Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
Патент 2554346
Авторы
- БРАНКО Милан (US)
- ВАН Лэ (US)
- ВАН Силу (US)
- ВАНГ Гари Т. (US)
- ДИН Хун (US)
- ДОУЭРТИ Джордж (US)
- КАНЗЕР Аарон Р. (US)
- МАНТЕЙ Роберт (US)
- САЛЛИВАН Джерард (US)
- САУЭРС Эндрю Дж. (US)
- СУН Сяохун (US)
- ТАО Чжи-Фу (US)
- УЭНДТ Майкл (US)
- ХАНСЕН Тодд М. (US)
- ХАСВОЛЬД Лиза (US)
- ХЕКСАМЕР Лаура (US)
- ЭЛМОР Стивен (US)
Правообладатели
Классы МПК
- A61P35 - Противоопухолевые средства
- A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин
- A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
- C07D403/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца
- C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)
Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
Иллюстрации
Изобретение относится к соединениям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении анти-апоптических Bcl-2 белков. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки. 4 н.п. ф-лы, 5 табл., 405 пр.
Реферат
Настоящая заявка является частичным продолжением Патентной заявки США, серийный № 12/787682, поданной 26 мая 2010 года, которая заявляет приоритет относительно Предарительной патентной заявки США, серийный № 61/181203, поданной 26 мая 2009 года, которые обе включены посредством ссылки во всей их полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность Bcl-2 анти-апоптических белков, к композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптические Bcl-2 белки.
Предпосылки изобретения
Анти-апоптические Bcl-2 белки связывают с рядом заболеваний. Поэтому в терапевтике существует необходимость в соединениях, которые ингибируют активность анти-апоптических Bcl-2 белков.
Сверх экспрессия Bcl-2 белков соотносится с резистентностью к химиотрапии, клиническим результатом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или сочетанием вышеуказанных факторов в различных раковых заболеваниях и расстройствах иммунной системы.
Вовлечение Bcl-2 белков в рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак костного мозга, цервикальный рак, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные заболевания T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, рак ротовой полости, рак яичника, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак селезенки и подобные заболевания описано в находящихся в совместном владении заявках PCT US 2004/36770, опубликована как WO 2005/049593, и PCT US 2004/037911, опубликована как WO 2005/049594.
Вовлечение Bcl-2 белков в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Вовлечение Bcl-2 белков в артрит раскрывается в находящейся в совместном владении Предварительной Патентной Заявке США, серийный № 60/988479. Вовлечение Bcl-2 белков в отторжение трансплантата костного мозга раскрывается в находящейся в совместном владении Предварительной Патентной Заявке США, серийный № 11/941196.
Сущность изобретения
Один вариант осуществления настоящего изобретения, следовательно, относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве ингибиторов анти-апоптических Bcl-2 белков, где соединения имеют формулу (I)
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или
E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и D1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
G1 представляет собой H, или C(O)OR;
R представляет собой алкил;
R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R2A; R2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R3 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R3A; R3A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R4A; R4A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2 заместителем;
R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил, или вместе с атомом N, с которым они связаны, представляют собой R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2 группу, которая является незамещенной или замещена O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R8A; R8A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R9A; R9A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A; R10A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R13A; R13A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R14A; R14A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R15A; R15A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R18A; R18A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R19A; R19A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R20A; R20A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R23A; R23A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с R24A; R24A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R25A; R25A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
Z1 представляет собой R26 или R27;
Z2 представляет собой R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или взяты вместе с образованием CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A представляет собой C2-C6-алкилен, содержащий одну или две CH2 группы, которые замещены NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH или C(N)NHR37;
R26 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R26A; R26A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R27 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R27A; R27A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R28 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R28A; R28A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R29A; R29A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R30A; R30A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой связь или R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен, или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителями;
R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R37C;
R37C представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R38A; R38A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R39A; R39A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R40A; R40A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные как R26 и R27, являются замещенными (т.е., если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно замещенными (т.е., если Z1A и Z2A присутствуют) заместителями R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41 или C(N)N(R41)2;
R41 представляет собой гетероарил, который конденсирован с R43A; R43A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R43B; R43B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где циклические группы, представленные как E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R26, R26A, R27, R27A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;
R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R58A; R58A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R59A; R59A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R60A; R60A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R63A; R63A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R64A; R64A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R65A; R65A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
где циклические группы, представленные как R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;
R69 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R69A; R69A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R70A; R70A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R71A; R71A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
где группы, представленные как R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве ингибиторов анти-апоптических Bcl-2 белков, где соединения имеют формулу (II)
или терапевтически приемлемая соль такого соединения, где
R100 имеет значение, определенное для заместителей в R26;
n имеет значение 0, 1, 2 или 3;
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или
E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 имеют н