Водная суспензия длительного хранения на основе дицикланила и составы из неводной суспензии для применения путем промывания и опрыскивания, пригодные для профилактики и лечения заражения насекомыми у животных

Водная суспензия длительного хранения на основе дицикланила и составы из неводной суспензии для применения путем промывания и опрыскивания, пригодные для профилактики и лечения заражения насекомыми у животных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Включение в описание изобретения сведений путем ссылки

Данная заявка имеет приоритет предварительно поданной в США заявки №61/244,142, зарегистрированной 21 сентября 2009. Все документы, цитированные или приведенные в цитируемых документах заявителя, и все документы, цитированные или приведенные здесь ("документы, приведенные в заявке"), и все документы, цитированные или приведенные в цитируемых документах заявки, вместе с любыми инструкциями производителя, описаниями, спецификациями продукта и спецификациями для любых продуктов, упомянутых в заявке, или любой документ заявки, включенный посредством ссылки, и таким образом включенный в заявку посредством ссылки, и могут применяться при осуществлении изобретения.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым пестицидным/антипаразитарным композициям, содержащим инсектицидное средство на основе регуляторов развития насекомых (РРН) в водных суспензиях или неводных растворах, к способу приготовления таких композиций и к способу профилактики, лечения или же контроля за насекомыми и паразитами в или на животных. Настоящее изобретение имеет особенное, хотя и не единственное, применение в жидких составах для промывания и опрыскивания, которые могут эффективно быть нанесены на животных для предотвращения и лечения эктопаразитарного заражения, включая например, зараженность яйцами мясной мухи или миаз овец (заболевание, вызываемое личинками насекомых).

Уровень техники

Овцы и другой домашний скот являются объектами заражения широкого ряда эктопаразитов, таких как вши, мясные мухи, клещи, зубоножка, кровососки и овечий клещ. Особо значимыми являются овечьи мясные мухи, такие как Lucilia cuprina, L. sericata, Chrysomyia rufifacies и Calliphora stygia, чьи личинки формируют паразита, который может вызывать сильную боль и утрату продуктивности у инфицированной овцы.

В определенное время года, когда мясные мухи активны, взрослая особь мясных мух откладывает яйца на овце. Когда эти яйца проходят личиночную стадию, то начинают питаться мясом инфицированной овцы, вызывая так называемую зараженность мушиными яйцами или миаз овцы.

С годами применялись разнообразные способы лечения и профилактики заражения мясными мухами. Они включают обработку органофосфатами, карбаматами и синтетическими пиретроидами, которые действуют посредством контактирования с паразитом или попадания внутрь паразита. Другой класс применяемых химикатов представляет собой регулятор развития насекомых (РРН). Этот класс соединений образует два основных подкласса - имитаторов ювенильных гормонов и ингибиторов синтеза хитина (ИСХ).

Гидропрен и метопрен являются примерами имитаторов ювенильного гормона. Эти пестициды имитируют ювенильный гормон, продуцирующийся в мозге насекомого, который способствует нахождению насекомого в ювенильном состоянии. В отличие от этого, ИСХ, такие как трифлумурон, люфенурон и дифлубензурон, ингибируют продукцию хитина, основного компонента внешнего скелета насекомых. Насекомые, обработанные с помощью ИСХ, неспособны синтезировать новую кутикулу и, следовательно, неспособны эффективно переходить в другую стадию их жизненного цикла.

Другим регулятором развития насекомых, который воздействует на процесс линьки и окукливания насекомых, является 2-циклопропил-амино-4,6-диамино-s-триазин (общее название циромазин). Хотя точный механизм действия неизвестен, известно, что циромазин препятствует откладыванию хитина в кутикуле личинок мух. Это очень легко убивает личинок на первой стадии. Следовательно, обработанные личинки неспособны переходить на другую стадию развития. Молекула показывает высокую специфичность для личинок двукрылых мух.

