Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ

Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка заявляет преимущество Временной Заявки США № 61/095217, поданной 8 сентября 2008 года и Временной Заявки США № 61/230479, поданной 31 июля 2009 года, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

1. Область изобретения

В настоящей заявке представлены некоторые гетероарильные соединения, композиции, включающие эффективное количество одного или нескольких таких соединений, и способы лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, метаболических состояний и состояний, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования киназы или киназного пути, включающие введение эффективного количества гетероарильного соединения субъекту, нуждающемуся в этом.

2. Предпосылки изобретения

Связь между аномальным фосфорилированием белка и причиной или последствием заболеваний известна уже более 20 лет. Соответственно, протеинкиназы представляют очень важную группу объектов, являющихся мишенями для лекарственных средств. См. Cohen, Nature, 1: 309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназы клинически используются для лечения широкого ряда заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и удар. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001).

Протеинкиназы представляют собой большое и разнообразное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белка и играют критическую роль в клеточной передаче сигнала. Протеинкиназы могут проявлять положительные или отрицательные регуляторные эффекты, в зависимости от их белка-мишени. Протеинкиназы вовлечены в специфические сигнальные пути, которые регулируют клеточные функции, такие как, но не ограничиваясь этим, метаболизм, развитие клеточного цикла, клеточная адгезия, функция сосудов, апоптоз, воспаление и ангиогенез. Нарушение клеточной передачи сигнала связывают с многими заболеваниями, наиболее характерные из которых включают воспаление, рак и диабет. Регуляция сигнальной трансдукции цитокинами и связь сигнальных молекул с протоонкогенезом и опухоль-супрессорными генами подробно описана в различных документах. Подобным образом, была продемонстрирована связь между диабетом и связанным с ним состояниями и нарушенной регуляцией уровней протеинкиназ. См., например, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Вирусные инфекции и состояния, связанные с ними, также связывают с регуляцией протеинкиназ. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).

Протеинкиназы можно подразделить на широкие группы на основании идентичности аминокислоты(аминокислот), на которые они нацелены (серин/треонин, тирозин, лизин и гистидин). Например, тирозиновые киназы включают тирозиновые киназы рецепторов (RTKs), такие как факторы роста, и не-рецепторные тирозиновые киназы, такие как семейство src киназ. Существуют также протеинкиназы с двойной специфичностью, которые нацелены как на тирозин, так и серин/треонин, такие как циклин-зависимые киназы (CDKs) и митоген-активируемые протеинкиназы (MAPKs).

Поскольку протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференциацию и клеточное выживание, они являются привлекательными мишенями для терапевтического вмешательства при различных болезненных состояниях. Например, контроль клеточного цикла и ангиогенез, в которых протеинкиназы играют существенную роль, представляют собой клеточные процессы, связанные с различныеми болезненными состояниями, такими как, но не ограничиваясь этим, рак, воспалительные заболевания, аномальный ангиогенез и заболевания, связанные с ними, атеросклероз, дегенерация желтого пятна, диабет, ожирение и боль.

Одним из ключевых событий в сигнальном пути после активации тучных клеток является активация тирозиновой киназы Syk. Тучные клетки играют критическую роль в астме и аллергических расстройствах путем высвобождения про-воспалительных медиаторов и цитокинов. Антиген-опосредованная агрегация FcεRI, высоко-аффинного рецептора для IgE, приводит к активации тучных клеток. Это запускает серию сигнальных событий, приводящих к высвобождению медиаторов, включая гистамин, протеазы, лейкотриены и цитокины. Эти медиаторы вызывают повышенную сосудистую проницаемость, продукцию слизи, бронхостеноз, разрушение ткани и воспаление, таким образом, они играют ключевые роли в этиологии и симптомах астмы и аллергических расстройств. Syk киназа действует как центральный инициатор всех последующих сигнальных событий, приводя к высвобождению медиатора. Критическая роль Syk киназы в сигнальном пути была продемонстрирована путем полного ингибирования высвобождения медиатора белком, содержащим SH2 домены Syk киназы, который функционировал как ингибитор Syk киназы (J. A. Taylor et al, Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995). Кроме того, было обнаружено, что непосредственное образование кластеров Syk, введенного в линию тучных клеток как часть химерного трансмембранного белка, является достаточным для стимуляции событий, приводя к высвобождению медиатора, обычно индуцируемого образованием кластеров FcεRI (V. M. Rivera et al, Molec. and Cell Biol, 15: 1582-1590 (1995).

