N-содержащие гетероарильные производные в качестве ингибиторов jak3 киназы

N-содержащие гетероарильные производные в качестве ингибиторов jak3 киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому ряду N-содержащих гетероарильных производных, а также к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии.

Предпосылки создания изобретения

Janus киназы (JAKs) представляют собой цитоплазматические тирозиновые протеинкиназы, которые играют ключевые роли в путях, которые модулируют клеточные функции в лимфо-гематопоэтической системе, которые имеют решающее значение для клеточной пролиферации и выживания клеток. JAKs участвуют в инициации запускаемых цитокинами сигнальных событий путем активации через фосфорилирование тирозина сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT) белков. Передача сигнала JAK/STAT участвует в опосредовании многих аномальных иммунных ответов, таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания, а также в твердых и гематологических злокачественных опухолях, таких как лейкозы и лимфомы, и в миелопролиферативных заболеваниях и, таким образом, оказалась представляющей интерес мишенью для лекарственного вмешательства.

К настоящему времени определены четыре члена семейства JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2. В отличие от JAK1, JAK2 и Tyk2, экспрессия которых является повсеместной, JAK3 обнаружена, главным образом, в гемопоэтических клетках. JAK3 связывается не-ковалентным образом с γc субъединицей рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 и IL-15. Эти цитокины играют важную роль в дифференциации и пролиферации Т-лимфоцитов. JAK3-дефицитные T-клетки мыши не реагируют на IL-2. Этот цитокин является основным в регуляции Т-лимфоцитов. В этой связи известно, что антитела, направленные против рецептора IL-2, способны предотвратить отторжение трансплантата. У пациентов с X- тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью (X-SCID), были обнаружены очень низкие уровни экспрессии JAK3, а также генетические дефекты в γc субъединице рецептора, и это указывает, что иммуносупрессия является следствием изменений в сигнальном пути JAK3.

Исследования на животных показали, что JAK3 не только играет важную роль в созревании Т- и В-лимфоцитов, но также что JAK3 является необходимой для поддержания функции лимфоцитов. Модуляция иммунологической активности через этот новый механизм может оказаться полезной в лечении Т-клеточных пролиферативных заболеваний, таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания.

Также было показано, что JAK3 играет важную роль в тучных клетках, поскольку было обнаружено, что антиген-индуцированная дегрануляция и высвобождение медиатора существенно снижаются в тучных клетках у мышей с дефицитом JAK3. Недостаточность JAK3 не влияет ни на пролиферацию тучных клеток, ни на уровни экспрессии рецептора IgE. С другой стороны, JAK3-/- и JAK3+/+ тучные клетки содержат те же внутриклеточные медиаторы. Таким образом, JAK3, по-видимому, является необходимой в IgE-индуцированном высвобождении медиаторов в тучных клетках, и, таким образом, ее ингибирование могло бы быть эффективным лечением аллергических реакций.

В заключение, признано, что ингибиторы JAK3 киназы представляют собой новый класс эффективных иммуносупрессивных средств, полезных для профилактики отторжения трансплантата и для лечения иммунных, аутоиммунных, воспалительных и пролиферативных заболеваний, таких как псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, системная красная волчанка, диабет I типа и вызванные диабетом осложнения, аллергические реакции и лейкоз (смотри, например, O'She J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82).

Соответственно, было бы желательно обеспечить новые соединения, которые способны ингибировать сигнальные пути JAK/STAT, и которые, в частности, способны ингибировать активность JAK3, и которые являются хорошими кандидатами для лекарственных средств. Соединения должны обладать хорошей активностью в фармакологических анализах in vitro и in vivo, хорошей пероральной абсорбцией при пероральном введении, а также быть метаболически стабильными и обладать благоприятным фармакокинетическим профилем. Кроме того, соединения не должны быть токсичными и должны иметь мало побочных эффектов.

