2554003 - Производные ретиналя и способы их применения для лечения нарушений зрения

Производные ретиналя и способы их применения для лечения нарушений зрения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности к фармацевтической композиции, восстанавливающей зрительный пигмент при недостаточности эндогенного 11-цис-ретиналя, содержащей эффективное количество производного ретиналя и фармацевтически приемлемый носитель, где производное ретиналя преобразовывается в ретиналь, способный формировать функциональный комплекс опсин/ретиналь, где производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила формулы I, сложный эфир 11-цис-ретинила формулы II или их комбинацию, где А в каждом случае означает CH₂OR и R представляет собой образующий сложный эфир карбоксилатный радикал монокарбоновой кислоты C₁-С₁₀ или поликарбоновой кислоты, выбранной из щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, субериновой кислоты, азелаиновой кислоты, себациновой кислоты, лимонной кислоты, кетоглутаровой кислоты, фумаровой кислоты, малоновой кислоты и оксалоуксусной кислоты, являющийся замещающей группой в сложном эфире; где недостаточность 11-цис-ретиналя обусловлена мутацией в генах, кодирующих белки RPE65 и LRAT. Изобретение также относится к способу восстановления фоторецепторной функции или ослабления потери фоторецепторной функции; и к применению вышеуказанного производного ретиналя для приготовления лекарственного средства. 4 н. и 39 з.п. ф-лы, 7 ил., 5 пр.

Реферат

ПРЕЕМСТВЕННОСТЬ

Эта заявка претендует на приоритет условной заявки США № 60/580889, зарегистрированной 18 июня 2004, описание которой для всех целей приведено здесь полностью в качестве ссылки.

ЗАЯВЛЕНИЕ В ОТНОШЕНИИ ПРАВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ, ПОЛУЧЕННЫХ В ХОДЕ ФИНАНСИРУЕМОГО ПРАВИТЕЛЬСТВОМ ИССЛЕДОВАНИЯ ИЛИ РАЗРАБОТКИ

Это исследование было поддержано грантами министерства здравоохранения США EY09339 из Национального Института Глазных Болезней, относящегося к Национальным Институтам Здоровья. Правительство обладает определенными правами на изобретение.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сниженная острота зрения или полная потеря зрения могут возникать в результате множества заболеваний глаз или нарушений, обусловленных дисфункцией тканей или структур в переднем отделе глаза и/или заднем отделе глаза. Как правило, заболевание или нарушения в заднем отделе глаза представляют собой сосудистые заболевания сетчатки или сосудистой оболочки или наследственные заболевания, такие как врожденный амавроз Лебера. Связанная с возрастом дегенерация желтого пятна (AMD) представляет собой одно из специфических заболеваний, связанное с задней областью глазного яблока, и является главной причиной слепоты у пожилых людей. AMD приводит к повреждению желтого пятна, небольшой округлой области в центре сетчатки. Поскольку желтое пятно представляет собой область, позволяющую различать мелкие детали и читать или водить машину, его повреждение может приводить к снижению остроты зрения и даже слепоте. Сетчатка содержит два вида воспринимающих свет клеток, палочки и колбочки, которые преобразуют свет в электрические сигналы. Затем головной мозг преобразует эти сигналы в изображения. Желтое пятно богато колбочками, обеспечивающими центральное зрение. Люди с AMD страдают ухудшением центрального зрения, но, как правило, сохраняют периферическое зрение.

Наиболее распространенный ранний симптом AMD представляет собой немного расплывчатое или искаженное зрение. Как правило, потеря зрения при сухой AMD развивается медленно, тогда как потеря зрения при влажной AMD проходит более быстро и может возникать в течение дней или недель. Пациенты с влажной AMD в одном глазе имеют повышенный риск развития образования новых сосудов в сосудистой оболочке (CNV) другого глаза. Величина риска различается в зависимости от состояния второго глаза. Риск более высок для глаз с множественными крупными друзами, с патологическими пигментными изменениями в желтом пятне и у пациентов с высоким артериальным давлением в анамнезе. Происходящие в RPE реакции приводят к возникновению продуктов окисления, ведущих к гибели клеток и образованию новых сосудов. Этот избыточный метаболизм приводит к образованию друз под RPE.

