Стабилизированные составы, содержащие антитела к рецептору интерлейкина 6 (il-6r)

Стабилизированные составы, содержащие антитела к рецептору интерлейкина 6 (il-6r)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области составов терапевтических антител. Более конкретно, настоящее изобретение относится к области фармацевтических составов, содержащих антитело человека, специфически связывающееся с рецептором интерлейкина 6 человека.

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Одновременно с настоящим описанием подан текстовой файл со списком последовательностей соответствующий стандарту WIPO ST.25 (1998). Содержание текстового файла включено в настоящий документ в качестве ссылки. Содержащий список последовательностей текстовой файл, называемый "IL6RAbFormulationSeqList", создан 7 января 2010 года и содержит 37387 байт.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Терапевтические макромолекулы (например, антитела) необходимо формулировать таким способом, который не только делает молекулы подходящими для введения пациенту, но также поддерживает их стабильность при хранении. Например, если раствор сформулирован не надлежащим образом, терапевтические антитела в жидком растворе подвержены разрушению, агрегации и/или нежелательным химическим модификациям. Стабильность антитела в жидком составе зависит не только от характера эксципиентов, используемых в составе, но также от количества и отношения эксципиентов друг относительно друга. Кроме того, помимо стабильности, при получении жидкого состава антитела в расчет необходимо принимать другие факторы. Примеры таких дополнительных факторов включают вязкость раствора и концентрацию антитела, которую можно обеспечить при данном составе. Таким образом, при формулировании терапевтического антитела, для получения состава, который остается стабильным, содержит достаточную концентрацию антитела и обладает подходящей вязкостью, а также другими свойствами, обеспечивающими удобное введение состава пациентам, необходимо прилагать большие усилия.

Антитела к рецептору интерлейкина 6 человека (hIL-6R) представляют собой один из примеров терапевтически значимой макромолекулы, которой необходим подходящий состав. Антитела к hIL-6R клинически пригодны для лечения и/или предотвращения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и другие состояния. Иллюстративные антитела к IL-6R в числе других описаны в US 7582298; 6410691; 5817790; 5795695 и 6670373. Особенно важным антителом к hIL-6R с большим терапевтическим потенциалом является антитело, обозначенное в US 7582298 как VQ8F11-21 (также обозначаемое в настоящем документе как "mAb1").

Хотя антитела к hIL-6R известны, в данной области остается необходимость в новых фармацевтических составах, содержащих антитела к hIL-6R, которые в достаточной степени стабильны, а также подходят для введения пациентам.

КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение удовлетворяет указанную выше необходимость, предоставляя фармацевтические составы, содержащие антитело человека, специфически связывающееся с рецептором интерлейкина 6 человека (hIL-6R). Составы по изобретению в дополнение к антителу к hIL-6R могут содержать эксципиенты. Например, в определенных вариантах осуществления состав может содержать (i) антитело человека, специфически связывающееся с hIL-6R; (ii) по меньшей мере одну аминокислоту; и (iii) по меньшей мере один углевод. Аминокислота может представлять собой, например, гистидин и/или аргинин. Углевод может представлять собой сахар, такой как, например, сахароза, глюкоза, маннит, лактоза или трегалоза.

По определенным вариантам осуществления настоящего изобретения состав дополнительно содержит неионное поверхностно-активное вещество. Неионное поверхностно-активное вещество может представлять собой, например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиэтиленгликоль и т.д.

Антитело, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению, может представлять собой любое антитело, специфически связывающееся с hIL-6R. Иллюстративные антитела, которые могут содержаться в составах по изобретению, представляют собой антитела, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) и вариабельную область легкой цепи (LCVR), где HCVR содержит определяющую комплементарность область тяжелой цепи (HCDR) 1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:20, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:22 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:24; и где LCVR содержит определяющую комплементарность область легкой цепи (LCDR) 1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:28, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:30 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:32. В определенных вариантах осуществления антитела, содержащиеся в составах по настоящему изобретению, представляют собой антитела, содержащие HCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:18 и LCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:26.

