Замещенные 3-фенилпропионовые кислоты и их применение

Замещенные 3-фенилпропионовые кислоты и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка касается новых производных 3-фенилпропионовой кислоты, способа их получения, их применения для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Одной из важнейших клеточных систем переноса в клетках млекопитающих является циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Вместе с монооксидом азота (NO), который высвобождается из эндотелия и переносит гормональные и механические сигналы, он образует систему NO/цГМФ. Гуанилатциклазы катализируют биосинтез цГМФ из гуанозинтрифосфата (ГТФ). Известные до сих пор представители этого семейства могут подразделяться как по структурным признакам, так и по типу лигандов на две группы: гуанилатциклазы, имеющие форму частиц, способные стимулироваться натрийуретическими пептидами, и растворимые гуанилатциклазы, стимулируемые NO. Растворимые гуанилатциклазы состоят из двух субъединиц и по всей вероятности содержат один гем на каждый гетеродимер, который является частью регуляторного центра. Последний имеет центральное значение для механизма активации. NO может связываться с атомом железа гема и таким образом заметно повышать активность фермента. Составы, не содержащие гем, напротив, не могут стимулироваться под действием NO. Монооксид углерода (СО) также в состоянии прикрепляться к центральному атому железа гема, причем это стимулирование под действием СО заметно меньше, чем стимулирование с помощью NO.

Благодаря образованию цГМФ и вытекающему из этого регулированию фосфодиэтераз, ионных каналов и протеинкиназ играет гуанилатциклаза решающую роль при различных физиологических процессах, в частности, при релаксации и пролиферации гладких мышечных клеток, агрегации и адгезии тромбоцитов и нейрональной передаче сигнала, а также при заболеваниях, которые основываются на нарушении указанных выше процессов. При патофизиологических условиях система NO/цГМФ может подавляться, что может приводить, например, к повышенному кровяному давлению, активации тромбоцитов, увеличенной клеточной пролиферации, эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, стенокардии, сердечной недостаточности, тромбозам, инсульту и инфаркту миокарда.

Возможность лечения заболеваний такого типа, нацеленная на воздействие на сигнальный путь цГМФ в организме, независящая от NO, представляет собой перспективный подход благодаря высокой эффективности, которую следует ожидать, и незначительным побочным эффектам.

Для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы до сегодняшнего дня применялись исключительно такие соединения как органические нитраты, действие которых основывается на NO. Этот NO образуется в результате биоконверсии и активирует растворимую гуанилатциклазу путем прикрепления к центральному атому железа гема. Помимо побочных эффектов, к решающим недостаткам этого способа лечения относится развитие невосприимчивости [O.V.Evgenov с соавт., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].

В последние годы были идентифицированы вещества, которые стимулируют растворимую гуанилатциклазу напрямую, то есть без предварительного высвобождения NO. С использованием индазольного производного YC-1 впервые был описан NO-независимый, однако гемзависимый стимулятор растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) [Evgenov с соавт., там же]. Исходя из YC-1, были обнаружены другие вещества, которые имеют более высокую способность, чем YC-1, и не обладают существенным подавлением фософодиэстераз (ФДЭ). Это привело к идентифицированию пиразо-лопиридиновых производных BAY 41-2272, BAY 41-8543 и BAY 63-2521. Эти соединения совместно с приведенными в недавних публикациях, структурно отличными веществами CMF-1571 и А-350619 образуют новый класс стимуляторов рГЦ [Evgenov с соавт., там же]. Общей характерной особенностью этого класса веществ является NO-независимое и селективное активирование гемсодержащей рГЦ. Кроме того, эти стимуляторы рГЦ в сочетании с N0 демонстрируют синергетический эффект в отношении активации рГЦ, который основывается на стабилизации комплекса нитрозилгем. Точный центр связывания этих стимуляторов рГЦ с самой рГЦ до сегодняшнего дня является предметом дискуссий. Если из растворимой гуанилатциклазы удаляют группу гема, этот фермент все еще проявляет детектируемую каталитическую базальную активность, то есть по-прежнему образуется цГМФ. Сохраняющаяся каталитическая базальная активность фермента, не содержащего гем, не может быть простимулирована ни одним из указанных выше стимуляторов [Evgenov с соавт., там же].