Другие заболевания глаз также повреждают фоторецепторную функцию глаза. Пигментный ретинит представляет собой заболевание, обусловленное дефектами в множестве различных генов. Все они имеют одинаковый конечный путь развития ночной слепоты и потери периферического зрения, что может приводить к сужению поля зрения и итоговой полной потере зрения у многих пациентов. Как правило, сначала повреждаются фоторецепторы-палочки, а большинство приводящих к заболеванию дефектов генов возникает в генах, экспрессирующихся преимущественно или только в палочках.

Одна аутосомно-доминантная форма пигментного ретинита включает в себя аминокислотную замену в опсине, замену пролина на гистидин для аминокислоты 23. Этот дефект составляет в среднем 10-20% всех случаев пигментного ретинита. Этот патологический белок опсин образует скопление белка, приводящее в итоге к гибели клетки.

Врожденный амавроз Лебера представляет собой очень редкое детское заболевание, поражающее детей при рождении или вскоре после него. При нем повреждаются как палочки, так и колбочки. Существует несколько различных дефектов генов, которые связывали с заболеванием. Они включают в себя гены, кодирующие белки RPE65 и LRAT. Дефекты в обоих приводят к неспособности индивидуума образовывать 11-цис-ретиналь в надлежащих количествах. У индивидуумов с дефектом RPE65 в пигментном эпителии сетчатки (RPE) накапливаются сложные эфиры ретинила. Индивидуумы с дефектом LRAT не способны образовывать сложные эфиры и, следовательно, секретировать какие-либо избыточные ретиноиды.

Белоточечный ретинит представляет собой другую форму пигментного ретинита, характеризующуюся недостатком 11-цис-ретиналя в палочках. Старение также приводит к снижению способности ночного зрения и потере контрастной чувствительности вследствие недостатка 11-цис-ретиналя. Предполагают, что избыток несвязанного опсина случайным образом стимулирует зрительную систему трансдукции. Это может создавать в системе шум, и поэтому для способности хорошо видеть необходимы большая освещенность и большая контрастность.

Врожденная стационарная ночная слепота (CSNB) и белоточечное глазное дно представляют собой группу заболеваний, проявляющихся в виде ночной слепоты, но при отсутствии прогрессирующей потери зрения, как в случае пигментного ретинита. Некоторые формы CSNB обусловлены задержкой в метаболическом цикле 11-цис-ретиналя. До последнего времени полагали, что белоточечное глазное дно представляет собой частный случай CSNB, с патологическим наружным видом сетчатки, где на сетчатке появляются сотни небольших белых точек. Недавно было показано, что это также представляет собой прогрессирующее заболевание, хотя и намного более медленное, чем пигментный ретинит. Оно обусловлено дефектом гена, приводящим к задержке в цикле преобразования 11-цис-ретиналя.

В настоящее время существует несколько вариантов лечения недостатка ретиноидов. Один из вариантов лечения, сочетание антиоксидантных витаминов и цинка, приводит только к незначительному восстановительному эффекту. Таким образом, существует необходимость в композициях и способах восстановления или стабилизации фоторецепторной функции и ослабления эффектов недостаточного уровня эндогенных ретиноидов.

КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям и способам применения таких соединений для восстановления и/или стабилизации фоторецепторной функции в зрительной системе позвоночных. Синтетические производные ретиналя можно вводить позвоночным животным, относящимся или не относящимся к человеку, для восстановления или стабилизации фоторецепторной функции и/или для ослабления эффектов недостаточного уровня ретиноидов.

В одном из аспектов предложены синтетические производные ретиналя. Синтетические производные ретиналя могут представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых вариантах осуществления синтетические производные ретиналя представляют собой сложный эфир ретинила, такой как сложный эфир 9-цис-ретинила или сложный эфир 11-цис-ретинила. Замещающая группа в сложном эфире может представлять собой, например, карбоксилатный радикал поликарбоновой кислоты C₃-C₂₂ (поликарбоксилат). Например, заместитель может представлять собой сукцинат, цитрат, кетоглутарат, фумарат, малат и оксалоацетат. В некоторых вариантах осуществления замещающая группа в сложном эфире не является тартратом.