Коммерчески доступные инсектицидные средства различаются по эффективности против любых конкретных видов насекомых. Часто эффективность этих инсектицидных средств не всегда удовлетворительна вследствие, например, развития устойчивости паразита к терапевтическому агенту, как в случае, например, с карбаматами, фосфорорганическими соединениями и пиретроидами. Для овцеводства существует крайняя необходимость в программе управления устойчивостью насекомых к пестицидов. В эту программу должен быть включен продукт, который совмещает производительность двух эффективных терапевтических агентов, которые будут задерживать возникновение устойчивости некоторых насекомых к агентам.

Близким по действию к цитромазину является 4,6-диамино-2-(циклопропиламино)-5-пиримидинкарбонитрил (общее название дицикланил), описанный в ЕР-0244360. Дицикланил в 10 раз активнее, чем циромазин (LEVOT, Proceedings of the FLICS Conference, Launceston, June 2001).

Химическая структура дицикланила представлена формулой (I):

Дицикланил обладает высокой специфичностью в отношении двукрылых насекомых, в особенности мух, и способен обеспечивать продолжительную профилактическую защиту овцам против мух, таким как Lucilia Sericata, Lucilia cuprina и им подобные.

Для фермеров дицикланил существует в виде суспо-эмульсионного состава для промывания (CLiK®, изготовленный Novartis Animal Health). Близкие патентные документы включают WO 09910333 A1 (раскрывает дицикланил и способы его получения) и US 25288259 A1 (раскрывает инсектицидные суспоэмульсии дицикланила и дифлюбензурон). Этот состав распыляют или наносят непосредственно на овечью шерсть в области спины и задних конечностей овцы. Это основные участки, которые предпочитают мясные мухи при заражении овцы. Рекомендованное применение составляет приблизительно 1-2 мл состава (5% вес./об.) на кг массы тела, согласно таблице 1. Дицикланил состава СliК® находится в D-полиморфной форме.

Таблица 1
Масса тела овцы (кг)	Суспоэмульсия дицикланила (5% вес./об.) (мл)	мл/кг
10-20	20	2,0-1,0
21-30	25	1,2-0,8
31-50	30	1,0-0,6
>50	35	0,7

Согласно инструкциям производителя, которые включены в заявку посредством ссылки, максимальное применяемое количество активного соединения составляет 1,75 г/животного, тогда как максимальная доза составляет 0,1 г дицикланил/кг массы тела.

Интересно, что дицикланил может встречаться в, по меньшей мере, восьми известных разных кристаллических модифиациях или полиморфах; А, В, С (дигидрат дицикланила), D, Е, F, G и Н (сольват дицикланил-пропандиола). Модификация А была первоначально раскрыта в описании европейского патента ЕР-0 24 360 В1. Все восемь известных форм значительно отличаются друг от друга относительно их физико-химических свойств. В смесях неполярных диспергирующих агентов с водой, кристаллическая модификация D считается более стабильной по физико-химическим и термодинамическим свойствам и обладает лучшими свойствами по сравнению со всеми другими известными кристаллическими модификациями дицикланила и его известным гидратом (MARTI et al, патент США №6255316). Соответственно, коммерчески доступный продукт (называемый CLiK® Pour-On, Novartis), описанный в заявке РСТ № WO 99/10333, является суспо-эмульсионным составом D-полиморфной формы дицикланила.

Общее мнение специалистов в данной области заключается в том, что полиморфные, гидратные или сольватные формы дицикланила, которые растворены в неполярных и/или полярных агентах, могут трансформироваться в другие полиморфные, гидратные или сольватные формы дицикланила. Трансформация обычно непредсказуема относительно времени и места и может быть результатом формирования другой, потенциально более стабильной кристаллической модификации дицикланила. Трансформации твердых веществ, таких как дицикланил, обычно связана с изменением в кристаллической структуре и размера. Эти изменения приводят к различным значимым дефектам, которые связаны с осаждением и/или разделением суспензии, что приводит к образованию составов, которые не могут больше быть технически применяемыми. В целом, инсектицидная активность такого состава будет либо ослаблена либо больше неопределенной. С позиции потребителя, важно, чтобы ветеринарные составы были химически стабильны в приемлемые сроки и чтобы они были способны выдерживать различные климатические и температурные условия.

