Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента

Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Испрашиваемый приоритет

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/963008, поданной 2 августа 2007 г., предварительной заявке на патент США № 61/062378, поданной 25 января 2008 г., каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам синтеза ингибиторов фермента, активирующего Е1, и промежуточных соединений, используемых в таких способах.

Уровень техники

Посттрансляционная модификация белков посредством убиквитин-подобных молекул (ubl), представляет собой важный регуляторный процесс внутри клеток, играющий ключевые роли в регулировании многих биологических процессов, включая клеточное деление, передачу клеточных сигналов и иммунный ответ. Ubl представляют собой малые белки, которые ковалентно присоединяются к лизину белка-мишени посредством изопептидной связи с С-концевым глицином ubl. Убиквитин-подобная молекула изменяет молекулярную поверхность белка-мишени и может воздействовать на такие свойства, как белок-белковые взаимодействия, ферментативная активность, стабильность и клеточная локализация мишени.

Убиквитин и другие ubls активируются специфическим ферментом Е1, который катализирует образование ациладенилатного промежуточного соединения с С-концевым глицином. Активированная молекула ubl затем переносится к каталитическому остатку цистеина в ферменте Е1 через образование промежуточного соединения с тиоэфирной связью. Промежуточное соединение E1-ubl образует ассоциат с Е2, в результате чего происходит тиоэфирный обмен, в котором ubl переносится к цистеину активного центра Е2. Затем ubl образует конъюгат с белком-мишенью - непосредственно или с участием Е3-лигазы - через образование изопептидной связи с аминогруппой боковой цепи лизина в белке-мишени.

Нацеливание Е1-активирующих ферментов предоставляет уникальную возможность вмешиваться в функционирование различных биохимических путей, важных для поддержания нормального клеточного деления и передачи клеточных сигналов. Е1-активирующие ферменты функционируют на первой стадии путей конъюгирования ubl; таким образом, ингибирование Е1-активирующего фермента будет специфически модулировать дальнейшие биологические последствия модификации ubl. Как таковое, ингибирование таких активирующих ферментов и ингибирование последующих эффектов конъюгирования ubl, происходящее в результате этого, представляет собой способ вмешательства в нормальное клеточное деление, передачу клеточных сигналов и в некоторые аспекты клеточной физиологии, которые важны для механизмов заболеваний. В частности, такие Е1-ферменты, как UAE, NAE и SAE, в качестве регуляторов разнообразных клеточных функций, являются потенциально важными терапевтическими целями в поисках новых подходов к лечению заболеваний и нарушений.

Langston S. et al. в патентной заявке США под серийным номером 11/700614, которая во всей ее полноте включена в данное описание посредством ссылки, раскрывают соединения, которые являются эффективными ингибиторами Е1-активирующих ферментов, в частности, NAE. Данные соединения можно применять для ингибирования активности Е1 in vitro и in vivo и их можно применять при лечении нарушений клеточной пролиферации, в частности, рака, и других нарушений, связанных с активностью Е1. Одним из классов соединений, описанных Langston et al., являются 4-замещенные ((1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-{7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}циклопентил)метилсульфаматы. Эффективный химический синтез таких соединений может быть весьма затруднительным вследствие наличия в данных соединениях множества стереогенных центров. Поэтому имеется потребность в дополнительных способах получения 4-замещенных ((1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-{7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}циклопентил)метилсульфаматов.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для синтеза 4-замещенных ((1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-{7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}циклопентил)метилсульфаматов, которые можно применять в качестве ингибиторов Е1-активирующего фермента.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (I):

или его соли;

где:

стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;

R^a представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или R^a, взятый вместе с R^j и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или R^a, взятый вместе с R^m и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

R^b представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^c представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-R^m или необязательно замещенную C_1-4алифатическую группу;

R^d представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^e представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

R^e′ представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

каждый R^f независимо представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^g представляет собой хлор, фтор, йод или бром;