В некоторых вариантах осуществления сложный эфир ретинила представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир карбоксилата C₃-C₂₂. В других вариантах осуществления сложный эфир ретинила представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир карбоксилата C₃-C₁₀. В некоторых вариантах осуществления сложный эфир ретинила представляет собой 11-цис-ретиниловый сложный эфир карбоксилата C₃-C₂₂. В других вариантах осуществления сложный эфир ретинила представляет собой 11-цис-ретиниловый сложный эфир карбоксилата C₃-C₁₀.

Также предложены фармацевтические композиции, содержащие синтетическое производное ретиналя и фармацевтически приемлемый носитель. Синтетические производные ретиналя могут представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых вариантах осуществления синтетические производные ретиналя представляют собой сложный эфир ретинила, такой как сложный эфир 9-цис-ретинила или сложный эфир 11-цис-ретинила. Заместитель в сложном эфире может представлять собой, например, карбоксилатный радикал поликарбоновой кислоты C₃-C₂₂. Фармацевтическая композиция может быть составлена, например, в виде офтальмологической композиции в офтальмологически приемлемом носителе для введения в глаз местно или внутриглазной инъекцией.

В другом аспекте предложен способ восстановления фоторецепторной функции у млекопитающего. Способ предусматривает введение млекопитающему с недостаточностью эндогенных ретиноидов эффективного количества синтетического производного ретиналя, где синтетическое производное ретиналя преобразовывается в ретиналь, способный формировать функциональный комплекс опсин/ретиналь. Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, сложный эфир 9-цис-ретинила, сложный эфир 11-цис-ретинила или их сочетание. Заместитель в сложном эфире может представлять собой карбоксилатный радикал монокарбоновой кислоты C₁-C₁₀ или поликарбоновой кислоты C₂-C₂₂. В некоторых вариантах осуществления синтетическое производное ретиналя представляет собой ацетат 9-цис-ретинила или ацетат 11-цис-ретинила. В других вариантах осуществления заместитель в сложном эфире содержит карбоксилатный радикал поликарбоновой кислоты C₃-C₁₀. Например, заместитель в сложном эфире может представлять собой сукцинат, цитрат, кетоглутарат, фумарат, малат и оксалоацетат. Млекопитающее может представлять собой, например, человека или другое млекопитающее.

В другом аспекте предложен способ ослабления потери фоторецепторной функции у млекопитающего. Способ предусматривает введение в глаз позвоночного эффективного количества синтетического производного ретиналя, где синтетическое производное ретиналя преобразовывается в ретиналь, способный формировать функциональный комплекс опсин/ретиналь. Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, сложный эфир 9-цис-ретинила, сложный эфир 11-цис-ретинила или их сочетание. Заместитель в сложном эфире может представлять собой карбоксилатный радикал монокарбоновой кислоты C₁-C₁₀ или поликарбоновой кислоты C₂-C₂₂. В некоторых вариантах осуществления синтетическое производное ретиналя представляет собой ацетат 9-цис-ретинила или ацетат 11-цис-ретинила. В других вариантах осуществления заместитель в сложном эфире содержит карбоксилатный радикал поликарбоновой кислоты C₃-C₁₀. Например, заместитель в сложном эфире может представлять собой сукцинат, цитрат, кетоглутарат, фумарат, малат и оксалоацетат. Млекопитающее может представлять собой, например, человека или другое млекопитающее.

В определенном аспекте предложен способ восстановления фоторецепторной функции для глаза позвоночных. Способ может включать в себя введение позвоночному с недостаточностью эндогенных ретиноидов, при необходимости этого, эффективного количества синтетического производного ретиналя в фармацевтически приемлемом носителе, где синтетическое производное ретиналя преобразовывается в ретиналь, способный формировать функциональный комплекс опсин/ретиналь. Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 9-цис-ретинила. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 11-цис-ретинила.

