Фармацевтические соединения

Фармацевтические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Фармацевтические соединения

Настоящее изобретение относится к соединениям и их применению, и в частности, к соединениям и их терапевтическому применению для лечения или предупреждения состояний, связанных с субстратами, такими как нейромедиатор анандамид, которые расщепляются с помощью фермента гидролаза амидов жирных кислот (FAAH).

Фермент FAAH расщепляет амиды жирных кислот, такие как анандамид (N-арахидоноилэтаноламин), N-олеоилэтаноламин, N-пальмитоилэтаноламин и олеамид. Анандамид, также известный как N-арахидоноилэтаноламин или АЕА, является эндогенным каннабиноидным нейромедиатором (нейротрансмиттером), найденным в животных и человеческих органах, главным образом в мозгу. Было найдено, что анандамид связывает ванилоидный рецептор. Анандамид разрушается с помощью фермента гидролаза амидов жирных кислот (FAAH) до этаноламина и арахидоновой кислоты. Следовательно, ингибиторы FAAH приводят к повышенным уровням анандамида.

Анандамид является нейромедиатором в эндоканнабиноидной системе и стимулирует каннабиноидные рецепторы. Каннабиноидные рецепторы, такие как СВ1 и СВ2, являются рецепторами, спаренными с G белком. СВ1 главным образом находится в центральной нервной системе, в то время как СВ2 главным образом находится в периферических тканях. Эндоканнабиноидная система вовлечена в растущее число физиологических функций, и в центральной и периферической нервных системах, и в периферических органах. Модулирование активности эндоканнабиноидной системы показало, что имеется потенциальный терапевтический эффект для широкого ряда несравнимых заболеваний и патологических состояний. Таким образом, эндоканнабиноидная система, и в частности фермент FAAH, стали терапевтическими целями при разработке потенциального лечения многих заболеваний. Эндоканнабиноидная система связана с регулированием аппетита, ожирением, метаболическими заболеваниями, кахексией, анорексией, болью, воспалением, нейротоксичностью, травмой нервной системы, ударом, рассеянным склерозом, повреждением спинного мозга, болезнью Паркинсона, леводопа-индуцированной дискинезией, болезнью Хантингтона, синдромом Жилль де ла Туретта, поздней дискинезией, дистонией, боковым амиотрофическим склерозом, болезнью Альцгеймера, эпилепсией, шизофренией, беспокойством, депрессией, бессонницей, тошнотой, рвотой, алкогольными нарушениями, наркоманией, связанной с опиатами, никотином, кокаином, алкоголем и психостимуляторами, гипертонией, циркуляторным шоком, нарушением реперфузии миокарда, атеросклерозом, астмой, глаукомой, ретинопатией, раком, воспалительными заболеваниями пищеварительного тракта, острыми и хроническими заболеваниями печени, такими как гепатиты и циррозы печени, артриты и остеопарозы. Эндоканнабиноидная система и состояния, с которыми она связана, подробно обсуждаются в статье Pacher et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58:389-462.

Для того чтобы модулировать уровень эндогенных FAAH субстратов, таких как анандамид, который в свою очередь модулирует эндоканнабиноидную систему, были разработаны ингибиторы фермента FAAH. Они позволяют, по меньшей мере, частично лечить или предупреждать состояния и болезни, связанные с эндоканнабиноидной системой.

Так как субстраты FAAH связаны с другими рецепторами, например, ваннилоидными рецепторами, и/или вовлечены в другие сигнальные пути, то ингибиторы FAAH могут также позволять, по меньшей мере, частично лечить или предупреждать состояния и болезни, связанные с другими путями или системами, например, ваннилоидной системой.

В FR 2915198 и FR 2915199 раскрыты соединения, которые являются ингибиторами FAAH.

В US 7,208,504 и FR2915197 также раскрыт ряд соединений, которые отличаются от соединений, раскрытых в FR 2915198 и FR 2915199. Эти соединения описываются как подходящие для ингибирования гормоночувствительной липазы (HSL) и моноацилглицеринлипазы (MAGL), соответственно. Однако не указывается, что эти соединения пригодны для ингибирования FAAH.

В WO 2009/117444 раскрыты соединения, которые являются ингибиторами и FAAH и MAGL.