R^h представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^h′ представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^j представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или R^j, взятый вместе с R^a и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

R^k представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

R^m представляет собой защитную группу гидроксила; или R^m, взятый вместе с R^a и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

включающему стадию связывания соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III), с получением соединения формулы (I):

где:

стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;

каждый их радикалов R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^e', R^f, R^g, R^h, R^h', R^j, R^k и R^m в формулах (II) и (III) является таким, как определено в формуле (I);

R^l представляет собой -CH₂CHO или -CH₂CH(OR^l')₂; и

каждый R^l' независимо представляет собой алифатическую группу, или два R^l', взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и углерода, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный циклический ацетальный фрагмент.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию:

c) обработки соединения формулы (I) амином формулы HNRⁿR^o, с получением соединения формулы (V) или его соли:

где:

стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;

каждый из радикалов R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^e', R^f, R^h, R^h', R^j, R^k и R^m в формуле (V) является таким, как определено в формуле (I);

Rⁿ представляет собой Н или C_1-4алифатическую группу; и

R^o представляет собой необязательно замещенную C_1-10алифатическую группу, арил, гетероарил или гетероциклический радикал.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию:

d) сульфамоилирования соединения формулы (V), где R^j представляет собой водород, с получением соединения формулы (VI) или его соли;

где:

стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;

каждый их радикалов R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^e', R^f, R^h, R^h', R^k, R^m, Rⁿ и R^o в формуле (VI) является таким, как определено в формуле (V).

Другой аспект настоящего изобретения относится к другому способу получения соединения формулы (I):

или его соли;

где:

стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;

R^a представляет собой водород или защитную группу; или R^a, взятый вместе с R^j и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или R^a, взятый вместе с R^m и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

R^b представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^c представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-R^m или необязательно замещенную C_1-4алифатическую группу;

R^d представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^e представляет собой водород или алифатическую группу;

R^e' представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

каждый R^f независимо представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^g представляет собой хлор, фтор, йод или бром;

R^h представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^h′ представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^j представляет собой водород или защитную группу; или R^j, взятый вместе с R^a и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

R^k представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

R^m представляет собой защитную группу гидроксила; или R^m, взятый вместе с R^a и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

включающий обработку соединения формулы (IV):

Кислотой, с получением соединения формулы (I),

где:

каждый их радикалов R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^e', R^f, R^g, R^h, R^h', R^j, R^k и R^m в формуле (IV) является таким, как определено в формуле (I);

R^l представляет собой -CH₂CH(OR^l′)₂; и

каждый R^l′ независимо представляет собой C_1-6алифатическую группу, или два R^l′, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и углерода, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный циклический ацетальный фрагмент.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы (V):

или его соли;

где:

стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;

R^a представляет собой водород или защитную группу; или R^a, взятый вместе с R^j и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или R^a, взятый вместе с R^m и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

R^b представляет собой водород, фтор, С_1-4алифатическую группу или С_1-4фторалифатическую группу;

R^c представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-R^m или необязательно замещенную C_1-4алифатическую группу;

R^d представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^e представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

R^e′ представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

каждый R^f независимо представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^h представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^h′ представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^j представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или R^j, взятый вместе с R^a и промежуточными атомами образует циклическую диольную защитную группу;

R^k представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

R^m представляет собой защитную группу гидроксила; или R^m, взятый вместе с R^a и промежуточными атомами образует циклическую диольную защитную группу;

Rⁿ представляет собой Н или C_1-4алифатическую группу;

R^o представляет собой необязательно замещенную C_1-10алифатическую группу, арил, гетероарил или гетероциклический радикал;

включающий обработку соединения формулы (Ia):

амином формулы HNRⁿR^o,

где:

каждый их радикалов R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^e′, R^f, R^h, R^h′, R^j, R^k и R^m в формуле (Ia) является таким, как определено в формуле (V); и

R^g′ представляет собой уходящую группу.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia):

или их соли;

где:

стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются абсолютными;

R^a представляет собой водород или защитную группу; или R^a, взятый вместе с R^j и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или R^a, взятый вместе с R^m и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

R^b представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^c представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-R^m или необязательно замещенную C_1-4алифатическую группу;

R^d представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^e представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

R^e′ представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

каждый R^f независимо представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^g′ представляет собой уходящую группу;

R^h представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^h′ представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^j представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или R^j, взятый вместе с R^a и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

R^k представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу; и

R^m представляет собой защитную группу гидроксила; или R^m, взятый вместе с R^a и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (IIa):

или их соли;

где:

стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются абсолютными;

R^a представляет собой водород или защитную группу; или R^a, взятый вместе с R^j и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или R^a, взятый вместе с R^m и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

R^b представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^c представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-R^m или необязательно замещенную C_1-4алифатическую группу;

R^d′ представляет собой водород, фтор, бром, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^e представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

R^e′ представляет собой водород или C_1-4алифатическую группу;

R^h представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^h′ представляет собой водород, фтор, C_1-4алифатическую группу или C_1-4фторалифатическую группу;

R^j представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или R^j, взятый вместе с R^a и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;

R^m представляет собой защитную группу гидроксила; или R^m, взятый вместе с R^a и промежуточными атомами углерода, образует циклическую диольную защитную группу; и

R^r представляет собой водород или защитную группу амина.

Соединения и способы настоящего изобретения включают соединения и способы, описанные выше в общем виде и дополнительно проиллюстрированные подробным описанием способов и соединений, приведенным ниже. Термины, используемые в данном описании, должны согласовываться со следующими определенными значениями, если не указано иное.

Как использовано в данном описании, термин «Е1», «Е1-фермент» или «Е1-активирующий фермент» относится к любому из семейства родственных АТР-зависимых активирующих ферментов, вовлеченных в активирование или стимулирование конъюгирования убиквитина или убиквитин-подобных белков (собирательно обозначаемых «ubl») молекулами-мишенями. Е1-активирующие ферменты функционируют через промежуточное образование продукта аденилирования/тиоэфира с переносом соответствующего к соответствующему Е2-конъюгирующему ферменту по реакции транстиолирования. Образующийся в результате активированный ubl-E2 стимулирует конечное конъюгирование ubl с белком-мишенью. Субстратами для конъюгирования ubl, регулируемого Е1-активирующими ферментами (например, NAE, UAE, SAE) являются разнообразные клеточные белки, которые играют роль в клеточной передаче сигналов, клеточном цикле и обмене белка. Если в контексте не указано иное, термин «Е1-фермент» считают относящимся к любому Е1-активирующему ферментному белку, включая, но без ограничения, nedd8-активирующий фермент (NAE (APPBP1/Uba3)), убиквитин-активирующий фермент (UAE (Ubal)), sumo-активирующий фермент (SAE (Aosl/Uba2)) или ISG15-активирующий фермент (UbelL), предпочтительно, человеческие NAE, SAE или UAE и, более предпочтительно, NAE.

Термин «ингибитор Е1-фермента» или «ингибитор фермента Е1» используют для обозначения соединения, имеющего структуру, как определено в данном описании, которое способно взаимодействовать с Е1-ферментом и ингибировать его ферментативную активность. Ингибирование Е1-ферментативной активности означает снижение способности Е1-фермента активировать убиквитин-подобное (ubl) конъюгирование с субстратным пептидом или белком (например, убиквитинирование, неддилирование, сумоилирование).

Термин «алифатический» или «алифатическая группа», как использовано в данном описании, означает замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический С_1-12углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. В различных вариантах осуществления алифатическая группа имеет 1-12, 1-8, 1-6, 1-4 или 1-3 углерода.