В некоторых способах синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, такой как, например, ацетат 9-цис-ретинила, сукцинат 9-цис-ретинила, цитрат 9-цис-ретинила, кетоглутарат 9-цис-ретинила, фумарат 9-цис-ретинила, малат 9-цис-ретинила, оксалоацетат 9-цис-ретинила или т.п. В некоторых способах синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, такой как, например, ацетат 11-цис-ретинила, сукцинат 11-цис-ретинила, цитрат 11-цис-ретинила, кетоглутарат 11-цис-ретинила, фумарат 11-цис-ретинила, малат 11-цис-ретинила, оксалоацетат 11-цис-ретинила или т.п.

В некоторых способах синтетическое производное ретиналя можно вводить позвоночным при необходимости этого. Например, позвоночное может иметь или быть предрасположенным к развитию недостаточности эндогенных ретиноидов, относящейся к связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, врожденному амаврозу Лебера, белоточечному ретиниту, врожденной стационарной ночной слепоте, белоточечному глазному дну или другому заболеванию или состоянию, связанному с недостаточностью эндогенных ретиноидов.

В некоторых способах синтетическое производное ретиноида можно вводить местно, например, посредством глазных капель, внутриглазной инъекции, окологлазной инъекции или т.п. В других способах синтетическое производное ретиналя можно вводить позвоночному перорально. В некоторых способах позвоночное представляет собой человека.

В другом аспекте предложен способ устранения необходимости в эндогенном ретиноиде для глаз позвоночных. Способ может включать в себя введение в глаз синтетического производного ретиналя в фармацевтически или офтальмологически приемлемом носителе, где синтетическое производное ретиналя преобразовывается в ретиналь, способный формировать функциональный комплекс опсин/ретиналь. Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 9-цис-ретинила. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 11-цис-ретинила.

В еще одном аспекте предложен способ ослабления потери фоторецепторной функции для глаз позвоночных. Способ может включать в себя профилактическое введение в глаз позвоночного эффективного количества синтетического производного ретиналя в фармацевтически или офтальмологически приемлемом носителе, где синтетическое производное ретиналя преобразовывается в ретиналь, способный формировать функциональный комплекс опсин/ретиналь. Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 9-цис-ретинила. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 11-цис-ретинила.

В еще одном аспекте предложен способ выбора варианта лечения для индивидуума со сниженной способностью видеть. Способ может включать в себя определение того, имеет ли индивидуум недостаточный уровень эндогенных ретиноидов в сравнении с обычным индивидуумом; а также введение индивидууму эффективного количества синтетического производного ретиналя в фармацевтически приемлемом носителе (например, офтальмологически приемлемом носителе), где синтетическое производное ретиналя преобразовывается в ретиналь, способный формировать функциональный комплекс опсин/ретиналь. Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 9-цис-ретинила. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 11-цис-ретинила.

В некоторых способах эндогенный ретиноид представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила. В некоторых способах синтетическое производное ретиноида можно вводить местно, например, посредством глазных капель, внутриглазной инъекции, окологлазной инъекции или т.п. В других способах синтетическое производное ретиналя можно вводить позвоночному перорально. В некоторых способах позвоночное представляет собой человека.

В еще одном аспекте предложены фармацевтические композиции и дозированные лекарственные формы для перорального введения. Композиции могут содержать синтетическое производное ретиналя в фармацевтически приемлемом носителе (например, офтальмологически приемлемом носителе). Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 9-цис-ретинила. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 11-цис-ретинила.

Фармацевтическая композиция может представлять собой, например, раствор для внутриглазной инъекции или раствор для окологлазной инъекции. Дозированная лекарственная форма для перорального введения может представлять собой, например, драже, таблетку, капсулу, желатиновую капсулу или т.п.

В другом аспекте предложен способ лечения врожденного амавроза Лебера у человека. В целом, способ предусматривает введение индивидууму, при необходимости этого, эффективного количества синтетического производного ретиналя в фармацевтически или офтальмологически приемлемом носителе. Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 9-цис-ретинила. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 11-цис-ретинила.