Описание изобретения

Один аспект изобретения относится к соединению формулы I или II

где

А представляет собой углерод и B представляет собой азот, или А представляет собой азот и B представляет собой углерод;

W представляет собой CH или N;

R₁ и R₂, независимо, представляют собой водород, C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, галоген, -CN, -OR₈ или -SR₈;

R₃ представляет собой C_1-4алкил, R₉-C_1-4алкил, Cy₁ или Cy₂-C_1-4алкил, где Cy₁ и Cy₂ необязательно замещены одним или несколькими заместителями R₁₀;

R₄ представляет собой водород, C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, R₁₂R₇N-C_0-4алкил, R₁₃CONR₇-C_0-4алкил, R₁₃R₇NCO-C_0-4алкил, R₁₂R₇NCONR₇-C_0-4алкил, R₁₃CO₂NR₇-C_0-4алкил, R₁₃SO₂NR₇-C_0-4алкил, -OR₁₂ или Cy₂-C_0-4алкил; где Cy₂ необязательно замещен одним или несколькими заместителями R₁₁;

R₅ представляет собой водород, C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, галоген, -CN, -OR₁₂, -NR₇R₁₂ или Cy₂-C_0-4алкил, где Cy₂ необязательно замещен одним или несколькими заместителями R₁₁;

R₆ представляет собой водород, C_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, R₁₂R₇N-C_1-4алкил, R₁₆CO-C_0-4алкил, R₁₆CO₂-C_0-4алкил, R₁₆CO-O-C_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, Cy₁ или Cy₂-C_1-4алкил, где Cy₁ и Cy₂ необязательно замещены одним или несколькими заместителями R₁₁;

R₇ представляет собой водород или C_1-4алкил;

R₈ представляет собой водород, C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил или C_1-4алкоксиC_1-4алкил;

R₉ представляет собой галоген, -CN, -CONR₇R₁₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₂, -OR₁₂, -OCONR₇R₁₂, -SO₂R₁₃, -SO₂NR₇R₁₂, -NR₇R₁₂, -NR₇COR₁₂, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃ или -NR₇SO₂R₁₃;

R₁₀ представляет собой C_1-4алкил или R₉-C_0-4алкил;

R₁₁ представляет собой C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, галоген, -CN, -CONR₇R₁₄, -COR₁₄, -CO₂R₁₅, -OR₁₄, -OCONR₇R₁₄, -SO₂R₁₅, -SO₂NR₇R₁₄, -NR₇R₁₄, -NR₇COR₁₄, -NR₇CONR₇R₁₄, -NR₇CO₂R₁₅ или -NR₇SO₂R₁₅;

R₁₂ представляет собой водород или R₁₃;

R₁₃ представляет собой C_1-5алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, Cy₂-C_0-4алкил или R₁₄R₇N-C_1-4алкил; где Cy₂ необязательно замещен одним или несколькими заместителями R₁₁;

R₁₄ представляет собой водород или R₁₅;

R₁₅ представляет собой C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил или цианоC_1-4алкил;

R₁₆ представляет собой C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил или цианоC_1-4алкил;

Cy₁ представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO₂; и

Cy₂ представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO₂.

Соединения формулы I или II являются ингибиторами киназы JAK, в частности JAK3, и, таким образом, могут быть полезны для лечения или предотвращения любого заболевания, опосредованного Jaks и, в частности, JAK3.

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или или II

где

А представляет собой углерод и B представляет собой азот, или А представляет собой азот и B представляет собой углерод;

W представляет собой CH или N;

R₁ и R₂, независимо, представляют собой водород, C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, галоген, -CN, -OR₈ или -SR₈;

R₃ представляет собой C_1-4алкил, R₉-C_1-4алкил, Cy₁ или Cy₂-C_1-4алкил, где Cy₁ и Cy₂ необязательно замещены одним или несколькими заместителями R₁₀;

R₄ представляет собой водород, C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, R₁₂R₇N-C_0-4алкил, R₁₃CONR₇-C_0-4алкил, R₁₃R₇NCO-C_0-4алкил, R₁₂R₇NCONR₇-C_0-4алкил, R₁₃CO₂NR₇-C_0-4алкил, R₁₃SO₂NR₇-C_0-4алкил, -OR₁₂ или Cy₂-C_0-4алкил; где Cy₂ необязательно замещен одним или несколькими заместителями R₁₁;