Составы антител по настоящему изобретению могут содержаться в любом подходящем контейнере, пригодном для хранения фармацевтических составов. Примеры таких подходящих контейнеров включают, например, стеклянные или пластиковые флаконы, шприцы и картриджи. Контейнер может быть прозрачным или светонепроницаемым (например, желтого цвета).

По определенным аспектам настоящего изобретения фармацевтические составы остаются относительно стабильными после хранения в течение нескольких суток, месяцев или лет при определенной температуре. Например, в определенных иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения сохраняется высокое процентное содержание антитела (например, 90%, 95%, 96% или более) в его нативной форме после хранения по меньшей мере в течение 3, 6, 9 или более месяцев. Процентное содержание нативной формы антитела можно измерять, например, посредством ЭВЭЖХ или любым другим известным в данной области способом. Температура хранения, при которой поддерживается стабильность антитела, может составлять, например, -80°C, -40°C, -20°C, 0°C, 5°C, 25°C, 45°C или более.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными при рассмотрении следующего далее подробного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На фиг.1 представлено процентное содержание нативного mAb1, остающееся после различных периодов времени хранения при -20°C (закрашенные треугольники), -30°C (закрашенные квадраты) и -80°C (закрашенные ромбы) по измерениям посредством ЭВЭЖХ.

На фиг.2 представлено процентное содержание кислых молекул mAb1, после различных периодов времени хранения при -20°C (закрашенные треугольники), -30°C (закрашенные квадраты) и -80°C (закрашенные ромбы) по измерениям посредством КОВЭЖХ.

На фиг.3 представлено процентное содержание нативного mAb1, остающееся в различных составах с минимальным количеством эксципиентов после различных периодов времени хранения при -30°C по измерениям посредством ЭВЭЖХ. Закрашенные ромбы представляют состав 1 (80 мг/мл mAb1, 0,13% полисорбат 20, 6% сахароза, 10 мМ гистидин); закрашенные квадраты представляют состав 2 (80 мг/мл mAb1, 0,13% полисорбат 20, 10 мМ гистидин); закрашенные треугольники представляют состав 3 (80 мг/мл mAb, 1% сахароза, 10 мМ гистидин); незакрашенные квадраты представляют состав 4 (80 мг/мл mAb1, 2% сахароза, 10 мМ гистидин); звездочки представляют состав 5 (80 мг/мл mAb1, 4% сахароза, 10 мМ гистидин); закрашенные окружности представляют состав 6 (80 мг/мл mAb1, 6% сахароза, 10 мМ гистидин); кресты представляют состав 7 (80 мг/мл антитело, 10 мМ гистидин); и незакрашенные окружности представляют состав 8 (65 мг/мл антитело, 10 мМ гистидин). Все составы приведены в таблице 6 (см. пример 2, ниже).

На фиг.4 представлено процентное содержание нативного mAb1, остающееся в различных составах с минимальным количеством эксципиентов после различных периодов времени хранения при -20°C по измерениям посредством ЭВЭЖХ. Закрашенные ромбы представляют состав 1 (80 мг/мл mAb1, 0,13% полисорбат 20, 6% сахароза, 10 мМ гистидин); закрашенные квадраты представляют состав 2 (80 мг/мл mAb1, 0,13% полисорбат 20, 10 мМ гистидин); закрашенные треугольники представляют состав 3 (80 мг/мл mAb, 1% сахароза, 10 мМ гистидин); незакрашенные квадраты представляют состав 4 (80 мг/мл mAb1, 2% сахароза, 10 мМ гистидин); звездочки представляют состав 5 (80 мг/мл mAb1, 4% сахароза, 10 мМ гистидин); закрашенные окружности представляют состав 6 (80 мг/мл mAb1, 6% сахароза, 10 мМ гистидин); кресты представляют состав 7 (80 мг/мл антитело, 10 мМ гистидин); и незакрашенные окружности представляют состав 8 (65 мг/мл антитело, 10 мМ гистидин). Все составы приведены в таблице 6 (см. пример 2, ниже).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Перед тем, как будет описано настоящее изобретение, следует понимать, что изобретение не ограничено конкретными описанными способами и экспериментальными условиями, так как эти способы и условия могут варьировать. Также следует понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена только для цели описания конкретных вариантов осуществления, и не предназначена для ограничения, так как объем настоящего изобретения ограничен только приложенной формулой изобретения.