В другом аспекте предложен способ лечения белоточечного ретинита, врожденной стационарной ночной слепоты или белоточечного глазного дна у человека. Способ может включать в себя введение индивидууму, при необходимости этого, эффективного количества синтетического производного ретиналя в фармацевтически или офтальмологически приемлемом носителе. В целом, способ предусматривает введение индивидууму, при необходимости этого, эффективного количества синтетического производного ретиналя в фармацевтически или офтальмологически приемлемом носителе. Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 9-цис-ретинила. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 11-цис-ретинила.

В еще одном аспекте предложен способ лечения связанной с возрастом дегенерации желтого пятна у человека. Способ может включать в себя введение индивидууму, при необходимости этого, эффективного количества синтетического производного ретиналя в фармацевтически или офтальмологически приемлемом носителе. Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 9-цис-ретинила. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 11-цис-ретинила.

В некоторых способах синтетическое производное ретиналя преобразуют в синтетический ретиналь, связывающийся в глазе со свободным опсином. В некоторых способах синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, такой как, например, ацетат 9-цис-ретинила, сукцинат 9-цис-ретинила, цитрат 9-цис-ретинила, кетоглутарат 9-цис-ретинила, фумарат 9-цис-ретинила, малат 9-цис-ретинила, оксалоацетат 9-цис-ретинила или т.п. В некоторых способах синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, такой как, например, ацетат 11-цис-ретинила, сукцинат 11-цис-ретинила, цитрат 11-цис-ретинила, кетоглутарат 11-цис-ретинила, фумарат 11-цис-ретинила, малат 11-цис-ретинила, оксалоацетат 11-цис-ретинила или т.п.

В еще одном аспекте предложен способ лечения или профилактики потери способности ночного зрения или контрастной чувствительности у пожилого человека. Способ может включать в себя введение индивидууму, при необходимости этого, эффективного количества синтетического производного ретиналя в фармацевтически или офтальмологически приемлемом носителе. Синтетическое производное ретиналя может представлять собой, например, производное с формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и/или XVI. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 9-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 9-цис-ретинила. В некоторых способах, если синтетическое производное ретиналя представляет собой сложный эфир 11-цис-ретинила, содержащий относящийся к монокарбоновой кислоте заместитель в сложном эфире, то такое производное является C₁-C₁₀ сложным эфиром 11-цис-ретинила.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг.1. Хроматограмма HPLC, на которой представлена элюция ретиноида для глаз и ткани печени обработанных и контрольных мышей. A. Для глаз от приспособленной к темноте мыши LRAT-/-. B. Для глаз от приспособленной к темноте мыши LRAT-/-, которой за 2 суток перед этим вводили через зонд 5 мг полностью транс-ретинилпальмитата. C. Для глаз от приспособленной к темноте мыши LRAT-/-, которой за 2 суток перед этим вводили через зонд 5 мг полностью транс-ретинилацетата. D. Для глаз от приспособленной к темноте мыши LRAT-/-, которой за 3 суток перед этим вводили через зонд 6,5 мг 9-цис-ретинилацетата. E. Для ткани печени от приспособленной к темноте мыши LRAT-/-. F. Для ткани печени от приспособленной к темноте мыши LRAT-/-, которой за 2 суток перед этим вводили через зонд 5 мг полностью транс-ретинилпальмитата. G. Для ткани печени от приспособленной к темноте мыши LRAT-/-, которой за 2 суток перед этим вводили через зонд 5 мг полностью транс-ретинилацетата. H. Для ткани печени от приспособленной к темноте мыши LRAT-/-, которой за 3 суток перед этим вводили через зонд 6,5 мг 9-цис-ретинилацетата.

Фиг.2. Оксимы 9-цис-ретиналя глаз и кривая зависимости от времени для 9-цис-ретинола, 20 мкМ через зонд.

Фиг.3. УФ-изомеризация полностью транс-ретинилацетата в 9-цис-ретинилацетат.

Фиг.4. Разделение посредством HPLC ацетата 13-цис-ретинила (1), ацетата 9-цис-ретинила (2) и полностью транс-ретинилацетата (3).