Суспензионные составы на водной основе обладают некоторыми преимуществами относительно неводных составов. Суспензии на водной основе способствуют относительно большему распространению и более точному дозированию активного ингредиента в участках животного, предрасположенных к инфицированию мясными мухами. Кроме того, благодаря им, рабочему легче будет очистить оборудование для распыления после применения. В настоящее время, многие разработанные активные ингредиенты, предотвращающие зараженность мухами, не являются растворимыми в воде. Патент Новой Зеландии № NZ 505088 описывает способ приготовления водной РРН-суспензии. Однако этот патент только описывает пригодность составов водных суспензий, применяющих ингибиторы синтеза хитина (ИСХ), на основе дифубензурона, трифлумурона, флуазурона и метопрена. На сегодняшний день не существует ссылок или примеров, относящихся к водным суспензиям на основе дицикланила. WO 2009/118312 А1 раскрывает и водные и неводные составы дицикланила, но все зависят от полиэтиленгликоля (PEG).

Составы на основы неводных растворов обладают некоторыми преимуществами, например, они значительно увеличивают стабильность при хранении. Однако, оптимальные растворители для дицикланила, предназначенные для ветеринарных целей, еще не определены.

Существует давно назревшая потребность в подходящем, легком в использовании, безопасном и стойком инсектицидном/антипаразитарном продукте, который не приведет к развитию устойчивости у насекомых, в особенности у мясных мух, в течение нескольких лет.

Раскрытие изобретения

Первый аспект настоящего изобретения обеспечивает новые водные суспензии, содержащие инсектицидные средства на основе регуляторов развития насекомых (РРН).

В одном воплощении первого аспекта, настоящее изобретение обеспечивает стабильную, безопасную и легко применяемую при местном нанесении (например, путем промывания, опрыскивания и подобным образом) водную суспензию РРН-соединений.

В другом воплощении первого аспекта, РРН настоящего изобретения могут являться, по меньшей мере, А- или С-полиморфными формами дицикланила, исходя из неожиданного открытия того, что стабильные водные суспензии могут быть составлены, по меньшей мере, с А- и С-полиморфными формами дицикланила.

В другом воплощении первого аспекта, настоящее изобретение обеспечивает составы водных суспензий, которые содержат дицикланил, имеющий повышенную стабильность и безопасность.

В другом воплощении первого аспекта, водная суспензия содержит, по меньшей мере, один ионный сурфактант. В частном случае, ионным сурфактантом является биополимер, такой как лигносульфонат (например, лигносульфонат натрия, лигносульфоновая кислота, лигносульфонат магния или лигносульфонат кальция). Заявители неожиданно обнаружили, что присутствие лигносульфоната в определенных концентрациях повышает стабильность составов изобретения.

В другом воплощении первого аспекта, водная суспензия содержит, по меньшей мере, один неионный сурфактант. В частном воплощении, неионными сурфактантами могут быть этоксилированные алифатические спирты, полиоксиэтиленовые сурфактанты, эфиры карбоновой кислоты, эфиры полиэтиленгликоля, эфиры ангидросорбитола и их этоксилированные производные, гликолевые эфиры жирных кислот, амиды карбоновых кислот, моноалканоламиновые конденсаты или полиоксиэтиленовые амиды жирных кислот.

В другом воплощении первого аспекта, водная суспензия содержит, по меньшей мере, один (С₃-С₁₀)-диол (например, полиэтиленгликоль или пропиленгликоль).

В другом воплощении первого аспекта, водная суспензия содержит подходящий буфферный агент (например, лимонную кислоту), предназначенный для ветеринарных целей суспендирующий агент (например, ксантановую камедь), пеноподавляющий агент и антислеживающий агент (например, кремний).