Помимо этого, с помощью BAY 58-2667 в качестве прототипа этого класса были идентифицированы NO- и гемнезависимые активаторы рГЦ. Общими характерными признаками этих веществ является то, что в комбинации с NO они оказывают только дополнительный эффект на активацию фермента, и что эта активация окисленного или не содержащего гем фермента заметно сильнее в сравнении с ферментом, содержащим гем [Evgenov с соавт., там же; J.P.Stasch с соавт., Br.J.Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P.Stasch с соавт., J.Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Спектроскопические исследования дают возможность увидеть, что BAY 58-2667 вытесняет окисленную группу гема, которая в результате ослабления связывания железа с гистидином лишь слабо соединена с рГЦ. Также было показано, что характеристичный мотив связывания рГЦ-гем Tyr-x-Ser-x-Arg является совершенно необходимым как для взаимодействия отрицательно заряженных пропионовых кислот группы гема, так и для действия BAY 58-2667. В свете вышеизложенного принимают, что центр связывания BAY 58-2667 с рГЦ является идентичным центру связывания группы гема [J.P.Stasch с соавт., J.Clin. Invest. 116 (2006), 2552].

Так, соединения, описанные в настоящем изобретении, так же в состоянии активировать форму растворимой гуанилатциклазы, не содержащую гем. Это также подтверждается тем, что эти активаторы нового типа, с одной стороны, не проявляют синергетического эффекта совместно с N0 для фермента, содержащего гем, а, с другой стороны, их действие не может блокироваться с помощью гемзависимого ингибитора растворимой гуанилатциклазы 1H-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-она (ODQ), а даже усиливается этим веществом [сравните с O.V. Evgenov с соавт., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P.Stasch с соавт., J.Clin. Invest. 116 (2006), 2552].

Следовательно, задачей данного изобретения было предоставление новых соединений, которые действуют описанным выше образом как активаторы растворимой гуанилатциклазы, и в качестве таковых могут использоваться, в частности, для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

В международной заявке WO 00/64888-A1, европейских патентах ЕР 1216980-А1, ЕР 1375472-А1, ЕР 1452521-А1, патентах США US 2005/0187266-А1 и US 2005/0234066-A1 описываются различные производные арилалканкарбоновых кислот в качестве агонистов РАПП (рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом) для лечения диабета, дислипидемии, артериосклероза, общего ожирения и других заболеваний. В европейских патентах ЕР 1312601-А1 и ЕР 1431267-А1 показываются замещенные арилалканкарбоновые кислоты в качестве антагонистов рецепторов простагландина PGE₂ для лечения, например, болевых состояний, урологических заболеваний, болезни Альцгеймера и рака. Кроме того, в международной заявке WO 2005/086661-А2 арилалканкарбоновые кислоты заявляются в качестве модуляторов GPR40 для лечения диабета и дислипидемии, а в международных заявках WO 2004/099170-А2, W02006/050097-A1, а также WO 2006/055625-A2 описываются фенилзамещенные карбоновые кислоты в качестве ингибиторов протеинтирозин-фосфатазы-1 В (ПТФ-1 В) для лечения диабета, рака и нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, из международных заявок WO 96/12473-A1 и WO 96/30036-A1 известны отдельные фенилацетамидозамещенные фенилалканкарбоновые кислоты, которые в форме нековалентных смесей улучшают доставку пептидных биологически активных веществ внутри тела. Недавно в международной заявке WO 2009/127338-А1 были предложены производные карбоновых кислот с оксогетероциклическими заместителями, которые действуют как активаторы растворимой гуанилатциклазы.

Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы (I)

,

в которой

R^1A представляет собой водород, фтор, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, н-пропил, циклопропил или циклобутил,

R^1B является водородом или метилом,

R^2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил или н-пропил,

R^2B является водородом или метилом, или

R^1A и R^2A связаны друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклопропильное кольцо формулы

, в которой R^1B и R^2B имеют значения, указанные выше,

или

R^2A и R^2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

, или , где

n обозначает число 1, 2 или 3,

R³ является водородом, фтором, метилом или трифторметилом,

R⁴ представляет собой водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил или этил,

R^5A представляет собой метил, трифторметил или этил,

R^5B является трифторметилом,

или

R^5A и R^5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы

, , , или ,

R⁶ представляет собой водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, циклопропил или циклобутил, причем

алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-4 атомами углерода могут содержать до трех атомов фтора в качестве заместителей,

а

циклопропил и циклобутил могут содержать до двух атомов фтора в качестве заместителей,

и

R⁷ представляет собой водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил, этил, метокси- или трифторметоксигруппу,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Соединения согласно изобретению представляют собой соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты этих солей, охватываемые формулой (I) соединения с формулами, указанными ниже, и их соли, сольваты и сольваты солей, а также соединения, охватываемые формулой (I), приведенные далее в качестве примеров исполнения изобретения и их соли, сольваты и сольваты солей, если в случае охватываемых формулой (I), приведенных далее соединений речь уже не идет о солях, сольватах и сольватах солей.

Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в различных стереоизомерных формах, то есть в форме конфигурационных изомеров или при необходимости также в виде конформационных изомеров (энантиомеров и/или диастереомеров, включая таковые в случае атропных изомеров). Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры и диастереомеры и их соответствующие смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров индивидуальные стереоизомерные компоненты могут выделяться известным способом; предпочтительно для этого применяются хроматографические способы, особенно ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) на ахиральной или соответственно хиральной фазах.

Поскольку соединения согласно изобретению могут существовать в таутомерных формах, данное изобретение включает все без исключения таутомерные формы.

В качестве солей в рамках настоящего изобретения предпочтительны физиологически приемлемые соли соединений согласно изобретению. Также включены соли, которые сами не являются подходящими для фармацевтического применения, однако могут применяться, например, для выделения или очистки соединений согласно изобретению.

Физиологически приемлемые соли соединений согласно изобретению прежде всего включают соли обычных оснований, такие как приводимые в качестве примерных и предпочтительных соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые и магниевые соли) и аммониевые соли, являющиеся производными аммиака или органических аминов с числом атомов углерода от 1 до 16, такие как приводимые в качестве примерных и предпочтительных этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, аргинин, лизин и этилендиамин.

Сольватами в рамках изобретения обозначаются такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии в результате координации с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются частной формой сольватов, в случае которых эта координация осуществляется с водой. В качестве сольватов в рамках настоящего изобретения предпочтительны гидраты.

Кроме этого, данное изобретение также включает пролекарства из соединений согласно изобретению. Термин «пролекарство» при этом обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако в процессе их периода нахождения в организме превращаются в соединения согласно изобретению (например, в результате метаболизма или гидролитически).

Особенно данное изобретение включает способные к гидролизу сложноэфирные производные карбоновых кислот формулы (I) согласно изобретению. По этим понимают сложные эфиры, которые в физиологических средах, в условиях биологических испытаний, описанных в дальнейшем, и прежде всего, в испытаниях на живом объекте (in vivo) могут ферментативным или химическим путем гидролизоваться до свободных карбоновых кислот в качестве преимущественно биологически активных соединений. В качестве таких сложных эфиров предпочитают сложные алкиловые эфиры с 1-4 атомами углерода в алкиле, в которых алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Особенно предпочтительными являются сложные метиловые, этиловые или mpem-бутиловые эфиры.

В рамках данного изобретения заместители, если не указано иное, имеют следующие значения:

алкил с 1-4 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкильный остаток с числом атомов углерода от 1 до 4. В качестве примерных и предпочтительных следует назвать: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил и трет-бутил.

Алкенил с 2-4 атомами углерода и алкенил с 2-3 атомами углерода в рамках изобретения представляют собой неразветвленный или разветвленный алкенильный остаток с одной двойной связью и числом атомов углерода от 2 до 4 или соответственно 2 или 3. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкенильный остаток с 2 или 3 атомами углерода. В качестве примерных и предпочтительных следует назвать: винил, аллил, н-проп-1-ен-1-ил, изопропенил, н-бут-1-ен-1-ил, н-бут-2-ен-2-ил, н-бут-3-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил и 2-метилпроп-2-ен-1-ил.