R₅ представляет собой водород, C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, галоген, -CN, -OR₁₂, -NR₇R₁₂ или Cy₂-C_0-4алкил, где Cy₂ необязательно замещен одним или несколькими заместителями R₁₁;

R₆ представляет собой водород, C_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, R₁₂R₇N-C_1-4алкил, R₁₆CO-C_0-4алкил, R₁₆CO₂-C_0-4алкил, R₁₆CO-O-C_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, Cy₁ или Cy₂-C_1-4алкил, где Cy₁ и Cy₂ необязательно замещены одним или несколькими заместителями R₁₁;

R₇ представляет собой водород или C_1-4алкил;

R₈ представляет собой водород, C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил или C_1-4алкоксиC_1-4алкил;

R₉ представляет собой галоген, -CN, -CONR₇R₁₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₂, -OR₁₂, -OCONR₇R₁₂, -SO₂R₁₃, -SO₂NR₇R₁₂, -NR₇R₁₂, -NR₇COR₁₂, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃ или -NR₇SO₂R₁₃;

R₁₀ представляет собой C_1-4алкил или R₉-C_0-4алкил;

R₁₁ представляет собой C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, галоген, -CN, -CONR₇R₁₄, -COR₁₄, -CO₂R₁₅, -OR₁₄, -OCONR₇R₁₄, -SO₂R₁₅, -SO₂NR₇R₁₄, -NR₇R₁₄, -NR₇COR₁₄, -NR₇CONR₇R₁₄, -NR₇CO₂R₁₅ или -NR₇SO₂R₁₅;

R₁₂ представляет собой водород или R₁₃;

R₁₃ представляет собой C_1-5алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, цианоC_1-4алкил, Cy₂-C_0-4алкил или R₁₄R₇N-C_1-4алкил; где Cy₂ необязательно замещен одним или несколькими заместителями R₁₁;

R₁₄ представляет собой водород или R₁₅;

R₁₅ представляет собой C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил или цианоC_1-4алкил;

R₁₆ представляет собой C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил или цианоC_1-4алкил;

Cy₁ представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO₂; и

Cy₂ представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO₂;

для применения в терапии.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных JAKs, в частности JAK3. Более предпочтительно, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой пролиферативное заболевание.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. В предпочтительном варианте воплощения заболевание выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующих: отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, диабет I типа, вызванные диабетом осложнения, рассеянный склероз, системная красная волчанка, атопический дерматит, опосредованные тучными клетками аллергические реакции, воспалительные или аутоиммунные глазные заболевания, лейкозы, лимфомы, и тромбоэмболические и аллергические осложнения, связанные с лейкозами и лимфомами.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике заболевания, вызванного JAKs, в частности JAK3. Более предпочтительно, заболевание, вызванное JAKs, в частности JAK3, представляет собой, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой пролиферативное заболевание.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. В предпочтительном варианте воплощения заболевание выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике заболевания, выбранного из следующих: отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, диабет I типа, вызванные диабетом осложнения, рассеянный склероз, системная красная волчанка, атопический дерматит, опосредованные тучными клетками аллергические реакции, воспалительные или аутоиммунные глазные заболевания, лейкозы, лимфомы, и тромбоэмболические и аллергические осложнения, связанные с лейкозами и лимфомами.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных JAKs, в частности JAK3. Более предпочтительно, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой пролиферативное заболевание.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. В предпочтительном варианте воплощения, заболевание выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения, заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующих: отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, диабет I типа, вызванные диабетом осложнения, рассеянный склероз, системная красная волчанка, атопический дерматит; опосредованные тучными клетками аллергические реакции; воспалительные или аутоиммунные глазные заболевания, лейкозы, лимфомы, и тромбоэмболические и аллергические осложнения, связанные с лейкозами и лимфомами.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного JAKs, в частности JAK3, у нуждающегося в этом субъекта, в частности, у человека, который включает введение указанному субъекту количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения указанного заболевания. Более предпочтительно, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой пролиферативное заболевание.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний у нуждающегося в этом субъекта, в частности, у человека, который включает введение указанному субъекту количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения указанного заболевания. В предпочтительном варианте воплощения заболевание выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения, заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориатического артрита, псориаза, диабета I типа, вызванных диабетом осложнений, рассеянного склероза, системной красной волчанки, атопического дерматита, опосредованных тучными клетками аллергических реакций, воспалительных или аутоиммунных глазных заболеваний, лейкозов, лимфом и тромбоэмболических и аллергических осложнений, связанных с лейкозами и лимфомами, у нуждающегося в этом субъекта, в частности, у человека, который включает введение указанному субъекту количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения указанного заболевания.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I или II, определенного выше, который включает:

(a) для соединения формулы I, взаимодействие соединения формулы VI с соединением формулы III

где A, B, W, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II; или

(b) для соединения формулы I, взаимодействие соединения формулы VI с соединением формулы IV

где A, B, W, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II; или

(c) когда в соединении формулы II R₅ представляет собой водород (соединение формулы IIa), взаимодействие соединения формулы VI, определенного выше, с синтетическим эквивалентом для CO синтона.

где A, B, W, R₁, R₂, R₃ и R₅ имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II; или

(d) когда в соединении формулы II R₆ отличен от водорода, взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы V (R₆-X) в присутствии основания, где X представляет собой отщепляемую группу; или

(e) преобразование, в одну или несколько стадий, соединения формулы I или II в другое соединение формулы I или II.

В приведенных выше определениях, термин C_1-5 алкил, как группа или часть группы, означает прямую или разветвленную алкильную цепь, которая содержит от 1 до 5 атомов углерода и включает, среди прочего, группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и изо-пентил. Аналогичным образом, термин C_1-4алкил, как группа или часть группы, означает прямую или разветвленную алкильную цепь, которая содержит от 1 до 4 атомов углерода и включает группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

С_1-4алкокси группа, как группа или часть группы, означает группу формулы -OC_1-4алкил, где C_1-4алкильный фрагмент имеет описанное ранее значение. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

С_1-4алкоксиC_1-4алкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или нескольких атомов водорода из С_1-4алкильной группы одной или несколькими C_1-4алкоксигруппами, определенными выше, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают, среди прочего, группы метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, изобутоксиметил, втор-бутоксиметил, трет-бутоксиметил, диметоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,2-диэтоксиэтил, 1-бутоксиэтил, 2-втор-бутоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-бутоксипропил, 1-метокси-2-этоксипропил, 3-трет-бутоксипропил и 4-метоксибутил.

Галоген или в сокращенном виде “гало” означает фтор, хлор, бром или иод.

ГалогенC_1-4алкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или нескольких атомов водорода из С_1-4алкильной группы одним или несколькими атомами галогена (то есть, фтором, хлором, бромом или иодом), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Примеры включают, среди прочего, группы трифторметил, фторметил, 1-хлорэтил, 2-хлорэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2-бромэтил, 2-иодэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторпропил, 4-фторбутил, нонафторбутил, 1-хлор-2-фторэтил и 2-бром-1-хлор-1-фторпропил.

ГидроксиC_1-4алкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или нескольких атомов водорода из С_1-4алкильной группы одной или несколькими гидроксигруппами. Примеры включают, среди прочего, группы гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2-гидроксибутил и 1-гидроксибутил.

ЦианоC_1-4алкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или нескольких атомов водорода из С_1-4алкильной группы одной или несколькими цианогруппами. Примеры включают, среди прочего, группы цианометил, дицианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил, 2,3-дицианопропил и 4-цианобутил.