Другое же воплощение первого аспекта обеспечивает способ приготовления стабильных составов из водной суспензии для применения путем промывания или опрыскивания, содержащих РРН-инсектицидные соединения, которые являются эффективными в профилактике заражения насекомыми, в частности, но ни в коем случае не ограничиваясь, заражения мясными мухами.

В другом воплощении первого аспекта, РРН может представлять собой имитатор ювенильного гормона, ингибитор синтеза хитина или дицикланил.

Еще другое воплощение первого аспекта настоящего изобретения обеспечивает способ нанесения эффективного количества водных суспензий, содержащих РРН-соединения, на восприимчивых или инфицированных животных для профилактики или лечения заражения насекомыми.

В другом воплощении первого аспекта восприимчивыми животными являются овцы и насекомыми являются мясные мухи.

Одно воплощение первого аспекта настоящего изобретения обеспечивает паразитицидную/инсектицидную композицию для наружного применения, содержащую:

(1) дицикланил в полиморфной форме А или В;

(2) сурфактант;

(3) воду.

Другое воплощение первого аспекта настоящего изобретения обеспечивает паразитицидную/инсектицидную композицию для наружного применения, содержащую:

(1) дицикланил;

(2) гидрофильный сурфактант;

(3) (С₃-С₁₀)-диол;

(4) суспендирующий агент;

(5) ароматический спирт;

(6) подходящий буфферный агент;

(7) пеноподавляющий агент;

(8) подходящий антислеживающий агент;

(9) при необходимости, антисептические агенты (такие как цетримид, CAS # 7192-88-3 и хлоргексидина глюконат);

(10) при необходимости, красители, такие как водопромываемые красители;

(11) при необходимости, добавки, придающие запахи, такие как запах хвои или цитронеллы;

(12) воду.

Второй аспект настоящего изобретения обеспечивает неводные составы, содержащие РРН-соединения. Подходящие растворители для РРН-соединения включают, но не ограничиваются, диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (DMSO) и полиэтиленгликоль (PEG).

Еще другое воплощение второго аспекта обеспечивает способ приготовления стабильных составов из неводных растворов для нанесения путем промывания или опрыскивания, содержащих РРН-инсектицидные соединения, которые эффективны в профилактике заражения насекомыми, в частности, но не ограничиваясь, заражения мясными мухами.

В другом воплощении второго аспекта РРН может представлять собой имитатор ювенильного гормона, ингибитор синтеза хитина или дицикланил.

Еще другое воплощение второго аспекта настоящего изобретения обеспечивает способ нанесения эффективного количества неводных растворов, содержащих РРН-соединения, на восприимчивых или инфицированных животных для профилактики или лечения заражения насекомыми.

Изобретение также направлено на способ лечения животного (например, млекопитающего или птицы) от эктопаразитарной инфекции путем применения эктопаразицидно эффективного количества композиций изобретения. Млекопитающие, которым можно проводить лечение, включают, но не ограничиваются, людей, кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, коров, оленей, коз, лошадей, лап, поросят, овец и яков. В одном воплощении изобретения, подвергающиеся лечению млекопитающие представляют собой людей, овец или коз. В другом воплощении, млекопитающими являются кошки или собаки.

В одном воплощении лечения против эктопаразитов, эктопаразитом является один или несколько насекомых, или паукообразных, включая тех, которые относятся к отряду Chrysomyia, Lucilia, Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes и Felicola.

Необходимо отметить, что в данном описании и, в частности, в формуле изобретения, такие термины, как "содержит", "содержал", "содержащие" и им подобные могут иметь значение, данное таким терминам в Патентном законе США; например, они могут означать "включает", "включал", "включающий" и им подобные; и что такие термины, как "состоящий практически из" и "состоит практически из" имеют значение, приписываемое им Патентным законом США, например, они предусматривают элементы, перечисленные не явно, но исключают элементы, которые существуют в уровне техники или которые влияют на основной или новый признак изобретения.

Эти и другие воплощения раскрыты или очевидны из или охватываются следующим подробным описанием.