В соответствии с первым аспектом изобретения предлагается соединение, имеющее формулу I или формулу II:

где:

R1 и R2 каждый может быть независимо выбран из Н, C_1-20-алкила, C_1-6-алкокси, арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного гетероциклила, С_3-10-циклоалкила, арил-C_1-6-алкила, гетероарил-С_1-6-алкила, гетероциклил-С_1-6-алкила, С_3-10-циклоалкил-С_1-6-алкила, R1a, галогена, ОН, OR1a, OCOR1a, SH, SR1a, SCOR1a, NH₂, NHR1a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R1a, NR1aCOR1b, NHCOR1a, NR1aR1b, COR1a, CSR1a, CN, COOH, COOR1a, CONH₂, CONHOH, CONHR1a, CONHOR1a, SO₂R1a, SO₃H, SO₂NH₂, CONR1aR1b, SO₂NR1aR1b, где R1a и R1b независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R1a и R1b, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда R1 или R2 представляет собой C_1-20-алкил, алкокси, арил, гетероарил, гетероциклил, С_3-10-циклоалкил, арил-С_1-6-алкил, гетероарил-С_1-6-алкил, гетероциклил-С_1-6-алкил, С_3-10-циклоалкил-С_1-6-алкил, C_1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил или представляет собой группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из R1c, галогена, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-С_1-6-алкила, гетероарил-С_1-6-алкила, гетероциклил-С_1-6-алкила, С_3-10-циклоалкил-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкокси, гетероарил-С_1-6-алкокси, гетероциклил-С_1-6-алкокси, C_1-6-алкиламина, C_1-6-диалкиламина, C_1-10-алкила, ОН, OR1c, OCOR1c, SH, SR1c, SCOR1c, NH₂, NO₂, NHR1c, NHSO₂NH₂, NHSO₂R1c, NR1cCOR1d, NHC(NH)NH₂, NHCOR1c, NR1cR1d, COR1c, CSR1c, CN, COOH, COOR1c, CONH₂, CONHOH, CONHR1c, CONHOR1c, C(NOH)NH₂, CONR1cR1d, SO₂R1c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR1cR1d, где R1c и R1d независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R1c и R1d, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель R1 или R2 представляет собой С_1-10-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-С_1-6-алкил, гетероарил-С_1-6-алкил, арил-С_1-6-алкокси, гетероарил-С_1-6-алкокси, гетероциклил-С_1-6-алкокси, C_1-6-алкиламино, C_1-6-диалкиламино, C_1-6-алкил, С_1-8-циклоалкил или представляет собой группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из R1e, галогена, C_1-10-алкила, ОН, OR1e, OCOR1e, SH, SR1e, SCOR1e, NH₂, NO₂, NHR1e, NHSO₂NH₂, NHSO₂R1e, NR1eCOR1f, NHC(NH)NH₂, NHCOR1e, NR1eR1f, COR1e, CSR1e, CN, COOH, COOR1e, CONH₂, CONHOH, CONHR1e, CONHOR1e, C(NOH)NH₂, CONR1eR1f, SO₂R1e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR1eR1f, где R1e и R1f независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R1e и R1f, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