Если не определено иначе, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют то же значение, как обычно понимает специалист в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Как применяют в настоящем документе, термин "приблизительно", когда его используют по отношению к конкретному указанному числовому значению, означает, что значение может варьировать от указанного значения не более чем на 1%. Например, как применяют в настоящем документе, выражение "приблизительно 100" включает 99 и 101 и все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т.д.).

Хотя в практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать любые способы и материалы, сходные со способами и материалами, описываемыми в настоящем документе, или эквивалентные им, в настоящем документе описаны предпочтительные способы и материалы. Все указанные в настоящем документе публикации включены в настоящий документ в качестве ссылки для описания в полном объеме.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ

Как применяют в настоящем документе, выражение "фармацевтический состав" означает комбинацию по меньшей мере одного активного ингредиента (например, низкомолекулярного соединения, макромолекулы, соединения и т.д., способных проявлять биологическое действие у человека или у не являющегося человеком животного) и по меньшей мере одного неактивного ингредиента, который, при комбинации с активным ингредиентом и/или одним или несколькими дополнительными неактивными ингредиентами, подходит для терапевтического введения человеку или не являющемуся человеком животному. Как применяют в настоящем документе, если конкретно не указано иначе, термин "состав" означает "фармацевтический состав". Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим по меньшей мере один терапевтический полипептид. По определенным вариантам осуществления настоящего изобретения терапевтический полипептид представляет собой антитело, специфически связывающееся с рецептором интерлейкина 6 человека (hIL-6R), или его антигенсвязывающий фрагмент. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим: (i) антитело человека, специфически связывающееся с hIL-6R; (ii) гистидин; и (iii) углевод. В составы по настоящему изобретению можно включать дополнительные компоненты, такие как, например, по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одна дополнительная аминокислота. Конкретные иллюстративные компоненты и составы, включаемые в настоящее изобретение, подробно описаны ниже.

В определенных вариантах осуществления фармацевтические составы по настоящему изобретению могут представлять собой текучие составы. Как применяют в настоящем документе, выражение "текучий состав" означает смесь по меньшей мере двух компонентов, которая при температуре приблизительно от 5°C до приблизительно 45°C находится преимущественно в текучем состоянии. Текучие составы в числе других включают жидкие составы. Текучие составы могут обладать низкой, умеренной и высокой вязкостью в зависимости от составляющих их частиц.

АНТИТЕЛА, СПЕЦИФИЧЕСКИ СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С hIL-6R

Фармацевтические составы по настоящему изобретению могут содержать антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывающиеся с hIL-6R. Как применяют в настоящем документе, термин "hIL-6R" означает рецептор цитокина человека, специфически связывающийся с интерлейкином 6 (IL-6).

В определенных вариантах осуществления антитело, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению, специфически связывается с внеклеточным доменом hIL-6R. Внеклеточный домен hIL-6R представлен аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:74.