В рамках данного изобретения справедливо то, что для всех остатков, которые встречаются многократно, их значения не зависят друг от друга. Если остатки в соединениях согласно изобретению являются замещенными, то эти остатки могут, если не указано иное, содержать один или несколько заместителей. Предпочтительным является замещение одним или двумя, или тремя одинаковыми или разными заместителями. Особенно предпочтительным является замещение одним или двумя одинаковыми или разными заместителями.

В одной определенной форме исполнения данное изобретение включает соединения формулы (I), в которой

R^1A представляет собой водород, фтор, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил или н-пропил,

R^1B является водородом или метилом,

R^2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил или н-пропил,

R^2B является водородом или метилом, или

R^1A и R^2A связаны друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклопропильное кольцо формулы

, в которой R¹³ и R²³ имеют значения, указанные выше, или

R^2A и R^2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

или , где

n обозначает число 1, 2 или 3,

R³ является водородом, фтором, метилом или трифторметилом,

R⁴ представляет собой водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил или этил,

R^5A представляет собой метил, трифторметил или этил,

R^5B является трифторметилом,

или

R^5A и R^5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы

, , , или ,

R⁶ представляет собой водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, алкил с 1-4 атомами углерода или алкенил с 2-4 атомами углерода, причем алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-4 атомами углерода, со своей стороны, могут содержать до трех атомов фтора в качестве заместителей,

и

R⁷ представляет собой водород, фтор, хлор или метил,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения формулы (I), в которых

R^1A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил, н-пропил, циклопропил или циклобутил,

R^1B является водородом или метилом,

R^2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил,

R^2B является водородом или метилом, или

R^2A и R^2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

, или , где

n обозначает число 1 или 2,

R³ является водородом, фтором или метилом,

R⁴ представляет собой водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил или трифторметил,

R^5A представляет собой метил или этил,

R^5B является трифторметилом,

или

R^5A и R^5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы

, , или ,

R⁶ представляет собой фтор, хлор, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-3 атомами углерода, циклопропил или циклобутил, причем

алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-3 атомами углерода могут содержать до трех атомов фтора в качестве заместителей,

а

циклопропил и циклобутил могут содержать до двух атомов фтора в качестве заместителей,

и

R⁷ представляет собой водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Еще один предпочтительный вариант исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R^1A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил,

R^1B является водородом или метилом,

R^2A представляет собой водород, метил, трифторметил или этил,

R^2B является водородом или метилом, или

R^2A и R^2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

или , где

n обозначает число 1 или 2,

R³ является водородом или фтором,

R⁴ представляет собой водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил или трифторметил,

R^5A представляет собой метил или этил,

R^5B является трифторметилом,

или

R^5A и R^5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы

, , или ,

R⁶ представляет собой фтор, хлор, алкил с 1-4 атомами углерода или алкенил с 2-3 атомами углерода, причем алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-3 атомами углерода, со своей стороны, могут содержать до трех атомов фтора в качестве заместителей,

и

R⁷ представляет собой водород, фтор или хлор,

а также их соли, сольваты и сольваты этих солей.

Особенно предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения формулы (I), в которой

R^1A представляет собой водород, метил или этил,

R^1B является водородом,

R^2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил,

R^2A является водородом или метилом,

или

R^2A и R^2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

, или , где

n обозначает число 1 или 2,

R³ является водородом,

R⁴ представляет собой фтор, хлор или метил,

R^5A представляет собой метил,

R^5B является трифторметилом, или

R^5A и R^5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклопентильное кольцо формулы

или ,

R⁶ представляет собой фтор, хлор, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил, винил, 1-фторвинил, циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, циклобутил или 3,3-дифторциклобутил,

и

R⁷ представляет собой водород, фтор, хлор или метил, а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Другой особенно предпочтительный вариант исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R^1A представляет собой водород, метил или этил,

R^1B является водородом,

R^2A представляет собой водород или метил,

R^2B является водородом,

или

R^2A и R^2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы

или , где

n обозначает число 1 или 2,

R³ является водородом,

R⁴ представляет собой фтор, хлор или метил,

R^5A представляет собой метил,

R^5B является трифторметилом, или

R^5A и R^5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклопентильное кольцо формулы