при условии, что R1 и R2 оба не означают Н или незамещенный метил,

или

R1 и R2, вместе с N, к которому они присоединены, могут образовывать гетероарильную или гетероциклильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или более атомами кислорода или одной или более группами, выбранными из арила, гетероарила, частично или полностью насыщенного гетероциклила, С_3-8-циклоалкила, C_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкила, гетероарил-С_1-6-алкила, гетероциклил-С_1-6-алкила, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R2a, галогена, ОН, OR2a, OCOR2a, SH, SR2a, SCOR2a, NH₂, NO₂, NHR2a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R2a, NR2aCOR2b, NHC(NH)NH₂, NHCOR2a, NR2aR2b, COR2a, CSR2a, CN, COOH, COOR2a, CONH₂, CONHOH, CONHR2a, CONHOR2a, C(NOH)NH₂, CONR2aR2b, SO₂R2a, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR2aR2b, где R2a и R2b независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R2a и R2b, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель гетероарила или гетероциклила, образованного с помощью обоих R1 и R2, представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, С_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкил, арил-С_1-6-алкил, гетероарил-С_1-6-алкил, гетероциклил-С_1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, или группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6-алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, С_3-8-циклоалкила, C_1-4-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8-циклоалкилокси, арил-С_1-4-алкокси, гетероарил-С_1-6-алкокси, гетероциклил-С_1-4-алкокси, С_3-8-циклоалкил-C_1-4-алкокси, R2c, OR2c, OCOR2c, SH, SR2c, SCOR2c, NH₂, NO₂, NHR2c, NHSO₂NH₂, NHSO₂R2c, NR2cCOR2d, NHC(NH)NH₂, NHCOR2c, NR2cR2d, COR2c, CSR2c, CN, COOH, COOR2c, CONH₂, CONHOH, CONHR2c, CONHOR2c, C(NOH)NH₂, CONR2cR2d, SO₂R2c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR2cR2d, где R2c и R2d независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R2c и R2d, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель заместителя гетероарила или гетероциклила, образованного с помощью обоих R1 и R2, представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, С_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8-циклоалкилокси, арил-С_1-4-алкокси, гетероарил-С_1-6-алкокси, гетероциклил-С_1-4-алкокси, С_3-8-циклоалкил-С_1-4-алкокси, или группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из C_1-4-алкокси, R2e, галогена, ОН, OR2e, OCOR2e, SH, SR2e, SCOR2e, NH₂, NO₂, NHR2e, NHSO₂NH₂, NHSO₂R2e, NR2eCOR2f, NHC(NH)NH₂, NR2eR2f, NHCOR2e, COR2e, CSR2e, CN, COOH, COOR2e, CONH₂, CONHOH, CONHR2e, CONHOR2e, C(NOH)NH₂, CONR2eR2f, SO₂R2e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR2eR2f, где R2e и R2f независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R2e и R2f, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил;

кольцо А выбрано из арильной, гетероарильной и гетероциклильной составляющих, каждая из которых может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, Ra, C_1-10-алкила, ОН, ORa, OCORa, SH, SRa, SCORa, NH₂, NO₂, NHRa, NHSO₂NH₂, NHSO₂Ra, NRaCORb, NHCORa, NHC(NH)NH₂, NRaRb, CORa, CSRa, CN, COOH, COORa, CONH₂, CONHRa, CONHOH, CONHORa, C(NOH)NH₂, CONRaRb, SO₂Ra, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или Ra и Rb, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда кольцо А замещено C_1-6-алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C_1-10-алкилом, С_3-8-циклоалкилом, или замещено группой, содержащей одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, Rc, C_1-10-алкила, арил-С_1-6-алкила, гетероарил-С_1-6-алкила, гетероциклил-С_1-6-алкила, ОН, ORc, OCORc, SH, SRc, SCORc, NH₂, NO₂, NHRc, NHSO₂NH₂, NHSO₂Rc, NRcCORd, NHCORc, NHC(NH)NH₂, NRcRd, CORc, CSRc, CN, COOH, COORc, CONH₂, CONHOH, CONHRc, CONHORc, C(NOH)NH₂, CONRcRd, SO₂Rc, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NRcRd, где Rc и Rd независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или Rc и Rd, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил;

V может означать N, СН или C-R3, где R3 означает галоген, С_1-10-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, С_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R3a, ОН, OR3a, SH, SR3a, OCOR3a, SCOR3a, NH₂, NO₂, NHR3a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R3a, NR3aCOR3b, NHCOR3a, NHC(NH)NH₂, NR3aR3b, COR3a, CSR3a, CN, COOH, COOR3a, CONH₂, CONHOH, CONHR3a, CONHOR3a, C(NOH)NH₂, CONR3aR3b, SO₂R3a, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR3aR3b, где R3a и R3b независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R3a и R3b, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда R3 означает С_1-10-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C_1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, гидроксила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R3c, С_1-10-алкила, ОН, OR3c, OCOR3c, SH, SR3c, SCOR3c, NH₂, NO₂, NHR3c, NHSO₂NH₂, NHSO₂R3c, NR3cCOR3d, NHCOR3c, NHC(NH)NH₂, NR3cR3d, COR3c, CSR3c, CN, COOH, COOR3c, CONH₂, CONHOH, CONHR3c, CONHOR3c, C(NOH)NH₂, CONR3cR3d, SO₂R3c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR3cR3d, где R3c и R3d независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R3c и R3d, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель из R3 означает C_1-10-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C_1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R3e, С_1-10-алкила, ОН, OR3e, OCOR3e, SH, SR3e, SCOR3e, NH₂, NO₂, NHR3e, NHSO₂NH₂, NHSO₂R3e, NR3eCOR3f, NHCOR3e, NHC(NH)NH₂, NR3eR3f, COR3e, CSR3e, CN, COOH, COOR3e, CONH₂, CONHOH, CONHR3e, CONHOR3e, C(NOH)NH₂, CONR3eR3f, SO₂R3e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR3eR3f, где R3e и R3f независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R3e и R3f, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил;