Как применяют в настоящем документе термин "антитело" в основном относится к молекулам иммуноглобулинов, содержащим четыре полипептидные цепи, две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, связанные дисульфидными связями, а также к их мультимерам (например, IgM); однако определение термина "антитело также включены молекулы иммуноглобулинов, состоящие только из тяжелых цепей (т.е., с отсутствием легких цепей). Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращаемую в настоящем документе как HCVR или VH) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи содержит три домена, CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращаемую в настоящем документе как LCVR или VL) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один домен (CL1). Области VH и VL можно дополнительно подразделять на области гипервариабельности, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), чередующиеся с областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоят из трех CDR и четырех FR, расположенных от N-конца до C-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

Как применяют в настоящем документе, если конкретно не указано иначе, термин "антитело", следует понимать как охватывающий молекулы целых антител, а также их антигенсвязывающие фрагменты. Как применяют в настоящем документе термины "антигенсвязывающая часть" или "антигенсвязывающий фрагмент" антитела (или просто "часть антитела" или "фрагмент антитела"), относятся к одному или нескольким фрагментам антитела, сохраняющим способность к специфическому связыванию с hIL-6R.

Как применяют в настоящем документе, "выделенное антитело", предназначено для обозначения антитела, которое по существу не содержит других антител с отличной антигенной специфичностью (например, выделенное антитело, которое специфически связывается с hIL-6R по существу не содержит антител, специфически связывающихся с антигенами, отличными от hIL-6R).

Термин "специфически связывается" или т.п., означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент формируют с антигеном комплекс, который относительно стабилен в физиологических условиях. Специфическое связывание можно характеризовать константой диссоциации по меньшей мере приблизительно 1×10^-6 M или более. Способы определения специфического связывания двух молекул хорошо известны в данной области и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т.п. Однако выделенное антитело, специфически связывающееся с hIL-6R, может обладать перекрестной реактивностью с другими антигенами, такими как молекулы IL-6R других видов. В контексте настоящего изобретения полиспецифические (например, биспецифические) антитела, связывающиеся с hIL-6R, а также с одним или несколькими дополнительными антигенами считают "специфически связывающимися" с hIL-6R. Кроме того, выделенное антитело по существу может не содержать других клеточного материала и/или химических веществ.

Иллюстративные антитела к hIL-6R, которые можно включать в фармацевтические составы по настоящему изобретению, указаны в US 7582298, описание которого полностью включено в качестве ссылки.

По определенным вариантам осуществления настоящего изобретения антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат определяющую комплементарность область тяжелой цепи (HCDR) 1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:4, 20, 36 и 52; HCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:6, 22, 38 и 54; и HCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:2, 18, 34 и 50. В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат домены HCDR1-HCDR2-HCDR3, соответственно, выбранные из группы, состоящей из: (i) SEQ ID NO:4-6-8; (ii) SEQ ID NO:20-22-24; (iii) SEQ ID NO:36-38-40; и (iv) SEQ ID NO:52-54-56.

По определенным вариантам осуществления настоящего изобретения антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат определяющую комплементарность область легкой цепи (LCDR) 1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 28, 44 и 60; LCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:14, 30, 46 и 62; и LCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 32, 48 и 64. В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат домены LCDR1-LCDR2-LCDR3, соответственно, выбранные из группы, состоящей из: (i) SEQ ID NO:12-14-16; (ii) SEQ ID NO:28-30-32; (iii) SEQ ID NO:44-46-48; и (iv) SEQ ID NO:60-62-64.

В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат домены HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3, соответственно, выбранные из группы, состоящей из: (i) SEQ ID NO:4-6-8/SEQ ID NO:12-14-16; (ii) SEQ ID NO:20-22-24/SEQ ID NO:28-30-32; (iii) SEQ ID NO:36-38-40/SEQ ID NO:44-46-48; и (iv) SEQ ID NO:52-54-56/SEQ ID NO:60-62-64.

В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:2, 18, 34 и 50. В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область легкой цепи (LCVR) с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:10, 26, 42 и 58. В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2/10; 18/26; 34/42 и 50/58.

Неограничивающее иллюстративное антитело, используемое в примерах в настоящем документе, обозначают как "mAb1". Это антитело в US 7582298 также обозначено как VQ8F11-21. mAb1 (VQ8F11-21) содержит пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR с SEQ ID NO:18/26 и домены HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3, представленные SEQ ID NO:20-22-24/SEQ ID NO:28-30-32.

Количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению может варьировать в зависимости конкретных желаемых свойств составов, а также конкретных условий и целей использования, для которых предназначены составы. В определенных вариантах осуществления фармацевтические составы могут содержать приблизительно от 1 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл антитела; приблизительно от 5 мг/мл до приблизительно 400 мг/мл антитела; приблизительно от 5 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл антитела; приблизительно от 25 мг/мл до приблизительно 180 мг/мл антитела; приблизительно от 25 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл антитела; или приблизительно от 50 мг/мл до приблизительно 180 мг/мл антитела. Например, составы по настоящему изобретению могут содержать приблизительно 1 мг/мл; приблизительно 2 мг/мл; приблизительно 5 мг/мл; приблизительно 10 мг/мл; приблизительно 15 мг/мл; приблизительно 20 мг/мл; приблизительно 25 мг/мл; приблизительно 30 мг/мл; приблизительно 35 мг/мл; приблизительно 40 мг/мл; приблизительно 45 мг/мл; приблизительно 50 мг/мл; приблизительно 55 мг/мл; приблизительно 60 мг/мл; приблизительно 65 мг/мл; приблизительно 70 мг/мл; приблизительно 75 мг/мл; приблизительно 80 мг/мл; приблизительно 85 мг/мл; приблизительно 86 мг/мл; приблизительно 87 мг/мл; приблизительно 88 мг/мл; приблизительно 89 мг/мл; приблизительно 90 мг/мл; приблизительно 95 мг/мл; приблизительно 100 мг/мл; приблизительно 105 мг/мл; приблизительно 110 мг/мл; приблизительно 115 мг/мл; приблизительно 120 мг/мл; приблизительно 125 мг/мл; приблизительно 130 мг/мл; приблизительно 131 мг/мл; приблизительно 132 мг/мл; приблизительно 133 мг/мл; приблизительно 134 мг/мл; приблизительно 135 мг/мл; приблизительно 140 мг/мл; приблизительно 145 мг/мл; приблизительно 150 мг/мл; приблизительно 155 мг/мл; приблизительно 160 мг/мл; приблизительно 165 мг/мл; приблизительно 170 мг/мл; приблизительно 175 мг/мл; приблизительно 180 мг/мл; приблизительно 185 мг/мл; приблизительно 190 мг/мл; приблизительно 195 мг/мл; или приблизительно 200 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфически связывающихся с hIL-6R.

ЭКСЦИПИЕНТЫ и pH

Фармацевтические составы по настоящему изобретению содержат один или несколько эксципиентов. Как применяют в настоящем документе, термин "эксципиент" означает любое нетерапевтическое средство, добавляемое в состав для обеспечения желаемой консистенции, вязкости или стабилизирующего действия.

В определенных вариантах осуществления фармацевтический состав по изобретению содержит по меньшей мере одну аминокислоту. Иллюстративные аминокислоты, пригодные для использования в составах по настоящему изобретению, в числе других включают аргинин и/или гистидин.

