2554087 - 5,5-конденсированные ариленовые или гетероариленовые ингибиторы вируса гепатита с

5,5-конденсированные ариленовые или гетероариленовые ингибиторы вируса гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к 5,5-конденсированным гетероариленовым соединениям IIIB, где U², V¹, V² и W¹ выбраны из О, N, NH, S или CR^3a; U¹, W², X¹ и X²представляют собой С или N; R¹ и R² представляет собой водород, -С(О)CH(NR^1bR^1c)R^1a, -С(О)CH(N(R^1c)C(O)OR^1b)R^1a или -C(O)OR^1a; R^3a представляет собой водород или R³; R³ представляет собой галоген или -C(O)OR^1a; L¹ и L² являются такими, как указано в формуле изобретения, каждый Z¹ и Z² представляет собой связь или -О-; каждый R^la, R^1b и R^1c представляет собой водород, C_1-6 алкил или C_6-14 арил; или R^lb и R^lc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; q, r, s, t и u равны 1. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 5,5-конденсированные гетероариленовые соединения, и способам лечения или профилактики инфекции HCV. Технический результат - 5,5-конденсированные гетероариленовые производные, обладающие ингибирующей активностью в отношении вируса гепатита С. 9 н. и 34 з.п. ф-лы, 42 пр.

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/288207, поданной 18 декабря 2009 года; и 61/371634, поданной 6 августа 2010 года; содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, к котОрой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к 5,5-конденсированным гетероариленовым соединениям - ингибиторам вируса гепатита C, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам их получения. Также предложены способы их применения для лечения инфекции HCV у “хозяина”, нуждающегося в таком лечении.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что вирус гепатита С (HCV) является причиной, по меньшей мере, 80% случаев заболевания посттрансфузионным гепатитом и большого количества случаев “острого спорадического гепатита” (Kuo et al., Science 1989, 244, 362-364; Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000, 25-41). Предварительные данные также показывают, что часто HCV является причиной «идиопатического» хронического гепатита, «криптогенного» цирроза печени и, вероятно, гепатоклеточной карциномы, не связанной с другими вирусами гепатита, такими как вирус гепатита B (Di Besceglie et al., Scientific American, 1999, October, 80-85; Boyer et al., J. Hepatol. 2000, 32, 98-112).

HCV является вирусом с оболочкой, содержащим геном позитивной смысловой одноцепочечной РНК приблизительно с 9,4 т.п.н. (Kato et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9524-9528; Kato, Acta Medica Okayama, 2001, 55, 133-159). Вирусный геном состоит из 5'-нетранслированной области (UTR), длинной открытой рамки считывания, кодирующей предшественник полипротеина приблизительно с 3011 аминокислотами, и короткой 3'-UTR. 5'-UTR является наиболее консервированной частью генома HCV и важной для инициации и регуляции трансляции полипротеина. Трансляция генома HCV инициируется кэп-независимым механизмом, известным как внутренний вход рибосомы. Этот механизм включает в себя связывание рибосом с РНК-последовательностью, известной как сайт входа внутренней рибосомы (IRES). Недавно было установлено, что структура псевдоузла РНК является существенным структурным элементом IRES HCV. Вирусные структурные белки включают в себя нуклеокапсидный коровый белок (С) и два гликопротеина оболочки, Е1 и Е2. HCV кодирует также две протеиназы, цинк-зависимую металлопротеиназу, кодируемую областью NS2-NS3, и серинпротеазу, кодируемую в области NS3. Эти протеиназы необходимы для расщепления специфических областей полипротеина-предшественника с образованием зрелых пептидов. Карбоксильная половина неструктурного белка 5, NS5B, содержит РНК-зависимую РНК-полимеразу. Функция остальных неструктурных белков, NS4A и NS4B, и функция NS5A (аминоконцевая половина неструктурного белка 5) остается неизвестной.