W может означать N, СН или C-R4, где R4 означает галоген, С_1-10-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8-циклоалкил, R4a, ОН, OR4a, SH, SR4a, OCOR4a, SCOR4a, NH₂, NO₂, NHR4a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R4a, NR4aCOR4b, NHCOR4a, NHC(NH)NH₂, NR4aR4b, COR4a, CSR4a, CN, COOH, COOR4a, CONH₂, CONHOH, CONHR4a, CONHOR4a, C(NOH)NH₂, CONR4aR4b, SO₂R4a, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR4aR4b, где R4a и R4b независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R4a и R4b, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда R4 означает С_1-10-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C_1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R4c, С_1-10-алкила, ОН, OR4c, OCOR4c, SH, SR4c, SCOR4c, NH₂, NOz, NHR4c, NHSO₂NH₂, NHSO₂R4c, NR4cCOR4d, NHCOR4c, NHC(NH)NH₂, NR4cR4d, COR4c, CSR4c, CN, COOH, COOR4c, CONH₂, CONHOH, CONHR4c, CONHOR4c, C(NOH)NH2, CONR4cR4d, SO₂R4c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR4cR4d, где R4c и R4d независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R4c и R4d, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель у R4 означает С_1-10-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C_1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R4e, C_1-10-алкила, ОН, OR4e, OCOR4e, SH, SR4e, SCOR4e, NH₂, NO₂, NHR4e, NHSO₂NH₂, NHSO₂R4e, NR4eCOR4f, NHCOR4e, NHC(NH)NH₂, NR4eR4f, COR4e, CSR4e, CN, COOH, COOR4e, CONH₂, CONHOH, CONHR4e, CONHOR4e, C(NOH)NH₂, CONR4eR4f, SO₂R4e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR4eR4f, где R4e и R4f независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R4e и R4f, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил;

R5 вместе с кольцевым углеродом, к которому он присоединен, может образовывать карбонильную группу, соответственно, с перегруппировкой и/или насыщением двойной связи в кольце формулы II, к которой он присоединяется, или R5 выбран из Н, C_1-6-алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, С_3-8-циклоалкила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R5a, галогена, ОН, OR5a, SH, SR5a, OCOR5a, SCOR5a, NH₂, NO₂, NHR5a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R5a, NR5aCOR5b, NHCOR5a, NHC(NH)NH₂, NR5aR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH₂, CONHOH, CONHR5a, CONHOR5a, C(NOH)NH₂, CONR5aR5b, SO₂R5a, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR5aR5b, где R5a и R5b независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R5a и R5b, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда R5 означает C_1-6-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C_1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R5c, C_1-6-алкила, ОН, OR5c, OCOR5c, SH, SR5c, SCOR5c, NH₂, NO₂, NHR5c, NHSO₂NH₂, NHSO₂R5c, NR5cCOR5d, NHCOR5c, NHC(NH)NH₂, NR5cR5d, COR5c, CSR5c, CN, COOH, COOR5c, CONH₂, CONHOH, CONHR5c, CONHOR5c, C(NOH)NH₂, CONR5cR5d, SO₂R5c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR5cR5d, где R5c и R5d независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R5c и R5d, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель из R5 означает C_1-6-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R5e, C_1-6-алкила, ОН, OR5e, OCOR5e, SH, SR5e, SCOR5e, NH₂, NO₂, NHR5e, NHSO₂NH₂, NHSO₂R5e, NR5eCOR5f, NHCOR5e, NHC(NH)NH₂, NR5eR5f, COR5e, CSR5e, CN, COOH, COOR5e, CONH₂, CONHOH, CONHR5e, CONHOR5e, C(NOH)NH₂, CONR5eR5f, S02R5e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR5eR5f, где R5e и R5f независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R5e и R5f, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил;

