Спирооксиндольные антагонисты mdm2

Спирооксиндольные антагонисты mdm2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с находящейся на рассмотрении предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/260685, поданной 12 ноября 2009 года, и находящейся на рассмотрении предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/263662, поданной 23 ноября 2009 года.

ЗАЯВЛЕНИЕ О ФИНАНСИРУЕМЫХ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ И ОПЫТНО-КОНСТРУКТОРСКИХ РАБОТАХ

Настоящее изобретение было осуществлено при государственной поддержке в соответствии с грантами №№ CA121279, CA069568 и CA097248, присужденными Национальным институтом здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на настоящее изобретение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Агрессивный фенотип раковой клетки является результатом целого ряда генетических и эпигенетических изменений, приводящих к нарушению регуляции внутриклеточных путей передачи сигнала (Ponder, Nature 411: 336 (2001)). Обычно раковые клетки неспособны к выполнению программы апоптоза, и отсутствие надлежащего апоптоза вследствие дефектов в нормальном механизме апоптоза считается отличительным признаком рака (Lowe et al, Carcinogenesis 27: 485 (2000)). Неспособность раковых клеток к выполнению программы апоптоза вследствие дефектов в нормальном механизме апоптоза часто связывают с увеличением устойчивости к апоптозу, индуцированному химиотерапией, облучением или иммунотерапией. Первичная или приобретенная устойчивость рака человека различного происхождения вследствие дефектов апоптоза к современным протоколам лечения представляет собой основную проблему в современной терапии рака (Lowe et al, Carcinogenesis 27: 485 (2000); Nicholson, Nature 407: 810 (2000)). Соответственно, настоящие и будущие усилия, направленные на проектирование и разработку новых, специфичных к молекулярной мишени, видов противораковой терапии для улучшения выживаемости и качества жизни больных раком, должны включать подходы, которые специфично направлены на устойчивость раковых клеток к апоптозу.

Опухолевый супрессор р53 играет центральную роль в регуляции прохождения клеточного цикла, старения и апоптоза (Vogelstem et al, Nature 408: 307 (2000) Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)). MDM2 и р53 составляют часть саморегулирующейся петли обратной связи (Wu et al, Genes Dev. 7: 1126 (1993)). р53 транскрипционно активирует MDM2, а MDM2, в свою очередь, ингибирует активность р53 посредством, по меньшей мере, трех механизмов (Wu et al, Genes Dev. 7: 1126 (1993)). Во-первых, белок MDM2 связывается непосредственно с доменом трансактивации р53 и ингибирует тем самым р53-опосредованную трансактивацию. Во-вторых, белок MDM2 содержит сигнальную последовательность экспорта из ядра, и после связывания с р53 индуцирует экспорт р53 из ядра, предотвращая связывание р53 с ДНК-мишенями. В-третьих, белок MDM2 представляет собой E3 убиквитинлигазу, и после связывания с р53 способен стимулировать распад р53.

Хотя высокоаффинные пептидные ингибиторы MDM2 были успешно сконструированы ранее (Garcia-Echeverria et al, Med. Chem 43: 3205 (2000)), указанные ингибиторы не являются подходящими терапевтическими молекулами по причине плохой проницаемости внутрь клетки и плохой биодоступности in vivo. Несмотря на интенсивные усилия со стороны фармацевтической промышленности, подходы высокопроизводительного скрининга имели весьма ограниченный успех в идентификации мощных непептидных низкомолекулярных ингибиторов. Соответственно, существует необходимость в непептидных, подобных лекарству, низкомолекулярных ингибиторах взаимодействия p53-MDM2.

Структурная основа взаимодействия р53 и MDM2 была установлена с помощью рентгеновской кристаллографии (Kussie et al, Science 274: 948 (1996)).