или ,

R⁶ представляет собой атом хлора, метил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, трет-бутил, 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил, винил или 1-фторвинил,

и

R⁷ представляет собой водород или фтор,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R^1A представляет собой водород, метил или этил,

а

R^1A, R^2A и R^2B соответственно являются атомами водорода,

а также их соли, сольваты и сольваты этих солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R^2A представляет собой метил, трифторметил, этил или н-пропил,

а

R^1A, R^1B и R^2B соответственно являются атомами водорода,

а также их соли, сольваты и сольваты этих солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R^1A и R^1B соответственно являются атомами водорода,

а

R^2A и R^2B соответственно представляют собой метил,

а также их соли, сольваты и сольваты этих солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R^1A и R^1B соответственно являются атомами водорода, а

R^2A и R^2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное или циклобутильное кольцо формулы

, или ,

а также их соли, сольваты и сольваты этих солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R³ является водородом,

и

R⁴ представляет собой фтор или хлор,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R^5A является метилом,

и

R^5B является трифторметилом,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Еще один отдельный вариант исполнения данного изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R^5A и R^5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклопентильное кольцо формулы

или ,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Другая особая форма исполнения данного изобретения включает соединения формулы (1-А)

в которой атом углерода, обозначенный *, содержит фенилацетамидную группу представленной S-конфигурации,

а

остатки R^1A, R^1B, R^2A, R^2B, R³, R⁴, R^5A, R^5B, R⁶ и R⁷ соответственно имеют значения, приведенные выше,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Определения остатков, приведенные в отдельности в соответствующих комбинациях или предпочтительных комбинациях остатков, независимо от этих соответствующих указанных комбинаций остатков также произвольно заменяются определениями остатков других комбинаций.

Наиболее предпочтительными являются комбинации двух или более из указанных выше предпочтительных областей.

Другим объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению, отличающийся тем, что карбоновую кислоту формулы (II)

,

в которой R^5A, R^5B, R⁶ и R⁷ имеют указанные выше значения,

в инертном растворителе, с помощью конденсирующего агента или через промежуточную стадию соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты, в присутствии основания подвергают сочетанию с амином формулы (III)

,

в которой R^1A, R^1B, R^2A, R^2B, R³ и R⁴ имеют указанные выше значения,

а

Т¹ представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода или бензил,

с образованием амида карбоновой кислоты формулы (IV)

,

в которой R^1A, R^1B, R^2A, R^2B, R³, R⁴, R^5A, R^5B, R⁶, R⁷ и Т¹ имеют значения, указанные выше,

а затем отщепляют остаток сложного эфира Т¹ при помощи основного или кислотного сольволиза или, в случае если Т¹ представляет собой бензил, также с помощью гидрогенолиза, с получением карбоновой кислоты формулы (I),

и при необходимости соединения формулы (I) с помощью методов известных специалисту разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры и/или превращают в их сольваты, соли и/или сольваты солей с помощью соответствующих растворителей (I) и/или оснований (ii).

Инертными растворителями для стадии процесса (II)+(III)→(IV) [сочетание с образованием амида] являются, например, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой гликольдиметиловый эфир или простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, галогенуглеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, ацетонитрил, этилацетат, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ) или N-метилпирролидон (NMP). Так же возможно использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительно применяются дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид или смеси этих растворителей.

В качестве конденсирующих агентов для этой реакции сочетания подходят, например, карбодиимиды, такие как N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил-, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) или гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида (ЭДК), производные фосгена, такие как N,N'-карбонилдиимидазол (КДИ), 1,2-оксазолиевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или перхлорат 2-трет-бутил-5-метилизоксазолия, ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этокси-1,2-дигидрохинолин или изобутилхлорформиат, 1-хлор-2-метил-1-диметиламино-1-пропен, ангидрид пропанфосфоновой кислоты, сложный диэтиловый эфир цианофосфоновой кислоты, бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония (Ру-ВОР), тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТБТУ), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГБТУ), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2H)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТПТУ), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ) или тетрафторборат O-(1H-6-хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TCTU), при необходимости в сочетании с другими вспомогательными веществами, такими как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu), а также в качестве оснований карбонаты щелочных металлов, например, карбонаты натрия или калия, или органические основания, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метипиперидин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин или 4-N,N-диметиламинопиридин. Предпочтительно используются гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ) или тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТБТУ), соответственно в комбинации с пиридином или N,N-диизопропилэтиламином, или гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида (ЭДК) в сочетании с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) и триэтиламином, или 1-хлор-2-метил-1-диметиламино-1-пропен совместно с пиридином.