Активация и активность Syk киназы необходима для FcεRI-опосредованного высвобождения медиаторов из тучных клеток. Поэтому агенты, которые блокируют активность Syk киназы, обладают действием блокирования высвобождения аллергических и про-воспалительных медиаторов и цитокинов. Эти агенты имеют потенциальное применение в лечении воспалительных и аллергических расстройств, включая астму, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых или острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, конъюнктивит, псориаз, склеродерму, крапивницу, дерматит и аллергический ринит.

Помимо тучных клеток, Syk экспрессируется в других гематопоэтических клетках, включая B-клетки, где, как считают, он играет существенную роль в трансдукции сигналов, необходимой для перехода незрелых B-клеток в зрелые рециркулирующие B-клетки (M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000). Есть сообщения о том, что B-клетки играют важную роль в некоторых воспалительных состояниях, таких как волчанка (O. T. Chan et al. Immunological Rev, 169: 107-121 (1999) и ревматоидный артрит (A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001).

Также сообщалось о том, что Syk является элементом сигнального каскада в бета-амилоидных и прионных фибриллах, приводя к продукции нейротоксичных продуктов (C. K. Combs et al, J. Neurosci, 19: 928-939 (1999). Кроме того, ингибитор Syk блокировал продукцию этих нейротоксичных продуктов. Таким образом, гетероарильное соединение потенциально может быть полезным для лечения болезни Альцгеймера и соответствующих нейровоспалительных заболеваний. Другое сообщение (Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001) демонстрирует, что Syk играет важную роль в прогрессировании злокачественного заболевания. Было обнаружено, что TEL-Syk гибридный белок трансформирует гематопоэтические клетки, что говорит о его роли в патогенезе гематопоэтических злокачественных опухолей. Поэтому гетероарильное соединение может быть полезным для лечения некоторых типов рака.

Другие тирозиновые протеинкиназы, которые вовлечены в гематологические злокачественные опухоли, включают ABL (ABLl), ARG (ABL2), PDGFβR, PDGFaR, JAK2, TRKC, FGFRl, FGFR3, FLT3 и FRK. Janus киназы (JAK) представляют собой семейство тирозиновых киназ, включающее JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAKs играют критическую роль в сигнальной активности цитокинов. Находящиеся далее на этом пути субстраты JAK семейства киназ включают белки, являющиеся сигнальными трансдукторами и активаторами транскрипции (STAT). Передача сигнала JAK/STAT участвует в опосредовании многих аномальных иммунных ответов, таких как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата(аллотрансплантата), ревматоидный артрит, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз, а также в солидных и гематологических злокачественных опухолях, таких как лейкоз и лимфомы (обзор фармацевтического вмешательства в отношении JAK/STAT пути см. в Frank, Mol. Med. 5, 432:456 (1999) и Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000). JAK2 является общепризнанной мишенью с большим потенциалом для лечения миелопролиферативных расстройств (MPDs), которые включают истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хронический миелоидный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром и системный мастоцитоз.

Fms-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3), которая также известна как FLK-2 (фетальная печеночная киназа 2) и STK-I (киназа 1 стволовых клеток), играет важную роль в пролиферации и дифференциации гематопоэтических стволовых клеток. FLT3 рецепторная киназа экспрессируется в нормальных гематопоэтических клетках, плаценте, половых железах и головном мозге. Однако этот фермент экспрессируется на очень высоких уровнях на клетках у более чем 80% миелогенных пациентов и в определенной доли клеток острого лимфобластного лейкоза. Кроме того, этот фермент также можно обнаружить на клетках пациентов с хроническим миелогенным лейкозом в лимфоидном бластном кризисе. Сообщалось о том, что FLT3 киназа мутирует в 30% случаев острого миелоидного лейкоза (AML), а также в определенной доли случаев острого лимфобластного лейкоза (ALL) (Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt et al, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003). Наиболее распротраненными активирующими мутациями в FLT3 являются внутренние тандемные дупликации в околомембранной области, тогда как точечные мутации, инсерции или делеции в киназном домене менее типичны. Некоторые из этих мутантных FLT3 киназ являются конститутивно активными. FLT3 мутации связывают с плохим прогнозом (Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004). Более дюжины известных ингибиторов FLT3 было разработано, и некоторые показали многообещающие клинические эффекты против AML (Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100- 107 (2005). Сообщалось, что некоторые малые молекулы-ингибиторы FLT3 являются эффективными в индукции апоптоза в клеточных линиях с FLT3-активирующими мутациями и продлении периода выживания мышей, которые экспрессируют мутантный FLT3 в их клетках костного мозга (Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002); Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002); Weisberg et al, Рак Cell, 1, 433-443 (2002); Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002).

