «активное вещество» представляет собой химическое вещество с фармацевтической применимостью.

[040] «Лечение», «лечить» или «облегчение» относится к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, описанных в настоящей заявке, субъекту, страдающему раковым заболеванием, или имеющему симптомы ракового заболевания, или имеющему предрасположенность к раковому заболеванию, с целью излечения, облегчения, изменения, улучшения состояния или воздействия на раковое заболевание, симптомы ракового заболевания или предрасположенность к раковому заболеванию.

[041] Термин «эффективное количество» относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, описанных в настоящей заявке, являющемуся эффективным для «лечения», определенного выше, заболевания или расстройства у субъекта. В случае ракового заболевания эффективное количество может вызвать любое из изменений, которое можно наблюдать или измерить у субъекта согласно определению «лечения», «лечить» или «облегчения», приведенному выше. Например, эффективное количество может уменьшить число раковых или опухолевых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать или остановить инфильтрацию опухолевых клеток в периферические органы, в т.ч., например, распространение опухоли в мягкие ткани и кость; ингибировать и остановить метастазирование опухоли; ингибировать и остановить рост опухоли; до некоторой степени облегчить один или более симптомов, связанных с раковым заболеванием, снизить заболеваемость и смертность; улучшить качество жизни; или привести к комбинации подобных эффектов. Эффективное количество может быть количеством, достаточным для уменьшения симптомов заболевания, восприимчивого к ингибированию активности PI3K/mTOR. В случае терапии ракового заболевания эффективность in vivo может быть измерена, например, путем оценки продолжительности жизни, времени до прогрессирования заболевания (ТТР), показателей эффективности (RR), времени ответа и/или качества жизни. Эффективные количества могут варьировать, как известно специалистам в области техники, в зависимости от пути введения, применения наполнителя и совместного применения с другими агентами.

[042] Термин «ингибирование» обозначает снижение исходного уровня биологической активности или процесса. «Ингибирование активности PI3K и/или mTOR» относится к снижению активности PI3K и/или mTOR в качестве прямого или опосредованного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящей заявке, по отношению к активности PI3K и/или mTOR в отсутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Снижение активности не связано рамками какой-либо теории и может являться следствием прямого взаимодействия по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, описанных в настоящей заявке, с PI3K и/или mTOR или следствием взаимодействия по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, описанных в настоящей заявке, с одним или более факторами, которые в свою очередь оказывают воздействие на активность PI3K и/или mTOR. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, описанных в настоящей заявке, может снизить активность PI3K и/или mTOR посредством прямого связывания с PI3K и/или mTOR, посредством оказания воздействия (прямого или опосредованного) на другой фактор, который в свою очередь вызывает снижение активности PI3K и/или mTOR, или посредством (прямого или опосредованного) снижения количества PI3K и/или mTOR в клетке или организме.

[043] Детальное описание одного или более вариантов реализации настоящего изобретения изложено ниже.

[044] Согласно настоящему изобретению предложено по меньшей мере одно соединение формулы 1:

и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где

А¹ представляет собой N или СН;

А⁴ и А⁵ независимо представляют собой N или CR²;

А² и А³ совместно с кольцом В представляют собой 5-членный гетероарил или гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и указанный 5-членный гетероарил или гетероцикл возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, оксо, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -CN, -С(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^a, -NR^cS(O)_nR^e, -NR^cS(O)_nNR^fR^g, -NR^cC(O)OR^b, -NR^cC(O)NR^dR^e, -NO₂, -OR^b, -S(O)_nR^e, -S(O)_nNR^cR^d, галогена, галогеналкила, гетероарила и гетероцикла;

при условии, что А² и А³ совместно с кольцом В не являются ;

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

R¹ представляет собой гетероарил, возможно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, оксо, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -CN, -C(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^a, -NR^cS(O)_nR^e, -NR^cS(O)_nNR^fR^g, -NR^cC(O)OR^b, -NR^cC(O)NR^dR^e, -NO₂, -OR^b, -S(O)_nR^e, -S(O)_nNR^cR^d, галогена, галогеналкила, гетероарила и гетероцикла;

