Способ получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата

Способ получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата (I), который является исходным синтоном для производства высокоэффективных гербицидных препаратов, относящихся к классу сульфонилмочевин и активно используемых для борьбы с сорными растениями в сельском хозяйстве.

Известный в современной органической химии метод получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата (I) - взаимодействие 5-метокси-1,2-бензотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида - производного сахарина - с метанолом в кислой среде приводит к раскрытию пятичленного сахаринового цикла [Skhulev V.A. Saccharine derivatives. Synthesis and anticonvulsant activity of methyl esters of 5-substituted 2-sulfamidobenzoic acids / V.A. Skhulev, L.S. Abovyan, I.A. Dzhagatspanyan etc. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1979. - №13. - P.144-147.]:

В предложенном методе осушенный хлороводород пропускают через раствор сахарина в метаноле, до насыщения, затем раствор кипятят в течение 3 часов, после чего раствор охлаждают, отгоняют избыток метанола под вакуумом, после чего полученный сироп растворяют в горячем 70% этаноле, выпавшие при охлаждении кристаллы сульфонамида (I) отфильтровывают и высушивают.

Сам сахарин получают по следующей схеме [Skhulev V.A. Derivatives of saccharine. 5-alcoxysaccharins / Skhulev V.A., O.L. Mndzhoyan // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1977. - №10. - P.82-85.]:

Недостатки представленного метода:

1. Большое число стадий.

2. Низкий выход конечного продукта.

3. Большой расход реагентов.

4. Использование окислителя.

5. Большое количество сточных вод.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового метода синтеза метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата, результатом которого является сокращение числа стадий, уменьшение количества сточных вод, повышение экологичности процесса, повышение безопасности процесса, уменьшение стоимости эксплуатации оборудования, уменьшение износа оборудования.

В соответствии с настоящим изобретением способ синтеза 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата заключается в последовательном осуществлении трех стадий синтеза: получение метил 3-метоксибензоата этерификацией 3-метоксибензойной кислоты метанолом, сульфохлорирование метил 3-метоксибензоата четырекратным избытком хлорсульфоновой кислоты, получение 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата.

15,42 г 3-метоксибензойной кислоты растворяют в смеси 16,18 мл метанола и 30 мл органического растворителя, например, тетрахлорметана или хлороформа, и помещают в круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником. В полученную смесь добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты в качестве катализатора. Полученную смесь кипятят в течение 10-11 часов, охлаждают до комнатной температуры и переносят в делительную воронку. Отделяют водный слой, а органический промывают водным раствором NaHCO₃, затем снова водой и сушат хлористым кальцием. Растворитель отгоняют под вакуумом. Получают 14,95 г (90%) метил 3-метоксибензоата.

На стадии сульфохлорирования, вопреки общепринятым принципам вступления электрофильной частицы в ароматическое ядро, влияние заместителей в котором является несогласованным, вместо образования ожидаемой смеси трех возможных изомеров (метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата, метил 3-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата и метил 4-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата) происходит селективное образование метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата.

Сульфохлорирование проводят в трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником. К 16,62 г исходного ароматического соединения постепенно прибавляют 26,33 мл свежеперегнанной хлорсульфоновой кислоты при охлаждении и перемешивании. После полного растворения реагентов смесь нагревают до 50-60°C в течение 2,5-3 ч.

По окончании реакции избыток хлорсульфоновой кислоты нейтрализуется путем выливания реакционной массы на лед. Выпавший в осадок сульфонилхлорид отфильтровывают и сушат при комнатной температуре. Получают 17,99 г (68%) метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата. Т.пл. 50-52°C.

Полученный сульфонилхлорид используется в следующей стадии без дополнительной очистки. 2,65 г метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата, растворенного в 5 мл ацетонитрила или диоксана, вводят в реакцию при перемешивании с 1,5 мл 25% (мас.) раствора аммиака (двухкратный мольный избыток). В полученную смесь приливают 25-30 мл воды. Выпавший продукт отфильтровывают и кристаллизуют в 10 мл метанола. Получают 1,91 г (82%) метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоат. Т.пл. 151,5-152,5°C.

Способ получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата, являющийся многостадийным, включающий стадию амидирования и стадию кристаллизации, отличающийся тем, что на первой стадии проводят этерификацию 3-метоксибензойной кислоты метанолом в среде органического растворителя в присутствии катализатора - серной кислоты, после чего полученную смесь кипятят в течение 10-11 часов, затем отмывают от серной кислоты и отгоняют растворитель, полученный метиловый эфир 3-метоксибензойной кислоты на второй стадии вводят в реакцию сульфохлорирования при температуре 55-60°C с четырехкратным избытком хлорсульфоновой кислоты, процесс идет 2,5-3 часа, полученный метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоат выделяют выливанием реакционной массы на лед, на третьей стадии амидирования его вводят в реакцию с двухкратным избытком аммиака в среде органического водорастворимого растворителя (например, ацетонитрила или диоксана) при комнатной температуре, после чего полученный метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоат высаживают и кристаллизуют известным способом.