В настоящее время в наиболее эффективной терапии HCV используют сочетание альфа-интерферона и рибавирина, что дает длительный эффект приблизительно у 40% пациентов (Poynard et al., Lancet 1998, 352, 1426-1432). Результаты последних клинических исследований показывают, что пегилированный альфа-интерферон более эффективен, чем немодифицированный альфа-интерферон в качестве монотерапии. Однако, даже при экспериментальных режимах терапии, включающих сочетание пегилированного альфа-интерферона и рибавирина, у существенной части пациентов не наблюдается длительное снижение вирусной нагрузки (Manns et al., Lancet 2001, 358, 958-965; Fried et al., N. Engl. J. Med. 2002, 347, 975-982; Hadziyannis et al., Ann. Intern. Med. 2004, 140, 346-355). Таким образом, существует очевидная и неудовлетворенная потребность в разработке эффективной терапии для лечения инфекции HCV.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его отдельному энантиомеру, рацемической смеси, смеси диастереомеров или изотопному варианту; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству;

где:

s, t, A и E представляют собой (i), (ii) или (iii):

(i) s равно 1 или 2; t равно 1; A представляет собой 5,5-конденсированный гетероарилен; и E представляет собой С2-6 алкинилен, C3-7 циклоалкилен, C6-14 арилен, C2-6 алкинилен-C6-14 арилен или гетероарилен; при условии, что E не представляет собой 5,6- или 6,6-конденсированный арилен, C2-6 алкинилен-5,6- или 6,6-конденсированный арилен или 5,6- или 6,6-конденсированный гетероарилен;

(ii) s равно 1 или 2; t равно 0; A представляет собой 5,5-конденсированный гетероарилен; и E представляет собой С2-6 алкинилен-R3a, C3-7 циклоалкилен-R3a, C6-14 арилен-R3a или гетероарилен-R3a, при условии, что E не представляет собой 5,6- или 6,6-конденсированный арилен-R3a или 5,6- или 6,6-конденсированный гетероарилен-R3a;

(iii) s равно 0; t равно 1; A представляет собой 5,5-конденсированный гетероарилен-R3a; E представляет собой С2-6 алкинилен, C3-7 циклоалкилен, C6-14 арилен или гетероарилен; при условии, что E не представляет собой 5,6- или 6,6-конденсированный арилен или 5,6- или 6,6-конденсированный гетероарилен;

каждый R1 и R2 представляет собой независимо (a) водород; (b) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)CH(NR1bR1c)R1a, -C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a, -C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a, -C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -P(O)(OR1a)R1d, -CH2P(O)(OR1a)R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;

каждый R3a представляет собой независимо водород или R3;

каждый R3, R5 и R6 представляет собой независимо (a) циано, галоген или нитро; (b) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или

два R5 или два R6, которые присоединены к одному и тому же кольцу, соединены вместе с образованием связи, -O-, -NR7-, -S-, C1-6 алкилена, C1-6 гетероалкилена, C2-6 алкенилена или C2-6 гетероалкенилена;

каждый L1 и L2 представляет собой независимо (a) связь; (b) C1-6 алкилен, C2-6 алкенилен, C2-6 алкинилен, C3-7 циклоалкилен, C6-14 арилен, C6-14 арилен-гетероарилен, гетероарилен, гетероарилен-C1-6 алкилен, гетероарилен-C2-6 алкенилен, гетероарилен-C2-6 алкинилен или гетероциклилен; или (c) -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR1a-, -C(=NR1a)NR1c-, -O-, -OC(O)O-, -OC(O)NR1a-, -OC(=NR1a)NR1c-, -OP(O)(OR1a)-, -NR1a-, -NR1aC(O)NR1c-, -NR1aC(=NR1b)NR1c-, -NR1aS(O)NR1c-, -NR1aS(O)2NR1c-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR1a- или -S(O)2NR1a-; при условии, что арилен и ариленовая группа C6-14 арилен-гетероарилена не представляют собой 5,6- или 6,6-конденсированный арилен, и гетероарилен и гетероариленовая группа в C6-14 арилен-гетероарилене, гетероарилен-C1-6 алкилене, гетероарилен-C2-6 алкенилене и гетероарилен-C2-6 алкинилене не представляют собой 5,6- или 6,6-конденсированный гетероарилен;

каждый Z1 и Z2 представляет собой независимо связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- или -N(R7)-;

каждый R7 представляет собой независимо (a) водород; (b) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -P(O)(OR1a)R1d, -CH2P(O)(OR1a)R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;

каждый R1a, R1b, R1c и R1d представляет собой независимо водород, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R1a и R1c вместе с атомами C и N, к которым они присоединены, образуют гетероциклил; или R1b и R1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;