Термины «алкил», «алкенил» и «алкинил», используемые отдельно или как часть более крупного фрагмента, относятся к алифатической группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 12 атомов углерода. Для целей настоящего изобретения термин «алкил» будет использован в тех случаях, когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной части молекулы, является насыщенным атомом углерода. Однако алкильная группа может включать ненасыщенность при других атомах углерода. Так, алкильные группы включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, аллил, пропаргил, бутил, пентил и гексил.

Для целей настоящего изобретения термин «алкенил» будет использован в тех случаях, когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть углерод-углеродной двойной связи. Алкенильные группы включают, но без ограничения, винил, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.

Для целей настоящего изобретения термин «алкинил» будет использован в тех случаях, когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть углерод-углеродной тройной связи. Алкинильные группы включают, но без ограничения, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1-пентинил и 1-гексинил.

Термин «циклоалифатическая группа», используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической алифатической кольцевой системе, имеющей от 3 до примерно 14 членов, где алифатическая кольцевая система является необязательно замещенной. В некоторых вариантах осуществления циклоалифатическое соединение представляет собой моноциклический углеводород, имеющий 3-8 или 3-6 атомов углерода в кольце. Неограничивающие примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. В некоторых вариантах осуществления циклоалифатическое соединение представляет собой мостиковый или конденсированный бициклический углеводород, имеющий 6-12, 6-10 или 6-8 атомов углерода в кольце, где любое индивидуальное кольцо в бициклической кольцевой системе является 3-8-членным.

В некоторых вариантах осуществления два соседних заместителя на циклоалифатическом кольце, взятые вместе с промежуточными атомами кольца, образуют необязательно замещенное конденсированное 5-6-членное ароматическое или 3-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома в кольце, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Таким образом, термин «циклоалифатический» включает алифатические кольца, которые конденсированы с одним или более арильными, гетероарильными или гетероциклическими кольцами. Неограничивающие примеры включают индалил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, декагидронафтил или тетрагидронафтил, где радикал или точка присоединения находятся на алифатическом кольце. Термин «циклоалифатический» можно использовать взаимозаменяемо с терминами «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоцикло» или «карбоциклический».

Термины «арил» и «ар», используемые отдельно или как часть более крупного фрагмента, например, «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил» относятся к C₆-C₁₄ароматическому углеводороду, включающему 1-3 кольца, каждое из которых является необязательно замещенным. Предпочтительно, арильная группа представляет собой С_6-10арильную группу. Арильные группы включают, но без ограничения, фенил, нафтил и антраценил. В некоторых вариантах осуществления два соседних заместителя на арильном кольце, взятые вместе с промежуточными атомами кольца, образуют необязательно замещенное 5-6-членное ароматическое или 4-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Таким образом, термин «арил», используемый в данном описании, включает группы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с одним или более гетероарильными, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, где радикал или точка присоединения находятся на ароматическом кольце. Неограничивающие примеры таких конденсированных кольцевых систем включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, флуоренил, индалил, фенантридинил, тетрагидронафтил, индолинил, феноксазинил, бензодиоксанил и бензодиоксолил. Арильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно, моно-, би- или трициклической, более предпочтительно, моно- или бициклической. Термин «арил» можно использовать взаимозаменяемо с терминами «арильная группа», «арильный фрагмент» и «арильное кольцо».

«Аралкил» или «арилалкильная» группа включает арильную группу, ковалентно присоединенную к алкильной группе, каждая из которых независимо является необязательно замещенной. Предпочтительно, аралкильная группа представляет собой C_6-10арил(C_1-6)алкил, C_6-10арил(C_1-4)алкил или C_6-10арил(C_1-3)алкил, включая, но без ограничения, бензил, фенетил и нафтилметил.