ГалогенC_1-4алкоксигруппа означает группу, полученную в результате замещения одного или нескольких атомов водорода из С_1-4алкокси группы одним или несколькими атомами галогена (то есть, фтором, хлором, бромом или иодом), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Примеры включают, среди прочего, группы трифторметокси, фторметокси, 1-хлорэтокси, 2-хлорэтокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2-бромэтокси, 2-иодэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 2,2,3,3-тетрафторпропокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, гептафторпропокси, 4-фторбутокси, нонафторбутокси, 1-хлор-2-фторэтокси и 2-бром-1-хлор-1-фторпропокси.

Термин C₀ алкил указывает, что алкильная группа отсутствует.

Таким образом, термин R₉-C_0-4алкил включает R₉ и R₉-C_1-4алкил. Термин R₉-C_1-4алкил относится к группе, полученной в результате замещения одного атома водорода из С_1-4алкильной группы одной группой R₉.

Термины R₁₂R₇N-C_0-4алкил, R₁₃CONR₇-C_0-4алкил, R₁₃R₇NCO-C_0-4алкил, R₁₂R₇NCONR₇-C_0-4алкил, R₁₃CO₂NR₇-C_0-4алкил, R₁₃SO₂NR₇-C_0-4алкил, R₁₆CO-C_0-4алкил и R₁₆CO₂-C_0-4алкил включают -NR₇R₁₂ и R₁₂R₇N-C_1-4алкил, -NR₇COR₁₃ и R₁₃CONR₇-C_1-4алкил, -CONR₇R₁₃ и R₁₃R₇NCO-C_1-4алкил, -NR₇CONR₇R₁₂ и R₁₂R₇NCONR₇-C_{1- 4}алкил, -NR₇CO₂R₁₃ и R₁₃CO₂NR₇-C_1-4алкил, -NR₇SO₂R₁₃ и R₁₃SO₂NR₇-C_1-4алкил, -COR₁₆ и R₁₆CO-C_1-4алкил, и -CO₂R₁₆ и R₁₆CO₂-C_1-4алкил, соответственно.

Группа R₁₂R₇N-C_1-4алкил, R₁₄R₇N-C_1-4алкил, R₁₃CONR₇-C_1-4алкил, R₁₃R₇NCO-C_1-4алкил, R₁₂R₇NCONR₇-C_1-4алкил, R₁₃CO₂NR₇-C_1-4алкил, R₁₃SO₂NR₇-C_1-4алкил, R₁₆CO-C_1-4алкил, R₁₆CO₂-C_1-4алкил или R₁₆CO-O-C_1-4алкил означает группу, полученную в результате замещения одного атома водорода из С_1-4алкильной группы одной группой -NR₇R₁₂, -NR₇R₁₄, -NR₇COR₁₃, -CONR₇R₁₃, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃ -NR₇SO₂R₁₃, -COR₁₆, -CO₂R₁₆ или -OCOR₁₆, соответственно.

Группа Cy₁ относится к 3-7-членному моноциклическому или 6-11-членному бициклическому карбоциклическому или гетероциклическому кольцу, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Если кольцо является гетероциклическим, оно содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O. Бициклические кольца образованы либо путем конденсации двух колец через два смежных атома C или N, либо через два несмежных атома C или N с образованием кольца с внутренним мостиком, или иначе они образованы путем связывания двух колец через один общий атом C с образованием спирокольца. Cy₁ связан с остальной частью молекулы через любой доступный атом C. Когда Cy₁ является насыщенным или частично ненасыщенным, один или несколько атомов C или S указанного кольца необязательно окислены с образованием групп CO, SO или SO₂. Cy₁ необязательно является замещенным, как раскрыто выше в определении соединения формулы I или II, указанные заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и могут быть расположены в любом доступном положении кольцевой системы.

Группа Cy₂ относится к 3-7-членному моноциклическому или 6-11-членному бициклическому карбоциклическому или гетероциклическому кольцу, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Если кольцо является гетероциклическим, оно содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O. Бициклические кольца образованы либо путем конденсации двух колец через два смежных атома C или N, либо через два несмежных атома C или N с образованием кольца с внутренним мостиком, или иначе, они образованы путем связывания двух колец через один общий атом C с образованием спирокольца. Cy₂ связан с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N. Когда Cy₂ является насыщенным или частично ненасыщенным, один или несколько атомов C или S указанного кольца необязательно окислены с образованием группы CO, SO или SO₂. Cy₂ необязательно является замещенным, как раскрыто выше в определении соединения формулы I или II, указанные заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и могут быть расположены в любом доступном положении кольцевой системы.