Количество аминокислоты, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от конкретных желаемых свойств составов, а также конкретных условий и целей использования, для которых предназначены составы. В определенных вариантах осуществления составы могут содержать приблизительно от 1 мМ до приблизительно 200 мМ аминокислоты; приблизительно от 2 мМ до приблизительно 100 мМ аминокислоты; приблизительно от 5 мМ до приблизительно 50 мМ аминокислоты; или приблизительно от 10 мМ до приблизительно 25 мМ аминокислоты. Например, фармацевтические составы по настоящему изобретению могут содержать приблизительно 1 мМ; приблизительно 1,5 мМ; приблизительно 2 мМ; приблизительно 2,5 мМ; приблизительно 3 мМ; приблизительно 3,5 мМ; приблизительно 4 мМ; приблизительно 4,5 мМ; приблизительно 5 мМ; приблизительно 5,5 мМ; приблизительно 6 мМ; приблизительно 6,5 мМ; приблизительно 7 мМ; приблизительно 7,5 мМ; приблизительно 8 мМ; приблизительно 8,5 мМ; приблизительно 9 мМ; приблизительно 9,5 мМ; приблизительно 10 мМ; приблизительно 10,5 мМ; приблизительно 11 мМ; приблизительно 11,5 мМ; приблизительно 12 мМ; приблизительно 12,5 мМ; приблизительно 13 мМ; приблизительно 13,5 мМ; приблизительно 14 мМ; приблизительно 14,5 мМ; приблизительно 15 мМ; приблизительно 15,5 мМ; 16 мМ; приблизительно 16,5 мМ; приблизительно 17 мМ; приблизительно 17,5 мМ; приблизительно 18 мМ; приблизительно 18,5 мМ; приблизительно 19 мМ; приблизительно 19,5 мМ; приблизительно 20 мМ; приблизительно 20,5 мМ; приблизительно 21 мМ; приблизительно 21,5 мМ; приблизительно 22 мМ; приблизительно 22,5 мМ; приблизительно 23 мМ; приблизительно 23,5 мМ; приблизительно 24 мМ; приблизительно 24,5 мМ; приблизительно 25 мМ; приблизительно 25,5 мМ; приблизительно 26 мМ; приблизительно 26,5 мМ; приблизительно 27 мМ; приблизительно 27,5 мМ; приблизительно 28 мМ; приблизительно 28,5 мМ; приблизительно 29 мМ; приблизительно 29,5 мМ; приблизительно 30 мМ; приблизительно 35 мМ; приблизительно 40 мМ; приблизительно 45 мМ; или приблизительно 50 мМ аминокислоты (например, гистидина и/или аргинина).

Фармацевтические составы по настоящему изобретению также могут содержать один или несколько углеводов, например, один или несколько сахаров. Сахар может представлять собой восстанавливающий сахар или невосстанавливающий сахар. "Восстанавливающие сахара" включают, например, сахара с кетоновой или альдегидной группой и содержат и реактивную полуацетальную группу, позволяющую действовать сахару в качестве восстановителя. Конкретные примеры восстанавливающих сахаров включают фруктозу, глюкозу, глицеральдегид, лактозу, арабинозу, маннозу, ксилозу, рибозу, рамнозу, галактозу и мальтозу. Невосстанавливающие сахара могут содержать аномерный атом углерода, которой представляет собой ацеталь и по существу не реагирует с аминокислотами или полипептидами с инициацией реакции Майяра. Конкретные примеры невосстанавливающих сахаров включают сахарозу, трегалозу, сорбозу, сукралозу, мелицитозу и рафинозу. Сахарные кислоты включают, например, сахаристые кислоты, глюконат и другие полигидроксисахара и их соли.

Количество сахара, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению, варьирует в зависимости от конкретных условий и целей использования, для которых предназначены составы. В определенных вариантах осуществления составы могут содержать приблизительно от 0,1% до приблизительно 20% сахара; приблизительно от 0,5% до приблизительно 20% сахара; приблизительно от 1% до приблизительно 20% сахара; приблизительно от 2% до приблизительно 15% сахара; приблизительно от 3% до приблизительно 10% сахара; приблизительно от 4% до приблизительно 10% сахара или приблизительно от 5% до приблизительно 10% сахар. Например, фармацевтические составы по настоящему изобретению могут содержать приблизительно 0,5%; приблизительно 1,0%; приблизительно 1,5%; приблизительно 2,0%; приблизительно 2,5%; приблизительно 3,0%; приблизительно 3,5%; приблизительно 4,0%; приблизительно 4,5%; приблизительно 5,0%; приблизительно 5,5%; приблизительно 6,0%; 6,5%; приблизительно 7,0%; приблизительно 7,5%; приблизительно 8,0%; приблизительно 8,5%; приблизительно 9,0%; приблизительно 9,5%; приблизительно 10,0%; приблизительно 10,5%; приблизительно 11,0%; приблизительно 11,5%; приблизительно 12,0%; приблизительно 12,5%; приблизительно 13,0%; приблизительно 13,5%; приблизительно 14,0%; приблизительно 14,5%; приблизительно 15,0%; приблизительно 15,5%; приблизительно 16,0%; 16,5%; приблизительно 17,0%; приблизительно 17,5%; приблизительно 18,0%; приблизительно 18,5%; приблизительно 19,0%; приблизительно 19,5%; или приблизительно 20,0% сахара (например, сахарозы).