Х может означать О (соответственно, кольцевая двойная связь, к которой присоединен Х в формуле II, заменяется одинарной связью), N, СН или C-R6, где R6 выбран из C_1-6-алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R6a, галогена, ОН, OR6a, SH, SR6a, OCOR6a, SCOR6a, NH₂, NO₂, NHR6a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R6a, NR6aCOR6b, NHCOR6a, NHC(NH)NH₂, NR6aR6b, COR6a, CSR6a, CN, COOH, COOR6a, CONH₂, CONHOH, CONHR6a, CONHOR6a, C(NOH)NH₂, CONR6aR6b, SO₂R6a, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR6aR6b, где R6a и R6b независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R6a и R6b, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда R6 означает гетероарил или гетероциклил, каждая из этих составляющих необязательно могут быть замещены одним или более атомами кислорода, и когда R6 означает C_1-6-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R6c, C_1-6-алкила, C_1-6-алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-С_1-6-алкила, гетероарил-С_1-6-алкила, гетероциклил-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкокси, гетероарил-С_1-6-алкокси, гетероциклил-С_1-6-алкокси, ОН, OR6c, OCOR6c, SH, SR6c, SCOR6c, NH₂, NO₂, NHR6c, NHC(NH)NH₂, NHSO₂NH₂, NHSO₂R6c, NR6cCOR6d, NHCOR6c, NR6cR6d, COR6c, CSR6c, CN, COOH, COOR6c, CONH₂, CONHR6c, CONHOR6c, CONHOH, C(NOH)NH₂, CONR6cR6d, SO₂R6c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR6cR6d, где R6c и R6d независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R6c и R6d, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель при R6 означает гетероарил или гетероциклил, каждая из этих составляющих необязательно может быть замещена одним или более атомами кислорода, и когда заместитель при R6 означает C_1-6-алкил, C_1-6-алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-С_1-6-алкил, гетероарил-С_1-6-алкил, гетероциклил-С_1-6-алкил, арил-С_1-6-алкокси, гетероарил-С_1-6-алкокси, гетероциклил-С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R6e, C_1-6-алкила, С_1-4-алкокси, ОН, OR6e, OCOR6e, SH, SR6e, SCOR6e, NH₂, NO₂, NHR6e, NHC(NH)NH₂, NHSO₂NH₂, NHSO₂R6e, NR6eCOR6f, NHCOR6e, NR6eR6f, COR6e, CSR6e, CN, COOH, COOR6e, CONH₂, CONHOH, CONHR6e, CONHOR6e, C(NOH)NH2, CONR6eR6f, SO₂R6e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR6eR6f, где R6e и R6f независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R6e и R6f, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил;

Y может означать N, СН или C-R7, где R7 выбран из C_1-6-алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R7a, галогена, ОН, OR7a, SH, SR7a, OCOR7a, SCOR7a, NH₂, NO₂, NHR7a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R7a, NR7aCOR7b, NHCOR7a, NHC(NH)NH₂, NR7aR7b, COR7a, CSR7a, CN, COOH, COOR7a, CONH₂, CONHOH, CONHR7a, CONHOR7a, C(NOH)NH₂, CONR7aR7b, SO₂R7a, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR7aR7b, где R7a и R7b независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R7a и R7b, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда R7 означает гетероарил или гетероциклил, каждая из этих составляющих необязательно может быть замещена одним или более атомами кислорода, и когда R7 означает C_1-6-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R7c, C_1-6-алкила, C_1-6-алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-С_1-6-алкила, гетероарил-С_1-6-алкила, гетероциклил-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкокси, гетероарил-С_1-6-алкокси, гетероциклил-С_1-6-алкокси, ОН, O7c, OCOR7C, SH, SR7c, SCOR7c, NH₂, NO₂, NHR7c, NHC(NH)NH₂, NHSO₂NH₂, NHSO₂R7c, NR7cCOR7d, NHCOR7c, NR7cR7d, COR7c, CSR7c, CN, COOH, COOR7c, CONH₂, CONHR7c, CONHOR7c, CONHOH, C(NOH)NH₂, CONR7cR7d, SO₂R7c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR7cR7d, где R7c и R7d независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R7c и R7d, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель при R7 означает гетероарил или гетероциклил, каждая из этих составляющих необязательно может быть замещена одним или более атомами кислорода, и когда заместитель при R7 означает C_1-6-алкил, C_1-6-алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-С_1-6-алкил, гетероарил-С_1-6-алкил, гетероциклил-С_1-6-алкил, арил-С_1-6-алкокси, гетероарил-С_1-6-алкокси, гетероциклил-С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, арила, гетероарила, гетероциклила, арил-С_1-6-алкила, гетероарил-C_1-6-алкила, гетероциклил-С_1-6-алкила, C_1-4-алкокси, R7e, C_1-6-алкила, ОН, OR7e, OCOR7e, SH, SR7e, SCOR7e, NH₂, NO₂, NHR7e, NHSO₂NH₂, NHSO₂R7e, NHC(NH)NH₂, NR7eCOR7f, NHCOR7e, NR7eR7f, COR7e, CSR7e, CN, COOH, COOR7e, CONH₂, CONHOH, CONHR7e, CONHOR7e, C(NOH)NH₂, CONR7eR7f, SO₂R7e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR7eR7f, где R7e и R7f независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R7e и R7f, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил;