R и R² независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -CN, -C(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^a, -NR^cS(O)_nR^e, -NR^cS(O)_nNR^fR^g, -NR^cC(O)OR^b, -NR^cC(O)NR^dR^e, -NO₂, -OR^b, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^cR^d, -S(O)_nR^e, -S(O)_nNR^cR^d, галогена, галогеналкила, гетероарила и гетероцикла;

и каждый из вышеуказанных алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, галогеналкила, гетероарила и гетероцикла может быть замещен одной или более группами, независимо выбранными из возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного циклоалкила, -ОН, оксо, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -CN, -C(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^a, -NR^cS(O)_nR^e, -NR^cS(O)_nNR^fR^g, -NR^cC(O)OR^b, -NR^cC(O)NR^dR^e, -NO₂, -OR^b, -S(O)_nR^e, -S(O)_nNR^cR^d, галогена, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероцикла;

каждый R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо выбран из Н, возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероцикла,

или R^a и R^c, и/или R^c и R^d, и/или R^c и R^e, и/или R^c и R^f, и/или R^d и R^e, и/или R^g и R^f совместно с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют 3-10-членное возможно замещенное гетероциклическое кольцо; и

в каждом случае n независимо равен 0, 1 или 2;

где каждая возможно замещенная группа, указанная выше, может быть незамещена или независимо замещена одним или более, например, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, циклоалкила, оксо, арила, гетероцикла, гетероарила, арил-С₁-С₄алкил-, гетероарил-С₁-С₄ алкил-, C₁-C₄ галогеналкил-, -OC₁-C₄ алкила, -OC₁-C₄ алкилфенила, -C₁-C₄ алкил-ОН, -C₁-C₄ алкил-O-С₁-С₄ алкила, -OC₁-C₄ галогеналкила, галогена, -ОН, -NH₂, -C₁-C₄ алкил-NH₂, -N(C₁-C₄ алкил)(С₁-С₄ алкил), -NH(C₁-C₄ алкил), N(C₁-C₄ алкил)(С₁-С₄ алкилфенил), -NH(C₁-C₄ алкилфенил), циано, нитро, оксо, -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄ алкила, -С(O)Oциклоалкила, -С(O)Oарила, -С(O)Oгетероарила, -С(O)Oгетероцикла, -CON(C₁-C₄ алкил)(С₁-С₄ алкил), -CONR'R'', где R' и R'' совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, -CON(циклоалкил)(циклоалкил), -CON(гетероцикл)(гетероцикл), -CONH(C₁-C₄ алкил), -CONH(циклоалкил), -CONH(гетероцикл), -CONH₂, NHC(O)(C₁-C₄ алкил), -NHC(O)(циклоалкил), -NHC(O)(гетероцикл), -NHC(O)(арил), такой как -NHC(O)(фенил), -NHC(O)(гетероарил), -N(C₁-C₄алкил)С(O)(С₁-С₄алкил), -N(C₁-C₄ алкила)С(O)(циклоалкил), N(C₁-C₄ алкил)С(O)(гетероцикл), -N(C₁-C₄ алкил)С(O)(арил), такой как -N(C₁-C₄ алкил)С(O)(фенил), N(C₁-C₄ алкил)С(O)(гетероарил), -C(O)C₁-C₄ алкил, -C(O)(циклоалкил), -С(O)(гетероцикл), -С(O)(арил), такой как -С(O) фенил, -С(O)(гетероарил), -C(O)C₁-C₄ галогеналкил, -OC(O)C₁-C₄ алкил, ОС(O)(циклоалкил), -ОС(O)(гетероцикл), - -ОС(O)(гетероарил), ОС(O)(арил), такой как -ОС(O)фенил, -SO₂(C₁-C₄ алкил), - SO₂(циклоалкил), -SO₂(гетероцикл), -SO₂(арил), такой как SO₂(фенил), -SO₂(гетероарил), -SO₂(C₁-C₄ галогеналкил), -SO₂NH₂, -SO₂NR'R'', где R' и R'' совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, -SO₂NH(C₁-C₄ алкил), -SO₂NH(циклоалкил), -SO₂NH(гетероцикл), -SO₂NH(арил), такой как -SO₂NH(фенил), -SO₂NH(гетероарил), -NHSO₂(C₁-C₄ алкил), NHSO₂(циклоалкил), NHSO₂(гетероцикл), NHSO₂(арил), такой как -NHSO₂(фенил), NHSO₂(гетероарил) и