каждый n и p представляет собой независимо целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; и

каждый q и r представляет собой независимо целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

где каждый алкил, алкилен, гетероалкилен, алкенил, алкенилен, гетероалкенилен, алкинил, алкинилен, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, аралкил, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил и гетероциклилен в R1, R2, R3, R5, R6, R7, R1a, R1b, R1c, R1d, A, E, L1 или L2 необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, где каждый Q независимо выбран из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 циклоалкила, C6-14 арила, C7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa; и (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещен одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa;

где каждый Qa независимо выбран из группы, содержащей (a) оксо, циано, галоген и нитро; (b) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил и гетероциклил; и (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg и -S(O)2NRfRg; где каждый Re, Rf, Rg и Rh представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) Rf и Rg вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.

Также настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где:

s, t, A и E представляют собой (i), (ii) или (iii):

(i) s равно 1; t равно 1; A представляет собой 5,5-конденсированный гетероарилен; и E представляет собой С2-6 алкинилен, C6-14 арилен или гетероарилен; при условии, что E не представляет собой 5,6- или 6,6-конденсированный арилен или 5,6- или 6,6-конденсированный гетероарилен;

(ii) s равно 1; t равно 0; A представляет собой 5,5-конденсированный гетероарилен; и E представляет собой С2-6 алкинилен-R3a, C6-14 арилен-R3a или гетероарилен-R3a, при условии, что E не представляет собой 5,6- или 6,6-конденсированный арилен-R3a или 5,6- или 6,6-конденсированный гетероарилен-R3a;

(iii) s равно 0; t равно 1; A представляет собой 5,5-конденсированный гетероарилен-R3a; E представляет собой С2-6 алкинилен, C6-14 арилен или гетероарилен; при условии, что E не представляет собой 5,6- или 6,6-конденсированный арилен или 5,6- или 6,6-конденсированный гетероарилен;

R1 и R2 представляют собой, каждый независимо, (a) водород; (b) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)CH(NR1bR1c)R1a, -C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a, -C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a, -C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -P(O)(OR1a)R1d, -CH2P(O)(OR1a)R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;

каждый R3a представляет собой независимо водород или R3;

два R5 или два R6 соединены вместе с образованием связи, -O-, -NR7-, -S-, C1-6 алкилена, C1-6 гетероалкилена, C2-6 алкенилена или C2-6 гетероалкенилена;

L1 и L2 представляют собой, каждый независимо, (a) связь; (b) C1-6 алкилен, C2-6 алкенилен, C2-6 алкинилен, C3-7 циклоалкилен, C6-14 арилен, гетероарилен, гетероарилен-C1-6 алкилен, гетероарилен-C2-6 алкенилен, гетероарилен-C2-6 алкинилен или гетероциклилен; или (c) -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR1a-, -C(=NR1a)NR1c-, -O-, -OC(O)O-, -OC(O)NR1a-, -OC(=NR1a)NR1c-, -OP(O)(OR1a)-, -NR1a-, -NR1aC(O)NR1c-, -NR1aC(=NR1b)NR1c-, -NR1aS(O)NR1c-, -NR1aS(O)2NR1c-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR1a- или -S(O)2NR1a-;

Z1 и Z2 представляют собой, каждый независимо, связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- или -N(R7)-;

n и p представляют собой, каждый независимо, целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; и

q и r представляют собой, каждый независимо, целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

где каждый алкил, алкилен, гетероалкилен, алкенил, алкенилен, гетероалкенилен, алкинил, алкинилен, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, аралкил, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил и гетероциклилен в R1, R2, R3, R5, R6, R7, R1a, R1b, R1c, R1d, A, E, L1 или L2 необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, где каждый Q независимо выбран из (a) циано, галогена и нитро; (b) C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 циклоалкила, C6-14 арила, C7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa; и (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещен одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa;

где каждый Qa независимо выбран из группы, содержащей (a) циано, галоген и нитро; (b) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил и гетероциклил; и (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg и -S(O)2NRfRg; где каждый Re, Rf, Rg и Rh представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) Rf и Rg вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы IA:

где:

A представляет собой 5,5-конденсированный арилен или 5,5-конденсированный гетероарилен;

t и E представляют собой (i) или (ii):