Спирооксиндольные антагонисты взаимодействия p53-MDM2 описаны в патентах США №№ 7759383 В2 и 7737174 В2.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением предполагается, что воздействие на страдающих раком животных терапевтически эффективными количествами лекарства (лекарств) (например, низкомолекулярных), которое(ые) стимулируют функцию(и) р53 и родственных р53 белков (например, р63, р73) ингибирует рост раковых клеток или вспомогательных клеток. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, ингибируют взаимодействие между р53 или родственными р53 белками и MDM2 или родственными MDM2 белками (например, MDMX). Ингибирование взаимодействия между р53 или родственными р53 белками и MDM2 или родственными MDM2 белками ингибирует рост раковых клеток или вспомогательных клеток и/или преобразует такие клетки в популяцию, более чувствительную к индуцирующему клеточную гибель действию противораковых терапевтических средств или лучевой терапии. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибиторы, предусмотренные настоящим документом, продлевают время полужизни р53 путем препятствия взаимодействию р53 с MDM2, что в норме стимулировало бы распад р53. Соединения, предусмотренные настоящим документом, удовлетворят существующую потребность в лечении различных типов рака, либо при введении в качестве монотерапии для индукции старения, ингибирования роста клеток, апоптоза и/или блокировки клеточного цикла в раковых клетках, либо при введении во временном взаимодействии с дополнительным(и) средством(ами), таким(и) как другие индуцирующие клеточную гибель или прерывающие клеточный цикл противораковые терапевтические средства или лучевая терапия (комбинированная терапия), с тем чтобы сделать чувствительными к осуществлению программы апоптоза долю раковых клеток или вспомогательных клеток, большую по сравнению с соответствующей долей клеток у животного, обработанного только противораковым терапевтическим средством или лучевой терапией по отдельности.

Согласно некоторым вариантам осуществления обработка животных терапевтически эффективным количеством одного или нескольких соединений, предусмотренных настоящим документом, и противораковым средством вызывает у таких животных более высокий противоопухолевый эффект и клинический результат по сравнению с животными, обработанными соединением или противораковыми лекарствами/лучевой терапией по отдельности. Иначе говоря, поскольку соединения, предусмотренные настоящим документом, могут снижать порог индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих р53 или родственный р53 белок, доля клеток, которые будут успешно выполнять программу апоптоза в ответ на индуцирующую апоптоз активность противораковых лекарств/облучения, будет повышаться при применении в сочетании с одним или несколькими соединениями, предусмотренными настоящим документом. В качестве альтернативы, соединения, предусмотренные настоящим документом, могут применяться для того, чтобы позволить введение более низкой и, следовательно, менее токсичной и лучше переносимой дозы противоракового средства и/или облучения для индукции такого же ответа на опухоль/клинического результата, как общепринятая доза противоракового средства и/или облучения по отдельности. Поскольку дозы для всех одобренных противораковых лекарств и видов лучевой терапии известны, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению, предусмотренные настоящим документом, могут быть применены в сочетании с одним или несколькими одобренными противораковыми лекарствами или лучевой терапией. Кроме того, поскольку соединения, предусмотренные настоящим документом, могут действовать, по меньшей мере, частично, путем стимуляции проапоптотических и/или ингибирующих клеточный цикл эффектов р53 и родственных р53 белков, воздействие на раковые клетки и вспомогательные клетки терапевтически эффективных количеств указанных соединений могут быть временно объединены с тем, чтобы согласовываться с попытками клеток выполнять программу апоптоза в ответ на противораковое лекарство или лучевую терапию. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления введение соединений или композиций, предусмотренных настоящим документом, в сочетании с другими известными противораковыми лекарствами обеспечивает на практике особенно эффективные терапевтические воздействия.

Согласно другим вариантам осуществления ингибиторы взаимодействия между р53 или родственными р53 белками и MDM2 и родственными MDM2 белками, предусмотренные настоящим документом, могут защитить нормальные (например, не являющиеся гиперпролиферативными) клетки от токсических эффектов некоторых химиотерапевтических средств и облучения, возможно, благодаря способности указанных ингибиторов индуцировать блокировку клеточного цикла нормальных клеток. Например, ингибиторы, предусмотренные настоящим документом, могут вызывать блокировку клеточного цикла в клетках, содержащих р53 дикого типа или функциональный р53 (и/или белки, родственные р53 дикого типа или функциональному р53), не оказывая при этом или оказывая меньший эффект на раковые клетки, содержащие мутированный, делетированный или иным образом нефункциональный или менее функциональный р53 (и/или мутированные, делетированные или иным образом нефункциональные или менее функциональные белки, родственные р53). Этот отличительный защитный эффект может делать возможным более эффективное лечение рака, позволяя применение более высоких доз химиотерапевтических средств или более длительных сроков лечения ими, или видов лечения без повышения токсических побочных эффектов такого лечения, при введении в сочетании с ингибиторами, предусмотренными настоящим документом.