Реакция (II)+(III)→(IV), как правило, проводится в интервале температур от 0°С до +60°С, предпочтительно от +10°С до +40°С.

При использовании одного из соответствующих соединению (II) хлорангидридов карбоновых кислот это сочетание с аминным компонентом (III) проводится в присутствии обычного органического вспомогательного основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-N,N-диметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН). Предпочтительно применяется триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Взаимодействие амина (III) с хлорангидридом карбоновой кислоты, как правило, осуществляется в интервале температур от -20°С до +60°С, предпочтительно в интервале от -10°С до +30°С.

Само получение хлорангидрида карбоновой кислоты осуществляется обычным способом путем обработки карбоновой кислоты (II) тионилхлоридом или оксалилхлоридом.

Отщепление сложноэфирной группы Т¹ на стадии процесса (IV)→(I) проводится по обычным способам, путем того, что сложный эфир в инертном растворителе обрабатывают кислотами или основаниями, причем в случае последнего варианта, образующаяся сначала соль, переводится в свободную карбоновую кислоту в результате обработки кислотой. В случае сложного mpem-бутилового эфира это расщепление сложного эфира предпочтительно осуществляется с помощью кислот. Сложные бензиловые эфиры предпочтительно расщепляются путем гидрогенолиза (гидрирования) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле.

В качестве инертного растворителя для этой реакции подходят вода или обычные для расщепления сложных эфиров органические растворители. К таким предпочтительно относятся спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или mpem-бутанол, или простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или простой гликольдиметиловый эфир, или другие растворители, такие как ацетон, дихлорметан, диметилформамид или диметилсульфоксид. Также возможно использовать смеси указанных растворителей. В случае гидролиза сложного эфира с применением основания предпочтительно используются смеси воды с диоксаном, тетрагидрофураном, метанолом и/или этанолом. В случае взаимодействия с трифторуксусной кислотой предпочтительно применяется дихлорметан, а в случае взаимодействия с хлороводородом предпочтительно тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, диоксан или вода.

В качестве оснований подходят обычные неорганические основания. К таким относятся, прежде всего, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как, например, гидроксиды лития, натрия, калия или бария, или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как карбонаты натрия, калия или кальция. Предпочтительными являются гидроксиды лития, натрия или калия.

В качестве кислот для расщепления сложных эфиров, как правило, подходящими являются серная кислота, хлороводород/соляная кислота, бромоводород/бромоводородная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота или трифторметансульфокислота, или их смеси при необходимости с добавлением воды. Предпочтительными являются хлороводород или трифторуксусная кислота в случае сложных mpem-бутиловых эфиров и соляная кислота в случае сложных метиловых эфиров.

Это расщепление сложного эфира, как правило, осуществляется в интервале температур от -20°С до +100°С, предпочтительно от 0°С до +60°С.

Интермедиаты формулы (II) могут получаться, например, с помощью того, что сложный эфир карбоновой кислоты формулы (V)

,

в которой R^5A и R^5B имеют значения, указанные выше,

а

Т² представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода или бензил,

сначала депротонируют в инертном растворителе с помощью основания, затем в присутствии подходящего палладиевого катализатора арилируют с помощью фенилбромида формулы (VI)

,

в которой R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные выше, с получением соединения формулы (VII)

,

в которой R^5A, R^5B, R⁶, R⁷ и Т² имеют значения, указанные выше,

а после этого отщепляют сложноэфирный остаток Т² путем основного или кислотного сольволиза, или в случае если Т² представляет собой бензил, также с помощью гидрогенолиза, с получением карбоновой кислоты (II).

Реакция арилирования на стадии процесса (V)+(VI)→(VII) предпочтительно проводится в толуоле или смесях толуол/