Фиг.5. Уровни оксимов 9-цис-ретиналя в глазах мышей Lrat-/- после однократной или многократных доз 9-цис-R-ацетата. (a) Уровень 9-цис-RAL в глазах мыши Lrat-/- после различной дозы 9-цис-R-ацетата. (b) Уровень 9-цис-RAL в глазах мыши Lrat-/- после доз 9-цис-R-ацетата различных величины и количества.

Фиг.6. Уровни хромофоров (как оксимов 9-цис-ретиналя) в глазах мышей Lrat-/- после введения изомеров полностью транс-ретиноида или сукцината 9-цис-ретинила. Также представлены структуры изомеров полностью транс-ретиноида и сукцината 9-цис-ретинила.

Фиг.7. Сравнение уровней хромофоров (как оксимов 9-цис-ретиналя) в глазах мышей Lrat-/- после введения 9-цис-ретиналя или ацетата 9-цис-ретиналя в низкой и высокой дозах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к синтетическим производным ретиналя и способам применения таких производных для восстановления или стабилизации фоторецепторной функции в зрительной системе позвоночных. Синтетическое производное ретиналя представляет собой производное 9-цис-ретиналя или 11-цис-ретиналя, в котором модифицирована альдегидная группа в полиеновой цепи. Синтетическое производное ретиналя можно преобразовывать прямо или косвенно в ретиналь или синтетический аналог ретиналя. Таким образом, в некоторых аспектах соединения по настоящему изобретению могут быть описаны как пролекарства, которые после метаболического изменения преобразуются в 9-цис-ретиналь, 11-цис-ретиналь или их синтетический аналог ретиналя. Метаболическое преобразование может происходить, например, посредством кислотного гидролиза, активности эстераз, активности ацетилтрансфераз, активности дегидрогеназ или т.п.

Синтетическое производное ретиноида может представлять собой замену ретиноида, дополняющую уровни эндогенного ретиноида. В некоторых вариантах осуществления синтетический ретиналь способен связывать опсин и функционировать в качестве агониста опсина. В рамках настоящей заявки термин “агонист” относится к синтетическому ретиналю, связывающему опсин и поддерживающему способность комплекса опсин/синтетический ретиналь реагировать на свет. В качестве агониста опсина синтетический ретиналь может устранять необходимость в эндогенном ретиноиде (например, 11-цис-ретинале). Также синтетический ретиналь может восстанавливать или улучшать функцию (например, фоторецепцию) опсина посредством связывания с опсином и формирования функционального комплекса опсин/синтетический ретиналь, где комплекс опсин/синтетический ретиналь может реагировать на фотоны, являясь частью мембраны палочки или колбочки.

Синтетические производные ретиналя можно вводить для восстановления или стабилизации фоторецепторной функции и/или ослабления эффектов недостаточных уровней ретиноида. Фоторецепторную функцию можно восстанавливать или стабилизировать, например, обеспечением синтетического производного ретиналя в качестве замены 11-цис-ретиналя и/или агониста опсина. Также синтетическое производное ретиналя может ослаблять эффекты недостаточности ретиноида в зрительной системе позвоночных. Синтетическое производное ретиналя можно вводить в позвоночных профилактически или терапевтически. Приемлемые позвоночные включают в себя, например, человека и не относящихся к человеку позвоночных. Приемлемые не относящиеся к человеку позвоночные включают в себя, например, млекопитающих, таких как собаки (относящиеся к семейству собачьих), кошки (относящиеся к семейству кошачьих), лошади (относящиеся к семейству лошадиных) и другие одомашненные животные.

В одном из аспектов предложены синтетические производные ретиналя. Синтетические производные ретиналя представляют собой производные 9-цис-ретиналя или 11-цис-ретиналя, в которых альдегидная группа в полиеновой цепи преобразована в сложный эфир, простой эфир, спирт, полуацеталь, ацеталь, оксим, как описано далее в настоящей заявке. Такие синтетические производные рети

Производные ретиналя и способы их применения для лечения нарушений зрения

Патент 2554003