Заявители обнаружили, что некоторые спирооксиндолы, предусмотренные настоящим документом, демонстрируют неожиданное сочетание подобных лекарству свойств. Неожиданные сочетания включают, например, два или более из эффективности in vitro, эффективности in vivo, устойчивость к действию микросом печени in vitro, желаемые свойств касательно всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME). Например, некоторые спирооксиндолы, предусмотренные настоящим документом, являются более устойчивыми к метаболическому расщеплению, например, измеренному по устойчивости к действию микросом печени in vitro и/или фармакокинетике in vivo, и/или демонстрируют улучшенную эффективность in vivo по сравнению с известными антагонистами взаимодействия p53-MDM2.

Заявители также обнаружили, что для усиления растворимости в воде исходной молекулы могут быть использованы метаболически расщепляемые группы. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления спирооксиндолы, предусмотренные настоящим документом, представляют собой применимые пролекарства с улучшенной растворимостью в воде относительно исходной молекулы.

Согласно некоторым вариантам осуществления спирооксиндолы, предусмотренные настоящим документом, характеризуются формулой I:

где:

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, алкокси, арилокси, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, карбоксамидо и сульфонамидо;

R² выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R³ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

где:

каждый из R^6a и R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^8a и R^8b образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-8-членный необязательно замещенный циклоалкил;

W¹ выбирают из группы, состоящей из -OR^9a и -NR^9bR^9c;

R^9a представляет собой водород;

R^9b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -SO₂R^9d и -CONR^9eR^9f;

R^9c выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^9b и R^9c образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^9d выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^9e и R^9f независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^9e и R^9f образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

W² выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR^11aR^11b;

при условии, что если W¹ представляет собой -OR^9a, и W² представляет собой -OR¹⁰, то, по меньшей мере, один из R⁷, R^8a и R^8b отличен от водорода;

R¹⁰ представляет собой водород; или

один из R^9a и R¹⁰ представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

R^11a выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -SO₂R^11c и -CONR^11dR^11e;

R^11b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^11a и R^11b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^11c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^11d и R^11e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^11d и R^11e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

n равно 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый из R^12a, R^12b, R^12c и R^12d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹³ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

Z выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁵ и -NR^16aR^16b; или

Z и R¹⁴ образуют вместе карбонил, т.е., C=O группу;

R¹⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода и метаболически расщепляемой группы;

R^16a выбирают из группы, состоящей из -SO₂R^16c и -CONR^16dR^16e;

R^16b выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;

R^16c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый из R^16d и R^16e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^16d и R^16e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный гетероцикло;

o равно 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2 или 3;

каждый из R^17a, R^17b, R^17c и R^17d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹⁸ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹⁹ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

R²⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^21a и R^21b представляет собой водород; или

один из R^21a и R^21b представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

q равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 1, 2 или 3;

каждый из R^22a, R^22b, R^22c и R^22d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R²³ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R²⁴ выбирают из группы, состоящей из -SO₂R^24a и -CONR^24bR^24c;

R^24a выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый из R^24b и R^24c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^24b и R^24c образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный гетероцикло;

каждое из s и t независимо равно 1, 2 или 3;

X выбирают из группы, состоящей из O, S и NR';

Y выбирают из группы, состоящей из O, S и NR'';

R' выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, аралкила и необязательно замещенного циклоалкила;

R'' выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, аралкила и необязательно замещенного циклоалкила; и

представляет собой одинарную или двойную связь,

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, или соединение, характеризующееся структурой:

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, ингибируют взаимодействие между р53 или родственными р53 белками и MDM2 или родственными MDM2 белками.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, содержат метаболически расщепляемую группу. В частности, согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, содержат гидроксильную группу в гидроксициклоалкильной части цепи, которая может быть использована для присоединения метаболически расщепляемой группы. Подходящие метаболически расщепляемые группы включают без ограничения сложные эфиры аминокислот или сложные фосфатные эфиры.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, могут быть использованы для индукции старения, блокировки клеточного цикла и/или апоптоза в клетках, содержащих функциональный p53 или родственные p53 белки. Кроме того, настоящим документом предусмотрены способы применения соединений, предусмотренных настоящим документом, для сенсибилизации клеток к дополнительному(ым) агенту(ам), такому(им) как индукторы старения, апоптоза и/или блокировки клеточного цикла. Соединения, предусмотренные настоящим документом, также могут быть применены для обеспечения хемозащиты нормальных клеток посредством индукции блокировки клеточного цикла перед обработкой химиотерапевтическими средствами. Согласно одному варианту осуществления способы наделения нормальной клетки свойством резистентности к химиотерапевтическим средствам или видам лечения включают приведение клетки в контакт с одним или несколькими соединениями, предусмотренными настоящим документом. Согласно одному варианту осуществления способы защиты нормальных клеток животного с гиперпролиферативным заболеванием от токсических побочных эффектов химиотерапевтических средств или видов лечения включают введение животному соединения, предусмотренного настоящим документом. Этим документом предусмотрены способы лечения, улучшения или профилактики нарушений, побочных эффектов или состояний, обусловленных введением химиотерапевтических средств к нормальным клеткам, включающие введение животному, получающему химиотерапию, соединения, предусмотренного настоящим документом. Примеры таких нарушений и состояний, обусловленных химиотерапией, включают без ограничения мукозит, стоматит, ксеростомию, нарушения работы желудочно-кишечного тракта и алопецию.

Соединения, предусмотренные настоящим документом, применимы для лечения, облегчения или профилактики нарушений, таких как нарушения, чувствительных к индукции апоптотической гибели клеток, например, нарушений, характеризующихся нарушением регуляции апоптоза, включая гиперпролиферативные заболевания, такие как рак. Согласно некоторым вариантам осуществления указанные соединения могут быть использованы для лечения, облегчения или профилактики рака, который характеризуется устойчивостью к противораковой терапии (например, тех раковых клеток, которые являются химиорезистентными, радиорезистентными, гормонорезистентными и т.п.). Согласно другим вариантам осуществления указанные соединения могут быть использованы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, характеризующихся экспрессией функционального р53 или родственных р53 белков. Согласно другим вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, могут быть использованы для защиты нормальных (например, не являющихся гиперпролиферативными) клеток от токсических побочных эффектов химиотерапевтических средств и видов лечения путем индукции блокировки клеточного цикла в указанных клетках.

Согласно одному варианту осуществления предусмотрены фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции могут содержать одно или несколько из соединений, предусмотренных настоящим документом, в фармацевтически приемлемом носителе.

Согласно одному варианту осуществления предусмотрены наборы. Наборы могут содержать одно или несколько из соединений, предусмотренных настоящим документом, и инструкции по введению соединения животному. Наборы могут необязательно содержать другие терапевтические средства, например, противораковые средства или средства, модулирующие апоптоз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой столбчатую диаграмму, отражающую индукцию гибели клеток ингибиторами MDM2 в раковых клетках SJSA-1 с p53 дикого типа.

Фиг. 2 представляет собой изображение, отражающее результаты вестерн-блот анализа активации p53, индуцированной ингибиторами MDM2 в раковых клетках SJSA-1 с p53 дикого типа.

Фиг. 3 представляет собой изображение, отражающее результаты вестерн-блот анализа активации p53, индуцированной ингибиторами MDM2 в раковых клетках SJSA-1 с p53 дикого типа.

Фиг. 4 представляет собой изображение, отражающее результаты вестерн-блот анализа активации p53, индуцированной ингибиторами MDM2 в раковых клетках SJSA-1 с p53 дикого типа.

Фиг. 5 представляет собой линейный график, отражающий кривые концентрации в плазме крови с течением времени после внутривенного (в/в) дозированного введения ингибиторов MDM2 крысам.

Фиг. 6 представляет собой линейный график, отражающий кривые концентрации в плазме крови с течением времени после перорального дозированного введения ингибиторов MDM2 крысам.

Фиг. 7 представляет собой линейный график, отражающий противоопухолевую активность ингибиторов MDM2 in vivo в ксенотрансплантантной модели с SJSA-1 на мышах.

Фиг. 8 представляет собой линейный график, отражающий массу тела животных после введения ингибиторов MDM2 мышам.

Фиг. 9 представляет собой линейный график, отражающий противоопухолевую активность ингибиторов MDM2 in vivo в ксенотрансплантантной модели с SJSA-1 на мышах.

Фиг. 10 представляет собой линейный график, отражающий массу тела животных после введения ингибиторов MDM2 мышам.