Примеры Cy₁ или Cy₂ включают, среди прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, азетидинил, азиридинил, оксиранил, оксетанил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, пирролидинил, тиазолидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинил, пиранил, тетрагидропиранил, гомопиперидинил, оксазинил, оксазолинил, пирролинил, тиазолинил, пиразолинил, имидазолинил, изоксазолинил, изотиазолинил, 2-оксо-пирролидинил, 2-оксо-пиперидинил, 4-оксо-пиперидинил, 2-оксо-пиперазинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридинил, 2-оксо-1,2-дигидропиразинил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидинил, 3-оксо-2,3-дигидропиридазил, фенил, нафтил, тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, цинолинил, нафтиридинил, индазолил, имидазопиридинил, пирролопиридинил, тиенопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, пиразолопиразинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, бензо[1,3]диоксолил, фталимидил, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуранил, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизобензофуранил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-индолил, 1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндолил, хроманил, пергидрохинолинил, 1-оксо-пергидроизохинолинил, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинил, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, 5-аза-бицикло[2.1.1]гексанил, 2H-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидинил], 3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидинил], 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]деканил и 1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]деканил.

Когда в определениях, используемых в настоящем описании для циклических групп, приведенные примеры относятся к радикалу кольца в общих терминах, например, пиперидинилу, тетрагидропиранилу или индолилу, включены все доступные положения связывания, если не указано ограничение в соответствующем определении указанной циклической группы, например, что кольцо связано через атом С в Cy₁, в этом случае такое ограничение применимо. Таким образом, например, в определениях Cy₂, которые не включают никаких ограничений, касающихся положения связи, термин пиперидинил включает 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил; тетрагидропиранил включает 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил и 4-тетрагидропиранил; и индолил включает 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил и 7-индолил.

В приведенных выше определениях Cy₁ и Cy₂, когда перечисленные примеры относятся к бициклу в общих терминах, включены все возможные расположения атомов. Таким образом, например, термин пиразолопиридинил включает группы, такие как 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 1H-пиразоло[1,5-a]пиридинил, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридинил, 1H-пиразоло[4,3-c]пиридинил и 1H-пиразоло[4,3-b]пиридинил, термин имидазопиразинил включает группы, такие как 1H-имидазо[4,5-b]пиразинил, имидазо[1,2-a]пиразинил и имидазо[1,5-a]пиразинил, и термин пиразолопиримидинил включает группы, такие как 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинил, 1H-пиразоло[4,3-d]пиримидинил, пиразоло[1,5-a]пиримидинил и пиразоло[1,5-c]пиримидинил.

Термин Cy₂-C_0-4алкил включает Cy₂ и Cy₂-C_1-4алкил.

Cy₂-C_1-4алкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного атома водорода из С_1-4алкильной группы одной группой Cy₂. Примеры включают, среди прочего, группы (пиперидинил-4-ил)метил, 2-(пиперидинил-4-ил)этил, 3-(пиперидинил-4-ил)пропил, 4-(пиперидинил-4-ил)бутил, (тетрагидропиран-4-ил)метил, 2-(тетрагидропиран-4-ил)этил, 3-(тетрагидропиран-4-ил)пропил, 4-(тетрагидропиран-4-ил)бутил, бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, (индолинил-1-ил)метил, 2-(индолинил-1-ил)этил, 3-(индолинил-1-ил)пропил и 4-(индолинил-1-ил)бутил.

В определении соединения формулы I или II, либо А представляет собой углерод и B представляет собой азот, либо А представляет собой азот и B представляет собой углерод. Таким образом, соединения формулы I или II включают следующие типы соединений:

Выражение "необязательно замещенный одним или несколькими" означает, что группа может быть замещена одним или несколькими, предпочтительно 1, 2