Фармацевтические составы по настоящему изобретению также могут содержать одно или несколько поверхностно-активное вещество. Как применяют в настоящем документе, термин "поверхностно-активное вещество" означает вещество, снижающее поверхностное натяжение жидкости, в которой оно растворено и/или снижающее межфазное натяжение между маслом и водой. Поверхностно-активные вещества могут быть ионными или неионными. Иллюстративные неионные поверхностно-активные вещества, которые можно включать в составы по настоящему изобретению, включают, например, алкилполи(этиленоксид), алкилполиглюкозиды (например, октилглюкозид и децилмальтозид), жирные спирты, такие как цетиловый спирт и олеиловый спирт, кокамид-MEA, кокамид-DEA и кокамид-TEA. Конкретные неионные поверхностно-активные вещества, которые можно включать в составы по настоящему изобретению, включают, например, полисорбаты, такие как полисорбат 20, полисорбат 28, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81 и полисорбат 85; полоксамеры, такие как полоксамер 188, полоксамер 407; полиэтиленполипропиленгликоль или полиэтиленгликоль (PEG). Полисорбат 20 также известен как TWEEN 20, сорбитанмонолаурат и полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат.

Количество поверхностно-активного вещества, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению, может варьировать в зависимости от конкретных желаемых свойств состава, а также конкретных условий и целей использования, для которых предназначены составы. В определенных вариантах осуществления составы могут содержать приблизительно от 0,05% до приблизительно 5% поверхностно-активного вещества или приблизительно от 0,1% до приблизительно 0,2% поверхностно-активного вещества. Например, составы по настоящему изобретению могут содержать приблизительно 0,05%; приблизительно 0,06%; приблизительно 0,07%; приблизительно 0,08%; приблизительно 0,09%; приблизительно 0,10%; приблизительно 0,11%; приблизительно 0,12%; приблизительно 0,13%; приблизительно 0,14%; приблизительно 0,15%; приблизительно 0,16%; приблизительно 0,17%; приблизительно 0,18%; приблизительно 0,19%; приблизительно 0,20%; приблизительно 0,21%; приблизительно 0,22%; приблизительно 0,23%; приблизительно 0,24%; приблизительно 0,25%; приблизительно 0,26%; приблизительно 0,27%; приблизительно 0,28%; приблизительно 0,29%; или приблизительно 0,30% поверхностно-активного вещества (например, полисорбата 20).

pH фармацевтических составов по настоящему изобретению может составлять приблизительно от 5,0 до приблизительно 8,0. Например, pH составов по настоящему изобретению может составлять приблизительно 5,0; приблизительно 5,2; приблизительно 5,4; приблизительно 5,6; приблизительно 5,8; приблизительно 6,0; приблизительно 6,2; приблизительно 6,4; приблизительно 6,6; приблизительно 6,8; приблизительно 7,0; приблизительно 7,2; приблизительно 7,4; приблизительно 7,6; приблизительно 7,8; или приблизительно 8,0.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ СОСТАВЫ

По одному из аспектов настоящего изобретения фармацевтический состав содержит: (i) антитело человека, специфически связывающееся с hIL-6R (например, mAb1); (ii) аминокислоту (например, гистидин); и (iii) сахар (например, сахарозу). Конкретные неограничивающие иллюстративные варианты осуществления, охватываемые этим аспектом изобретения, приведены в таблице 1.