Z может означать N, СН или C-R8, где R8 выбран из C_1-10-алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, R8a, галогена, ОН, OR8a, SH, SR8a, OCOR8a, SCOR8a, NH₂, NO₂, NHR8a, NHSO₂NH₂, NHSO₂R8a, NR8aCOR8b, NHCOR8a, NHC(NH)NH₂, NR8aR8b, COR8a, CSR8a, CN, COOH, COOR8a, CONH₂, CONHOH, CONHR8a, CONHOR8a, C(NOH)NH₂, CONR8aR8b, SO₂R8a, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR8aR8b, где R8a и R8b независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R8a и R8b, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда R8 означает C_1-6-алкил, С_1-10-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R8c, C_1-6-алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-С_1-6-алкила, гетероарил-С_1-6-алкила, гетероциклил-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкокси, гетероарил-С_1-6-алкокси, гетероциклил-С_1-6-алкокси, ОН, OR8c, OCOR8c, SH, SR8c, SCOR8c, NH₂, NO₂, NHR8c, NHSO₂NH₂, NHSO₂R8c, NR8cCOR8d, NHCOR8c, NHC(NH)NH₂, NR8cR8d, COR8c, CSR8c, CN, COOH, COOR8c, CONH₂, CONHOH, CONHR8c, CONHOR8c, C(NOH)NH₂, CONR8cR8d, SO₂R8c, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR8cR8d, где R8c и R8d независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R8c и R8d, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил,

где, когда заместитель у R8 означает C_1-6-алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, арил-C_1-6-алкил, гетероарил-С_1-6-алкил, гетероциклил-С_1-6-алкил, арил-С_1-6-алкокси, гетероарил-С_1-6-алкокси, гетероциклил-С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкил, или означает группу, содержащую одну или более из этих составляющих, каждая из этих составляющих может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из галогена, R8e, C_1-6-алкила, ОН, OR8e, OCOR8e, SH, SR8e, SCOR8e, NH₂, NO₂, NHR8e, NHSO₂NH₂, NHSO₂R8e, NR8eCOR8f, NHCOR8e, NHC(NH)NH₂, NR8eR8f, COR8e, CSR8e, CN, COOH, COOR8e, CONH₂, CONHOH, CONHR8e, CONHOR8e, C(NOH)NH₂, CONR8eR8f, SO₂R8e, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NR8eR8f, где R8e и R8f независимо выбраны из C_1-6-алкила, замещенного C_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила и гетероциклила, или R8e и R8f, вместе с гетероатомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил;

где, самое большее, два атома или группы, обозначенные X, Y и Z, могут представлять собой N;

где, когда W означает N, группа CONR1R2 может быть присоединена взамен W с соответствующей перегруппировкой двойных связей в формуле I;

или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры;

при условии, что когда R1 и R2 вместе образуют пиперидинил в соединениях формулы I, пиперидинил не замещен метилом, диметилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, метоксикарбонилом, трифторметилом, хлором, бромом или бензилом,

при условии, что R1 и R2 вместе в соединениях, имеющих формулу I, не образуют 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил, 6-метокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил, 7-метокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил, 7-амино-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил, 7-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил, 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил, 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил, пиролидин-1-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил, 8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил, 1,3-дигидроизоиндол-2-ил, октагидроизоиндол-2-ил, 1,2,6-триаза-спиро[2.5]окт-1-ен-6-ил или азепан-1-ил,

при условии, что когда R1 или R2 означает незамещенный метил, другой из R1 или R2 не означает 4-хлорбутил, 4-азидобутил, или 4-изотиоцианатобутил,

при условии, что кольцо А в соединениях, имеющих формулу I, не образует пиридин, пиримидин, замещенный пиридин или замещенный пиримидин, когда R1 и R2, вместе N, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил, замещенный пиперидинил или замещенный пиперазинил, и

при условии, что соединение не представляет собой (4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)(4-(хинолин-2-илметил)пиперазин-1-ил)метанон.