Термины «гетероарил» и «гетероар», используемые отдельно или как часть более крупного фрагмента, например, «гетероаралкил» или «гетероаралкоксигруппа», относятся к группам, имеющим от 5 до 14 атомов в кольце, предпочтительно, 5, 6, 9 или 10 атомов в кольце; имеющим 6, 10 или 14 π электронов, обобществленных в циклическом массиве; и имеющим, в дополнение к атомам углерода, от одного до четырех гетероатомов. Термин «гетероатом» относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизированную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, но без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. В некоторых вариантах осуществления два соседних заместителя на гетероариле, взятые вместе с промежуточными атомами кольца, образуют необязательно замещенное конденсированное 5-6-членное ароматическое или 4-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома в кольце, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Таким образом, термины «гетероарил» и «гетероар-», используемые в данном описании, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильными, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, где радикал или точка присоединения находятся на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно, моно-, би- или трициклической, более предпочтительно, моно- или бициклической. Термин «гетероарил» можно использовать взаимозаменяемо с терминами «гетероарильное кольцо», «гетероарильная группа» или «гетероароматическая группа», причем любой из таких терминов включает кольца, которые необязательно являются замещенными. Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо необязательно являются замещенными.

Как использовано в данном описании, термины «гетероцикл», «гетероциклическая группа», «гетероциклический радикал» и «гетероциклическое кольцо» используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному 3-7-членному моноциклическому или 7-10-членному конденсированному, или 6-10-членному мостиковому бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является либо насыщенным, либо частично ненасыщенными и имеет, в дополнение к атомам углерода, один или более, предпочтительно, от одного до четырех, гетероатомов, как определено выше. Термин «азот», когда его используют в отношении атома в кольце гетероцикла, включает замещенный азот. Например, в гетероциклическом кольце, имеющем 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, данный азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как в N-замещенном пирролидиниле). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, который обеспечивает образование стабильной структуры, и любой из атомов в кольце может быть необязательно замещенным. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, но без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил.

В некоторых вариантах осуществления два соседних заместителя на гетероциклическом кольце, взятые вместе с промежуточными атомами кольца, образуют необязательно замещенное 5-6-членное ароматическое или 3-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома в кольце, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Таким образом, в данном описании термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклическое кольцо», «гетероциклическая группа», «гетероциклический фрагмент» и «гетероциклический радикал» используются взаимозаменяемо; они включают группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или более арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такие как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находятся на гетероциклическом кольце. Гетероциклическая группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно, моно-, би- или трициклической, более предпочтительно, моно- или бициклической. Термин «гетероциклилалкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части независимо являются необязательно замещенными.

Как использовано в данном описании, термин «частично ненасыщенный» относятся к фрагменту кольца, который включает не менее одной двойной или тройной связи между атомами в кольце. Термин «частично ненасыщенный» должен охватывать кольца, имеющие множественные центры ненасыщенности, но он не должен включать арильные или гетероарильные фрагменты, как определено в данном описании.

Термины «галогеналифатический», «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкокси», в зависимости от обстоятельств, относятся к алифатической группе, алкилу, алкенилу или алкоксигруппе, которые замещены одним или более атомами галогена. Термин «галоген» или «гало», используемые в данном описании, означают F, Cl, Br или I. Термин «фторалифатический» относится к галогеналифатической группе, где галогеном является фтор. Неограничивающие примеры фторалифатических групп включают -CH₂F, -CHF₂, -CF₃ -CH₂CF₃, -CF₂CH₃ и -CF₂CF₃.

Термин «линкерная группа» или «линкер» означает органическую группу, которая связывает две части соединения. Обычно линкеры включают такой атом, как кислород или сера, такую единицу, как -NH-, -CH₂-, -C(O)-, -C(О)NH-, или цепь из атомов, такую как алкиленовая цепь. Молекулярная масса линкера обычно находится в диапазоне примерно от 14 до 200, предпочтительно, в диапазоне 14-96, при длине, соответствующей примерно шести атомам. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой С_1-6алкиленовую цепь.

Термин «алкилен» относится к двухвалентной алкильной группе. «Алкиленовая цепь» представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH₂)_n-, где n представляет собой положительное целое число, предпочтительно, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более метиленовых атомов водорода заменены каким-либо заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы. Алкиленовая цепь также может быть замещена в одном или более положений алифатической группой или замещенной алифатической группой.