(i) t равно 1; и E представляет собой С2-6 алкинилен, C6-14 арилен, C2-6 алкинилен-C6-14 арилен или гетероарилен; при условии, что E не представляет собой 5,6- или 6,6-конденсированный арилен, C2-6 алкинилен-5,6- или 6,6-конденсированный арилен или 5,6- или 6,6-конденсированный гетероарилен;

(ii) t равно 0; и E представляет собой С2-6 алкинилен-R3a, C6-14 арилен-R3a или гетероарилен-R3a, при условии, что E не представляет собой 5,6- или 6,6-конденсированный арилен-R3a или 5,6- или 6,6-конденсированный гетероарилен-R3a;

R1, R1A и R2 представляют собой, каждый независимо, (a) водород; (b) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)CH(NR1bR1c)R1a, -C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a, -C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a, -C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -P(O)(OR1a)R1d, -CH2P(O)(OR1a)R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;

каждый R3a представляет собой независимо водород или R3;

L1 и L2 представляют собой, каждый независимо, (a) связь; (b) C1-6 алкилен, C2-6 алкенилен, C2-6 алкинилен, C3-7 циклоалкилен, C6-14 арилен, C6-14 арилен-гетероарилен, гетероарилен, гетероарилен-C1-6 алкилен, гетероарилен-C2-6 алкенилен, гетероарилен-C2-6 алкинилен или гетероциклилен; или (c) -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR1a-, -C(=NR1a)NR1c-, -O-, -OC(O)O-, -OC(O)NR1a-, -OC(=NR1a)NR1c-, -OP(O)(OR1a)-, -NR1a-, -NR1aC(O)NR1c-, -NR1aC(=NR1b)NR1c-, -NR1aS(O)NR1c-, -NR1aS(O)2NR1c-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR1a- или -S(O)2NR1a-;

Z2 представляет собой связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- или -N(R7)-;

p представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; и

r представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

Настоящее изобретение относится к соединению формулы IA:

где:

A представляет собой 5,5-конденсированный арилен или 5,5-конденсированный гетероарилен;

t и E представляют собой (i) или (ii):

(i) t равно 1; и E представляет собой С2-6 алкинилен, C6-14 арилен или гетероарилен; при условии, что E не представляет собой 5,6- или 6,6-конденсированный арилен или 5,6- или 6,6-конденсированный гетероарилен;

каждый R3a представляет собой независимо водород или R3;

Z2 представляет собой связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- или -N(R7)-;

p представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; и

r представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

где каждый алкил, алкилен, гетероалкилен, алкенил, алкенилен, гетероалкенилен, алкинил, алкинилен, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, аралкил, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил и гетероциклилен в R1, R2, R3, R5, R6, R7, R1a, R1b, R1c, R1d, A, E, L1 или L2 необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, где каждый Q независимо выбран из (a) циано, галогена и нитро; (b) C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 циклоалкила, C6-14 арила, C7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa; и (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещен одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa;

Настоящее изобретение относится к соединению формулы IB:

где:

U1, U2, V1, V2, W1 и W2 представляют собой, каждый независимо, C, N, O, S, CR3a или NR3a;

X1 и X2 представляют собой, каждый независимо, C или N;

каждый R3a представляет собой независимо водород или R3;

L1 и L2, каждый независимо, выбраны из:

где каждая группа необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя R3; звездочка (*) на каждой группе обозначает точку присоединения, через которую группа связана с U1, U2, V1, V2, W1 или W2 в ; и ломанная линия () в каждой группе обозначает точку присоединения, через которую группа связана с или ; и где T3 представляет собой связь, C, N, O, S, CR3a или NR3a; U3, V3, W3 и X3 представляют собой, каждый независимо, C, N, O, S, CR3a или NR3a; и Y3 представляет собой С или N;

каждый Z1 и Z2 представляет собой независимо связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- или -N(R7)-;

каждый n и p представляет собой независимо целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

каждый q и r представляет собой независимо целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

s и t представляют собой, каждый независимо, целое число, равное 0, 1 или 2; и

u представляет собой целое число, равное 1 или 2;

где каждый алкил, алкилен, гетероалкилен, алкенил, алкенилен, гетероалкенилен, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, где каждый Q независимо выбран из (a) циано, галогена и нитро; (b) C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 циклоалкила, C6-14 арила, C7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa; и (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-14 арил, C7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещен одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном из вариантов осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Qa;

В настоящем изобретении предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в настоящем документе, например, соединение формулы I, IA или IB, включая его отдельный энантиомер, рацемическую смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство; в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями или носителями.