Выяснение сложности протеинкиназных путей и сложности взаимосвязей и взаимодействий среди и между различными протеинкиназами и киназными путями подчеркивает важность разработки фармацевтических средств, способных действовать как модуляторы, регуляторы или ингибиторы протеинкиназ, имеющих благоприятное действие на несколько киназ или несколько киназных путей. Соответственно, остается потребность в новых модуляторах киназ.

Цитирование или указание какого-либо ссылочного документа в разделе 2 настоящей заявки не должно рассматриваться как допущение того, что этот ссылочный документ является известным из уровня техники аналогом настоящего изобретения.

3. Краткое описание изобретения

В настоящей заявке представлены гетероарильные соединения, имеющие следующую формулу (I):

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, стереоизомеры, сольваты или пролекарства, где R¹ и R² имеют значения, определенные ниже.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены гетероарильные соединения, представленные в Таблице 1 настоящего раскрытия, и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, стереоизомеры, сольваты и пролекарства.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены фармацевтические композиции, включающие эффективное количество гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или наполнитель. В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция является подходящей для введения пероральным, парентеральным, через слизистую оболочку, чрескожным или местным путем.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики воспалительных состояний иммунологических состояний, аутоиммунных состояний, аллергических состояний, ревматических состояний, тромботических состояний, рака, инфекций, нейродегенеративных заболеваний, нейровоспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических состояний, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства; и фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента или наполнителя. В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают введение дополнительных терапевтических ингредиентов, описанных в настоящей заявке.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы ингибирования киназы в клетке, экспрессирующей указанную киназу, включающие контактирование указанной клетки с эффективным количеством гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики рака, включающие введение субъекту, страдающему раком, определенного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства.

Представленные варианты воплощения будут более понятны со ссылкой на подробное описание и примеры, которые предназначены для иллюстрации, а не для ограничения вариантов воплощения.

4. Подробное описание изобретения

4.1 Определения

"Алкильная" группа представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, типично от 1 до 8 атомов углерода или, в некоторых вариантах воплощения, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода. Реперезентативные алкильные группы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, - изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и подобные. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, винил, аллил, -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, -C≡CH, -OC(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃) и -CH₂C≡C(CH₇CH₃), среди прочих. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

"Циклоалкильная" группа представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, содержащую одно циклическое кольцо или несколько конденсированных или связанных мостиковой связью колец, которые, необязательно, могут быть замещены 1-3 алкильными группами. В некоторых вариантах воплощения, циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых членов, тогда как в других вариантах воплощения количество кольцевых атомов углерода составляет от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и подобные, или структуры, включающие несколько или связанных мостиковой связью колец, такие как адамантил и подобные. Примеры ненасыщенных циклоалкильных групп включают циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, среди прочих. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Такие замещенные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, циклогексанон и подобные.

"Арильная" группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). В некоторых вариантах воплощения, арильные группы содержат 6-14 атомов углерода, а в других от 6 до 12 или даже от 6 до 10 атомов углерода в кольцевых частях таких групп. Конкретные арилы включают фенил, бифенил, нафтил и подобные. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Термин "арильные группы" также включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные ароматические-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и подобные).

"Гетероарильная" группа представляет собой арильную кольцевую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов в качестве кольцевых атомов в гетероароматической кольцевой системе, где остальные атомы представляют собой атомы углерода. В некоторых вариантах воплощения, гетероарильные группы содержат от 3 до 6 кольцевых атомов, а в других от 6 до 9 или даже от 6 до 10 атомов в кольцевых частях таких групп. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В некоторых вариантах воплощения, гетероарильная кольцевая система является моноциклической или бициклической. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются этим, группы, такие как пирролильная, пиразолильная, имидазолильная, триазолильная, тетразолильная, оксазолильная, изоксазолильная, бензизоксазолильная (например, бензо[d]изоксазолил), тиазолильная, пирролильная, пиридазинильная, пиримидильная, пиразинильная, тиофенильная, бензотиофенильная, фуранильная, бензофуранильная, индолильная (например, индолил-2-онил или изоиндолин-1-онил), азаиндолильная (пирролопиридил или 1H-пирроло[2,3-b]пиридил), индазолильная, бензимидазолильная (например, 1H-бензо[d]имидазолил), имидазопиридильная (например, азабензимидазолил или 1H-имидазо[4,5-b]пиридил), пиразолопиридильная, триазолопиридильная, бензотриазолильная (например, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолил), бензоксазолильная (например, бензо[d]оксазолил), бензотиазолильная, бензотиадиазолильная, изоксазолопиридильная, тианафталинильная, пуринильная, ксантинильная, аденинильная, гуанинильная, хинолинильная, изохинолинильная (например, 3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-онил), тетрагидрохинолинильная, хиноксалинильная и хиназолинильная группы.