Фиг. 11 представляет собой линейный график, отражающий противоопухолевую активность ингибиторов MDM2 in vivo в ксенотрансплантантной модели с SJSA-1 на мышах.

Фиг. 12 представляет собой линейный график, отражающий массу тела животных после введения ингибиторов MDM2 мышам.

Фиг. 13A-D представляют собой четыре МС/МС спектра протонированных MI-219, MI-142, MI-63 и MI-708B, соответственно.

Фиг. 14A-B представляют собой два МС/МС спектра депротонированных MI-219 и MI-142, соответственно.

Фиг. 15A-D представляют собой четыре ЖХ/МС хроматограммы и МС/МС спектра M1 (A и B) и синтетического M1 (C и D) в плазме крови у крыс.

Фиг. 16 представляет собой линейный график, отражающий концентрацию MI-219 в плазме крови у крыс.

Фиг. 17A-B представляют собой два МС/МС спектра протонированного M2 (A) и депротонированного M2 (B).

Фиг. 18A-D представляют собой четыре МС/МС спектра протонированного MI-773 и трех метаболитов M1, M2 и M3.

Фиг. 19A-C представляют собой три МС/МС спектра протонированного MI-519-63 и двух метаболитов M1 и M2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящим документом предусмотрены соединения, которые ингибируют взаимодействие между р53 или родственными р53 белками и MDM2 или родственными MDM2 белками. Указанные соединения сенсибилизируют клетки к индукторам апоптоза и/или блокировки клеточного цикла путем ингибирования негативного воздействия MDM2 или родственных MDM2 белков на р53 или родственные р53 белки. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, индуцируют апоптоз и/или блокировку клеточного цикла. Таким образом, настоящим документом также предусмотрены способы сенсибилизации клеток к индукторам апоптоза и/или блокировки клеточного цикла и способы индукции апоптоза и/или блокировки клеточного цикла в клетках. Согласно некоторым вариантам осуществления способы включают приведение клеток в контакт с одним или несколькими соединениями, предусмотренными настоящим документом, по отдельности или в сочетании с дополнительным(и) агентом(ами), например, индуктором апоптоза или блокатором клеточного цикла.

Настоящим документом также предусмотрены способы лечения, облегчения или профилактики нарушений у пациента, включающие введение пациенту одного или нескольких соединений, предусмотренных настоящим документом, и дополнительного(ых) агента(ов), например, индуктора апоптоза. Такие нарушения включают нарушения, которые характеризуются нарушением регуляции апоптоза, и нарушения, которые характеризуются пролиферацией клеток, экспрессирующих функциональный р53 или родственные р53 белки. Согласно другим вариантам осуществления предусмотрены способы защиты нормальных (например, не являющихся гиперпролиферативными) клеток животного от токсических побочных эффектов химиотерапевтических средств и видов лечения. Указанные методы включают введение животному одного или нескольких соединений, предусмотренных настоящим документом.

Определения

Используемый в настоящем документе термин «противораковое средство» относится к любому терапевтическому средству (например, химиотерапевтическому соединению и/или соединению для молекулярной терапии), антисмысловой терапии, лучевой терапии или хирургическому вмешательству, используемым при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак (например, у млекопитающих, например, у людей).

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» относится к фармакологически неактивному производному исходной молекулы «лекарства», которое требует биотрансформации (например, либо спонтанной, либо ферментативной) внутри физиологической системы-мишени с высвобождением или преобразованием (например, ферментативным, физиологическим, механическим, электромагнитным путем) пролекарства в активное лекарство. Пролекарства разрабатывают с целью преодоления проблем, связанных со стабильностью, растворимостью в воде, токсичностью, отсутствием специфичности или ограниченной биодоступностью. Типичные примеры пролекарств содержат собственно молекулу активного лекарства и маскирующую химическую группу (например, группу, которая обратимо подавляет активность лекарства). Некоторые пролекарства представляют собой варианты или производные соединений, которые содержат группы, расщепляемые в условиях метаболизма. Пролекарства могут быть легко приготовлены из исходных соединений с использованием способов, известных в данной области техники, таких как способы, описанные в A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, в частности Chapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, в частности pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, в частности Vol. 1 и pp. 172-178 и pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; и Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987.