Было найдено, что соединения по изобретению модулируют активность фермента гидролаза амидов жирных кислот (FAAH). В частности, соединения обладают ингибирующими свойствами по отношению к этому ферменту и оказывают ингибирование FAAH in vitro при концентрации 10 мкМ или менее. Кроме того, многие из этих соединений показывают сильное ингибирование FAAH in vitro при концентрации 100 нМ или менее и также оказывают ингибирование in vivo в тканях центральной нервной системы и периферических тканях. Было также найдено, что соединения по изобретению относительно специфичны для FAAH, так что они проявляют относительно низкое ингибирование других сериновых гидролаз, например, моноацилглицерин гидролазы. Они также являются относительно метаболически стабильными и проявляют относительно высокую аффинность для FAAH. Это значит, что можно ожидать, что они проявят относительно длительное ингибирующее действие на FAAH.

Кроме того, было найдено, что некоторые соединения по изобретению являются селективными таким образом, что они ингибируют FAAH в большей степени в тканях центральной нервной системы по сравнению с периферическими тканями. Было найдено, что другие соединения являются селективными таким образом, что они ингибируют FAAH в большей степени в периферических тканях по сравнению с тканями центральной нервной системы.

Было найдено, что некоторые соединения по изобретению являются чрезвычайно пригодными для введения в легкие субъекта. Было найдено, что соединения могут эффективно ингибировать FAAH в легких, пока не проходят в кровоток субъекта. Таким образом, они обладают локализованным ингибирующим эффектом на FAAH большим, чем системный эффект.

Используемый здесь термин «C_x-y-алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от x до y атомов углерода. Например, C_1-6-алкил относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры C_1-6-алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и гексил. Предпочтительно, углеводородные группы являются линейными. Группа C_1-10 алкил предпочтительно представляет собой C_1-6-алкил. Термин «C_x-y-алкил» также используется при обозначении линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей от x до y атомов углерода, в которой концевая метильная группа далее замещена, т.е. для того, чтобы представить C_x-y-алкиленовую группу.

Используемый здесь термин «C_x-y-алкинил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от x до y атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Например, C_1-6-алкинил относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры C_1-6-алкинильных групп включают этинил, метилбутинил (например, 3-метил-1-бутинил), 1,3-бутадиинил и 1,3,5-гексатриинил.

Используемый здесь термин «арил» относится к С_6-12 моноциклическим или бициклическим углеводородным кольцам, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры таких групп включают фенил, нафталенил и тетрагидронафталенил.

Используемый здесь термин «гетероарил» относится к 5-6-членным моноциклическим ароматическим или конденсированным 8-10-членным бициклическим ароматическим кольцам, в которых моноциклическое или бициклическое кольцо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Примеры таких моноциклических ароматических колец включают тиенил, фурил, фуразинил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразолил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, триазинил, тетразинил и тому подобные. Примеры таких бициклических ароматических колец включают хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, птеридинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, индолил, изоиндолил, азаиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, пирролпиридил, фуропиридил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил и имидазопиридил.

Используемый здесь термин «гетероарил, замещенный одним или более атомами кислорода» относится к гетероарильному кольцу, которое имеет один или более атомов кислорода, связанных с кольцом. Это не означает, что гетероарильное кольцо содержит один или более атомов кислорода в качестве кольцевых атомов, хотя в некоторых вариантах осуществления изобретения могут иметь место такие случаи. Предпочтительно, один или более атомов кислорода связаны с гетероатомом азотом в гетероарильном кольце. Гетероарил, замещенный одним или более атомами кислорода, может содержать N-оксид. Примером гетероарила, замещенного одним или более атомами кислорода, является 1-оксид опиридил, в котором азот пиридила является окисленным.

Используемый здесь термин «гетероциклил» относится к 3-8-(преимущественно 4-8- и, более предпочтительно, 4-7-) членным моноциклическим кольцам или конденсированным 8-12-членным бициклическим кольцам, которые могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, в которых моноциклическое или бициклическое кольцо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, кремния или серы. Примеры таких моноциклических колец включают оксазиридинил, оксиранил, диоксиранил, азиридинил, пирролидинил, азетидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, диоксаланил, диоксанил, оксатиоланил, оксатианил, дитианил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, терагидротиопиранил, диазепанил и азепанил. Примеры таких бицикличе