Кроме того, в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения или профилактики инфекции HCV, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, например, соединения формулы I, IA или IB, включая его отдельный энантиомер, рацемическую смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

Дополнительно в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения, профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов заболевания печени или расстройства, связанного с инфекцией HCV, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, например, соединения формулы I, IA или IB, включая его отдельный энантиомер, рацемическую смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

В настоящем изобретении предусмотрен способ ингибирования репликации вируса в организме «хозяина», который включает введение в организм «хозяина» терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, например, соединения формулы I, IA или IB, включая его отдельный энантиомер, рацемическую смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

Подробное описание изобретения

Для облегчения понимания представленного здесь описания ниже приведены определения ряда терминов.

Как правило, используемые в настоящем документе терминалогия и методика лабораторных исследований в области органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в настоящем документе, хорошо известны и широко используются в данной области. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, обычно имеют такие же значения, которые обычно использует специалист в данной области, которому принадлежит данное описание.

Термин “субъект” относится к животному, включая, но ими не ограничиваясь, примата (например, человек), корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины “субъект” и “пациент” используются взаимозаменяемо в настоящем документе, применительно, например, в одном из вариантов осуществления к человеку.

Термин “хозяин” относится к одноклеточному или многоклеточному организму, в котором вирус может реплицироваться, включая, но ими не ограничиваясь, клетку, клеточную линию и животного, такого как человек.

Термины “лечить”, “лечащий” и “лечение” относятся к ослаблению или устранению расстройства, заболевания или состояния, или одного или нескольких симптомов, связанных с расстройством, заболеванием или состоянием; или ослаблению или устранению причин(ы) самого расстройства, заболевания или состояния.

Термины “предотвращать”, “профилактический” и “профилактика” относится к способу сдерживания и/или предотвращения появления расстройства, заболевания или состояния, и/или его сопровождающих симптомов; предотвращения приобретения субъектом расстройства, заболевания или состояния; или снижения риска приобретения субъектом расстройства, заболевания или состояния.

Термин “терапевтически эффективное количество” обозначает количество соединения, которое при введении является эффективным для предотвращения развития или ослабления, до некоторой степени, одного или нескольких симптомов расстройства, заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Термин “терапевтически эффективное количество” также относится к количеству соединения, которое является достаточным для того, чтобы вызвать биологическую или медицинскую ответную реакцию биологической молекулы (например, белка, фермента, РНК или ДНК), клетки, ткани, системы, животного или человека, необходимую для исследователя, ветеринара, врача или клинициста.

Термин “IC50” или “EC50” относится к количеству, концентрации или дозе соединения, необходимой для 50% ингибирования максимальной ответной реакции в исследовании, которое определяет такую ответную реакцию.

Термин “CC50” относится к количеству, концентрации или дозе соединения, которое вызывает 50% снижение выживаемости “хозяина”. В конкретных вариантах осуществления CC50 соединения является количеством, концентрацией или дозой соединения, которое необходимо для снижения выживаемости клеток на 50%, по сравнению с клетками, обработанными соединением.

Термин “фармацевтически приемлемый носитель,” “фармацевтически приемлемый наполнитель,” “физиологически приемлемый носитель” или “физиологически приемлемый наполнитель” относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или герметизирующее вещество. В одном из вариантов осуществления каждый компонент является “фармацевтически приемлемым” в том смысле, что является совместимым с другими ингредиентами фармацевтической композиции и подходящим для применения в контакте с тканью или органом человека и животных без вызывания избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, соответствующих разумному соотношению благоприятное действие/риск. См. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

Термин “около” или “приблизительно” подразумевает приемлемое отклонение от конкретного значения, определенного рядовым специалистом в данной области, которое зависит, отчасти, от способа измерения или определения значения. В конкретных

5,5-конденсированные ариленовые или гетероариленовые ингибиторы вируса гепатита с

Патент 2554087