Таблица 1
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин и сахарозу
mAb1 (мг/мл)	25	50	100	150	25	50	100	150	25	50	100	150	25	50	100	150
Гистидин (мМ)	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
Сахароза (%)	1	1	1	1	2	2	2	2	4	4	4	4	6	6	6	6

По другому аспекту настоящего изобретения фармацевтический состав содержит: (i) антитело человека, специфически связывающееся с hIL-6R (например, mAb1); (ii) аминокислоту (например, гистидин); (iii) сахар (например, сахарозу); и (iv) поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 20). Конкретные неограничивающие иллюстративные варианты осуществления, охватываемые этим аспектом изобретения, приведены в таблицах 2A и 2B.

По другому аспекту настоящего изобретения фармацевтический состав содержит: (i) антитело человека, специфически связывающееся с hIL-6R (например, mAb1); (ii) первую аминокислоту (например, гистидин); (iii) сахар (например, сахарозу); (iv) поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 20); и (v) вторую аминокислоту (например, аргинин). Конкретные неограничивающие иллюстративные варианты осуществления, охватываемые этим аспектом изобретения, приведены в таблицах 3A, 3B, 3C, 3D, 3E и 3F.

Таблица 2A
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу и полисорбат 20
mAb1 (мг/мл)	25	50	100	150	25	50	100	150	25	50	100	150
Гистидин (мМ)	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
Сахароза (%)	2	2	2	2	5	5	5	5	10	10	10	10
Полисорбат 20 (%)	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1

Таблица 2B
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу и полисорбат 20
mAb1 (мг/мл)	25	50	100	150	25	50	100	150	25	50	100	150
Гистидин (мМ)	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
Сахароза (%)	2	2	2	2	5	5	5	5	10	10	10	10
Полисорбат 20 (%)	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2

Таблица 3A
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл)	25	50	100	150	25	50	100	150	25	50	100	150
Гистидин (мМ)	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
Сахароза (%)	2	2	2	2	5	5	5	5	10	10	10	10
Полисорбат 20 (%)	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Аргинин (мМ)	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10

Таблица 3B
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл)	25	50	100	150	25	50	100	150	25	50	100	150
Гистидин (мМ)	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
Сахароза (%)	2	2	2	2	5	5	5	5	10	10	10	10
Полисорбат 20 (%)	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Аргинин (мм)	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25

Таблица 3C
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл)	25	50	100	150	25	50	100	150	25	50	100	150
Гистидин (мм)	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25
Сахароза (%)	2	2	2	2	5	5	5	5	10	10	10	10
Полисорбат 20 (%)	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Аргинин (мм)	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10

Таблица 3D
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл)	25	50	100	150	25	50	100	150	25	50	100	150
Гистидин (мм)	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25
Сахароза (%)	2	2	2	2	5	5	5	5	10	10	10	10
Полисорбат 20 (%)	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Аргинин (мм)	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25

Таблица 3E
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл)	25	50	100	150	25	50	100	150	25	50	100	150
Гистидин (мм)	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25
Сахароза (%)	2	2	2	2	5	5	5	5	10	10	10	10
Полисорбат 20 (%)	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Аргинин (мм)	50	50	50	50	50	50	50	50	50	50	50	50

Таблица 3F
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл)	160	170	175	180	160	170	175	180	160	170	175	180
Гистидин (мм)	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25	25
Сахароза (%)	2	2	2	2	5	5	5	5	10	10	10	10
Полисорбат 20 (%)	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Аргинин (мм)	50	50	50	50	50	50	50	50	50	50	50	50

Дополнительные неограничивающие примеры фармацевтических составов, охватываемых настоящим изобретением, приведены в других разделах настоящего документа, включающих демонстрационные примеры, предоставленные ниже.

СТАБИЛЬНОСТЬ И ВЯЗКОСТЬ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВОВ

Как правило, фармацевтические составы по настоящему изобретению демонстрируют выс