"Гетероциклил" представляет собой ароматический (также указан как гетероарил) или неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех кольцевых атомов углерода независимо замещены гетероатом, выбранным из группы, включающей O, S и N. В некоторых вариантах воплощения, гетероциклильные группы включают от 3 до 10 кольцевых членов, тогда как в других такие группы содержат от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 8 кольцевых членов. Гетероциклилы также могут быть связаны с другими группами по любому кольцевому атому (т.е. по любому углеродному атому или гетероатому гетероциклического кольца). Гетероциклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Гетероциклильные группы охватывают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные кольцевые системы, такие как, например, имидазолильная, имидазолинильная и имидазолидинильная (например, имидазолидин-4-он или имидазолидин-2,4-дионил) группы. Гетероциклил включает конденсированные кольцевые типы, включая типы, включающие конденсированные ароматические и неароматические группы, такие как, например, бензотриазолил (например, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолил), бензимидазолил (например, 1H-бензо[d]имидазолил), 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и бензо[1,3]диоксолил. Этот термин также включает связанные мостиковой связью полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как, но не ограничиваясь этим, хинуклидил. Реперезентативные примеры гетероциклильной группы включают, но не ограничиваются этим, азиридинильную, азетидинильную, азепанильную, пирролидильную, имидазолидинильную (например, имидазолидин-4-онил или имидазолидин-2,4-дионил), пиразолидинильную, тиазолидинильную, тетрагидротиофенильную, тетрагидрофуранильную, диоксолильную, фуранильную, тиофенильную, пирролильную, пирролинильную, имидазолильную, имидазолинильную, пиразолильную, пиразолинильную, триазолильную, тетразолильную, оксазолильную, изоксазолильную, бензизоксазолильную (например, бензо[d]изоксазолил), тиазолильную, тиазолинильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, оксадиазолильную, пиперидильную, пиперазинильную (например, пиперазин-2-онил), морфолинильную, тиоморфолинильную, тетрагидропиранильную (например, тетрагидро-2H-пиранил), тетрагидротиопиранильную, оксатианильную, диоксильную, дитианильную, пиранильную, пиридильную, пиримидильную, пиридазинильную, пиразинильную, триазинильную, дигидропиридильную, дигидродитиинильную, дигидродитионильную, гомопиперазинильную, хинуклидильную, индолильную (например, индолил-2-онил или изоиндолин-1-онил), индолинильную, изоиндолильную, изоиндолинильную, азаиндолильную (пирролопиридил или 1H-пирроло[2,3-b]пиридил), индазолильную, индолизинильную, бензотриазолильную (например, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолил), бензимидазолильную (например, 1H-бензо[d]имидазолил или 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-онил), бензофуранильную, бензотиофенильную, бензотиазолильную, бензоксадиазолильную, бензоксазинильную, бензодитиинильную, бензоксатиинильную, бензотиазинильную, бензоксазолильную (т.е. бензо[d]оксазолил), бензотиазолильную, бензотиадиазолильную, бензо[1,3]диоксолильную, пиразолопиридильную (например, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридильную, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридил), имидазопиридильную (например, азабензимидазолил или 1H-имидазо[4,5-b]пиридил), триазолопиридильную, изоксазолопиридильную, пуринильную, ксантинильную, аденинильную, гуанинильную, хинолинильную, изохинолинильную (например, 3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-онил), хинолизинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную, птеридинильную, тианафталинильную, дигидробензотиазинильную, дигидробензофуранильную, дигидроиндолильную, дигидробензодиоксинильную, тетрагидроиндолильную, тетрагидроиндазолильную, тетрагидробензимидазолильную, тетрагидробензотриазолильную, тетрагидропирролопиридильную, тетрагидропиразолопиридильную, тетрагидроимидазопиридильную, тетрагидротриазолопиридильную, тетрагидропиримидин-2(1H)-он и тетрагидрохинолинильную группы. Реперезентативные замещенные гетероциклильные группы могут быть моно-замещенными или замещены более чем один раз, например, но не ограничиваясь этим, пиридильные или морфолинильные группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенными или дизамещенными различными заместителями, такими как перечисленные ниже.

"Аралкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-арил, где алкил и арил определены выше. Замещенные аралкильные группы могут быть замещены по алкильному, арильному или по обоим алкильному и арильному фрагментам группы. Реперезентативные аралкильные группы включают, но не ограничиваются этим, бензильные и фенетильные группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этил-инданил.

"Гетероциклилалкил" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-гетероциклил, где алкил и гетероциклил определены выше. Замещенные гетероциклилалкильные группы могут быть замещены по алкильному, гетероциклильному или по обоим алкильному и гетероциклильному фрагментам группы. Реперезентативные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, 4-этил-морфолинил, 4-пропилморфолинил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-3-илметил, тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил.

"Галоген" представляет собой фтор, хлор, бром или иод.

"Гидроксиалкильная" группа представляет собой алкильную группу, описанную выше, замещенную одной или несколькими гидроксигруппами.

"Алкокси" группа представляет собой -O-(алкил), где алкил определен выше.

"Алкоксиалкильная" группа представляет собой -(алкил)-O-(алкил), где алкил определен выше.

"Амино" группа представляет собой радикал формулы: -NH₂.

"Алкиламино" группа представляет собой радикал формулы: -NH-алкил или -N(алкил)₂, где каждый алкил независимо определен выше.

"Карбокси" группа представляет собой радикал формулы: -C(O)OH.

"Аминокарбонильная группа представляет собой радикал формулы: -C(O)N(R^#)₂, -C(O)NH(R^#) или -C(O)NH₂, где каждый R^# независимо представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, аралкильную, гетероциклильную или гетероциклильную группу, как она определена в настоящей заявке.

"Ациламино" группа представляет собой радикал формулы: -NHC(O)(R^#) или -N(алкил)C(O)(R^#), где каждый алкил и R^# независимо имеют значения, определенные выше.

"Сульфониламино" группа представляет собой радикал формулы: -NHSO₂(R^#) или -N(алкил)SO₂(R^#), где каждый алкил и R^# определены выше.

Группа "мочевины" представляет собой радикал формулы: -N(алкил)C(O)N(R^#)₂, -N(алкил)C(O)NH(R^#), -N(алкил)C(O)NH₂, -NHC(O)N(R^#)₂, -NHC(О)NH(R^#) или -NH(CO)NHR^#, где каждый алкил и R^# независимо имеют значения, определенные выше.

В одном варианте воплощения, когда группы, описанные в настоящей заявке, указаны как "замещенные", они могут быть замещены любым подходящим заместителем или заместителями. Иллюстративными примерами заместителей являются заместители, которые можно найти в иллюстративных соединениях и вариантах воплощения, раскрытых в настоящей заявке, а также галоген (хлор, иод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; тиоэфир; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфин; тиокарбонил; сульфонил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; мочевина; уретан; оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; кислород (=О); B(OH)₂, O(алкил)аминокарбонил; циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); моноциклический или конденсированный или неконденсированный полициклический арил или гетероарил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил) арилокси; аралкилокси; гетероциклилокси; и гетероциклил алкокси.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "гетероарильное соединение" относится к соединениям формулы (I), а также к следующим вариантам воплощения, представленным в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, "гетероарильное соединение" представляет собой соединение, представленное в Таблице 1. Термин "гетероарильное соединение" включает фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, стереоизомеры, сольваты и пролекарства соединений, представленных в настоящей заявке.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемая соль(соли)" относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основание. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли гетероарильных соединений включают, но не ограничиваются этим, соли металлов алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются этим, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуроевая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота.

Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, малеиновую, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Примеры конкретных солей, таким образом, включают гидрохлоридную и мезилатную соли. Другие примеры, хорошо известные из уровня техники, см., например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

Как он используется в настоящем изобретении, и если не указано иное, термин "сольват" означает гетероарильное соединение или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. В некоторых вариантах воплощения, сольват представляет собой гидрат. Как он используется в настоящем изобретении, и если не указано иное, термин "гидрат" означает гетероарильное соединение или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

Как он используется в настоящем изобретении, и если не указано иное, термин "пролекарство" означает производное гетероарильного соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или в vivo) с получением активного соединения, в частности, гетероарильного соединения. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, производные и метаболиты гетероарильного соединения, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. В некоторых вариантах воплощения, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые сложные эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры удобным образом получают этерификацией любых карбоновокислотных фрагментов, присутствоующих в молекуле. Пролекарства типично могут быть получены с использованием хорошо известных способов, таких как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6^th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

Как он используется в настоящем изобретении, и если не указано иное, термин "стереоизомер" или "стереомерно чистый" означает один стереоизомер гетероарильного соединения, который, по существу, не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистое соединение, содержащее один хиральный центр, по существу, не содержит противоположного энантиомера соединения. Стереомерно чистое соединение, содержащее два хиральных центра, по существу, не содержит других диастереомеров соединения. Типичное стереомерно чистое соединение включает больше чем около 80% масс. одного стереоизомера соединения и меньше чем около 20% масс. других стереоизомеров соединения, больше чем около 90% масс. одного стереоизомера соединения и меньше чем около 10% масс. других стереоизомеров соединения, больше чем около 95% масс. одного стереоизомера соединения и меньше чем около 5% масс. других стереоизомеров соединения или больше чем около 97% масс. одного стереоизомера соединения и меньше чем около 3% масс. других стереоизомеров соединения. Гетероарильные соединения могут содержать хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в варианты воплощения, раскрытые в настоящей заявке, включая их смеси.

Использование стереомерно чистых форм таких Гетероарильных Соединений, а также использование смесей этих форм охватывается вариантами воплощения, раскрытыми в настоящей заявке. Например, смеси, включающие равные или неравные количества энантиомеров конкретного гетероарильного соединения, можно использовать в способах и композициях, раскрытых в настоящей заявке. Эти изомеры могут быть ассиметрично синтезированы или разделены с использованием стандартных методов, таких как хиральные колонки или хиральные агенты разделения. См., например, Jacques, J., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Также следует отметить, что гетероарильные соединения могут включать E и Z изомеры или их смесь, и цис и транс изомеры или их смесь. В некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения выделяют в виде либо E, либо Z изомера. В других вариантах воплощения, гетероарильные соединения представляют собой смесь E и Z изомеров.

Термин "таутомеры" относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм зависят от окружения, в котором обнаружено соединение, и могут быть разными, например, в зависимости от того, является ли соединение твердым или находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе, пиразолы могут существовать в следующих изомерных формах, которые указаны как таутомеры друг друга:

Как будет легко понятно специалистам в данной области, множество различных функциональных групп и других структур могут демонстрировать таутомерию, и все таутомеры соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения.

Также следует отметить, что гетероарильные соединения могут содержать отличные от естественных пропорций атомных изотопов по одному или нескольким атомам. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как например тритий (³H), иод-125 (¹²⁵I), сера-35 (³⁵S) или углерод-14 (¹⁴C), или могут быть изотопно обогащенными, например, дейтерием (²H), углеродом-13 (¹³C) или азотом-15 (¹⁵N). Как он используется в настоящем изобретении, термин "изотополог" означает изотопно обогащенное соединение. Термин "изотопно обогащенный" относится к атому, имеющему изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. "Изотопно обогащенный" также может относиться к соединению, содержащему, по меньшей мере, один атом, имеющий изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. Термин "изотопный состав" относится к количеству каждого присутствующего изотопа для данного атома. Меченные радиоактивным изотопом и изотопно обогащенные соединения являются полезными в качестве терапевтических средств, например, терапевтическ средств для лечения рака и воспаления, исследовательских реагентов, например, реагентов для анализа связывания и диагностических агентов, например, агентов визуализации in vivo. Все изотопные варианты Гетероарильных Соединений, описанных в настоящей заявке, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, предполагаются как включенные в объем вариантов воплощения, представленных в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, обеспечиваются изотопологи Гетероарильных Соединений, например, изотопологи представляют собой дейтерий-, углерод-13- или азот-15-обогащенные гетероарильные соединения.

"Лечение", как этот термин используется в настоящем изобретении, означает облегчение, в целом или частично, симптомов, связанных с расстройством или заболеванием, или замедление или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или обеспечение профилактики заболевания или расстройства у субъекта, имеющего риск развития такого заболевания или расстройства.

Термин "эффективное количествое" в связи с Гетероариль