Алкиленовая цепь может быть также необязательно прервана функциональной группой. Алкиленовая цепь является «прерванной» функциональной группой в том случае, когда внутреннее метиленовое звено заменено функциональной группой. Примеры подходящих «прерывающих функциональных групп» включают -C(R*)=C(R*)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(О)₂-, -S(О)₂N(R⁺)-, -N(R*)-, -N(R⁺)CO-, -N(R⁺)C(О)N(R⁺)-, -N(R⁺)СО₂-, -C(О)N(R⁺)-, -C(O)-, -C(О)-C(О)-, -СО₂-, -OC(O)-, -OC(О)О-, -OC(О)N(R⁺)-, -C(NR⁺)=N, -C(OR*)=N-, -N(R⁺)-N(R⁺)- или -N(R⁺)S(О)₂-. Каждый R⁺, независимо, представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу, или два R⁺ при одном и том же атоме азота, взятые вместе с этим атомом азота, образуют 5-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее, в дополнение к атому азота, 0-2 гетероатома в кольце, выбранных из N, O и S. Каждый R* независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу.

Примеры C_3-6алкиленовых цепей, которые «прерваны» -О-, включают -CH₂OCH₂-, -CH₂O(CH₂)₂-, -CH₂O(CH₂)₃-, -CH₂O(CH₂)₄-, -(CH₂)₂OCH₂-, -(CH₂)₂О(CH₂)₂-, -(CH₂)₂О(CH₂)₃-, -(CH₂)₃О(CH₂)-, -(CH₂)₃О(CH₂)₂- и -(CH₂)₄О(CH₂)-. Другие примеры алкиленовых цепей, которые «прерваны» функциональными группами, включают -CH₂ZCH₂-, -CH₂Z(CH₂)₂-, -CH₂Z(CH₂)₃-, -CH₂Z(CH₂)₄-, -(CH₂)₂ZCH₂-, -(CH₂)₂Z(CH₂)₂-, -(CH₂)₂Z(CH₂)₃-, -(CH₂)₃Z(CH₂)-, -(CH₂)₃Z(CH₂)₂- и -(CH₂)₄Z(CH₂)-, где Z представляет собой одну из «прерывающих» функциональных групп, перечисленных выше.

Специалисту в данной области будет очевидно, что в тех случаях, когда алкиленовая цепь, имеющая разрыв, присоединена к функциональной группе, определенные комбинации являются недостаточно стабильными для фармацевтического применения. В объем настоящего изобретения входят только стабильные или химически приемлемые соединения. Стабильное или химически приемлемое соединение - это такое соединение, химическая структура которого существенно не изменяется при выдерживании при температуре примерно от -80°С до примерно +40°С в отсутствие влаги или других химически активных условий в течение по меньшей мере недели, или соединение, которое сохраняет свою целостность достаточно долго для того, чтобы его можно было использовать для терапевтического или профилактического введения пациенту.

Термин «замещенный», как использовано в данном описании, означает, что водородный радикал определенного фрагмента заменен радикалом указанного заместителя, при условии, что такое замещение в результате дает стабильное или химически приемлемое соединение. Выражение «один или более заместителей», как использовано в данном описании, относится к числу заместителей, которое равно числу, находящемуся в интервале от единицы до максимального числа заместителей, возможного на основе числа доступных мест связывания, при условии, что выполняются вышеуказанные условия стабильности и химической допустимости. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом положении данной группы, в котором возможно замещение, и заместители могут быть одинаковыми или различными.

Термин «независимо выбранный», как использовано в данном описании, означает, что одинаковые или различные значения могут быть выбраны для многих случаев обращения к данному радикалу в одном соединении.

Арильная группа (включая арильный фрагмент в аралкиле, аралкоксигруппе, арилоксиалкиле и т.п.) или гетероарильная группа (включая гетероарильный фрагмент в гетероаралкиле и гетероаралкоксигруппе, и т.п.) м