Типичные примеры пролекарств становятся фармацевтически активными in vivo или in vitro после того, как они претерпевают сольволиз в физиологических условиях или претерпевают ферментативное разрушение или другую биохимическую трансформацию (например, фосфорилирование, гидрирование, дегидрирование, гликозилирование). Пролекарства часто обладают преимуществами в плане растворимости в воде, совместимости с тканями или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); и Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Обычные пролекарства включают производные кислот, такие как сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходных кислот с подходящим спиртом (например, низшим алканолом), или сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходного спирта с подходящей карбоновой кислотой (например, аминокислотой), амиды, полученные путем взаимодействия исходного кислого соединения с амином, основными группами, образующими в результате реакции ацилированное производное основания (например, низший алкиламид), или фосфорсодержащие производные, например, фосфат, фосфонат и фосфорамидат (см., например, US 2007/0249564 A1).

Используемый в настоящем документе термин «метаболически расщепляемая группа» относится к группам, которые могут быть отщеплены от исходной молекулы в процессе метаболизма и могут быть замещены водородом. Некоторые соединения, содержащие метаболически расщепляемые группы, могут представлять собой пролекарства, т.е., они являются фармакологически неактивными. Некоторые другие соединения, содержащие метаболически расщепляемые группы, могут представлять собой антагонисты взаимодействия между p53 и MDM2. В таких случаях указанные соединения могут обладать большей, меньшей или эквивалентной активностью по сравнению с исходной молекулой. Примеры метаболически расщепляемых групп включают группы, получаемые из аминокислот (см., например, US 2006/0241017 A1; US 2006/0287244 A1; и WO 2005/046575 A2) или фосфорсодержащих соединений (см., например, US 2007/0249564 A1), как представлено в Схеме 1.

Схема 1

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к любой соли (например, полученной путем взаимодействия с кислотой или основанием) соединения, предусмотренного настоящим документом, которая является физиологически толерантной в организме животного-мишени (например, млекопитающего). Соли соединений, предусмотренных настоящим документом, могут быть получены из неорганических или органических кислот и оснований. Примеры кислот включают без ограничения соляную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-пара-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, сульфоновую, нафталин-2-сульфоновую, бензолсульфоновую кислоту и т.п. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя и не являющиеся сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут использоваться при получении солей, применимые в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, предусмотренных настоящим документом, и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Примеры оснований включают без ограничения гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния), аммиак и соединения формулы NW₄ ⁺, где W представляет собой C_1-4алкил, и т.п.

Примеры солей включают без ограничения: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, флюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, хлорид, бромид, йодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезилат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат и т.п. Другие примеры солей включают анионы соединений, предусмотренных настоящим документом, составленные с подходящим катионом, таким как Na⁺, NH₄ ⁺ и NW₄ ⁺ (где W представляет собой C_1-4алкильную группу), и т.п. Соли соединений, предусмотренных настоящим документом, предполагаются как фармацевтически приемлемые для терапевтического применения. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» относится к физической ассоциации молекул соединения, предусмотренного настоящим документом, с одной или несколькими молекулами растворителя, как органического, так и неорганического. Такая физическая ассоциация молекул часто включает образование водородной связи. В некоторых случаях, сольват находится в изолированном состоянии, например, если одна или несколько молекул сольвата включены в состав кристаллической решетки или твердого кристаллического вещества. Термин «сольват» охватывает как сольваты, находящиеся в растворе, так и способные к нахождению в изолированном состоянии. Некоторые примеры сольватов включают гидраты, этаноляты и метаноляты.

Используемый в настоящем документе термин «одновалентный фармацевтически приемлемый катион» относится к неорганическим катионам, таким как без ограничения ионы щелочных металлов, например Na⁺ и K⁺, а также к органическим катионам, таким как без ограничения аммоний и замещенные ионы аммония, например, NH₄ ⁺, NHMe₃ ⁺, NH₂Me₂ ⁺, NHMe₃ ⁺ и NMe₄ ⁺.

Используемый в настоящем документе термин «двухвалентный фармацевтически приемлемый катион» относится к неорганическим катионам, таким как без ограничения катионы щелочноземельных металлов, например Ca²⁺ и Mg²⁺.

Примеры одновалентных и двухвалентных фармацевтически приемлемых катионов рассмотрены, например, в Berge et al. J. Pharm. Sci, 66: 1-19 (1997).

Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное кол