Краткое описание чертежей

Полное и достаточное раскрытие настоящего изобретения, включая наилучший его способ, для специалиста в данной области техники, приведено более конкретно в остальном описании, включая ссылку на прилагаемые чертежи, в которых:

Фиг. 1 обеспечивает график данных рентгеноструктурного анализа для коммерчески изготовленной серии дицикланила в форме полиморфа А, использующегося в настоящем изобретении.

Фиг. 2 обеспечивает график данных рентгеноструктурного анализа для серии дицикланила в форме полиморфа В, приготовленного и используемого в настоящем изобретении.

Фиг. 3 обеспечивает график данных рентгеноструктурного анализа для смеси первоначального дицикланила в форме полиморфа А с дицикланилом в форме полиморфа С.

Осуществление изобретения

Другие цели, признаки и аспекты настоящего изобретения описаны в, или очевидны из этого раздела. Специалисту в данной области техники необходимо понимать, что настоящее обсуждение является только описанием примерных воплощений и не предназначено для ограничения более широких аспектов настоящего изобретения, причем более широкие аспекты находят отражение в примерном толковании. Более того, для специалиста в данной области будет очевидно, что в настоящем изобретении могут быть выполнены различные модификации и варианты, не выходя за пределы существа и объема изобретения. Например, признаки, проиллюстрированные или описанные как часть одного воплощения, могут быть использованы в другом воплощении с получением еще одного дополнительного воплощения. Предполагается, что настоящее изобретение включает в себя такие модификации и варианты, которые подпадают под объем прилагаемых пунктов формулы изобретения и их эквивалентов. Содержания всех ссылок, опубликованных патентов и патентов, цитируемых в настоящей заявке, включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Для удобства, некоторые термины, использующиеся в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения приведены здесь.

Если иное не установлено, все технические и научные термины, использующиеся здесь, имеют такое же значение, которое обычно подразумевает специалист в области техники, к которой принадлежит данное описание изобретения. Термины в единственном числе включают обозначаемые объекты во множественном числе, если контекстом не определено иное. Подобным образом, слово "или" включает "и", если контекстом не определено иное.

В используемом здесь значении, слово "около", при специфическом использовании для описания концентрации, массы, веса или объема, в данном описании определено в значении "плюс или минус 10%" от установленного значения.

В используемом здесь значении, термин "животное" включает все позвоночные животные, включая людей. Также, он включает отдельного животного во всех стадиях развития, включая эмбриональную и фетальную стадии. В частности, термин "позвоночное животное" включает, но не ограничивается, людей, псовых (например, собак), кошачьих (например, кошек); конских (например, лошадей), жвачных животных (например, коров и быков), овечьих (например, овец), свиньих (например, поросят), а также птичьих. Термин "птичьи", в используемом здесь значении, относится к любым видам и подвидам таксономического класса ava, таким как, но не ограничиваясь, куры (производители, бройлеры и несушки), индейки, утки, гусь, перепелка, фазаны, попугаи, вьюрки, ястребы, вороны и бескилевые, включая страуса, эму и казуара.

В используемом здесь значении, термин "водная суспензия" включает смеси нерастворимых частиц в воде. Водные суспензии могут содержать активный материал в примеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например, коллоидный кремний, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, камедь ксантановая, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими агентами могут быть природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации окиси алкилена с жирными кислотами, например полиоксиэтилена стеарат, или продукты конденсации окиси этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации окиси этилена с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации окиси этилена с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Также, водные суспензии могут содержат один или несколько консервантов, например, этил- или пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько окрашивающих агентов, один или несколько вкусовых агентов и один или несколько подслащивающих агентов и/или придающих горечь агентов, таких как те, которые указаны выше.

Одно воплощение первого аспекта настоящего изобретения обеспечивает водный состав для наружного применения, адаптированный для наружного применения у животных, причем этот состав содержит не растворимое в воде инсектицидное средство на основе регулятора развития насекомых (РРН), гидрофильный ионный или неионный сурфактант, подходящий суспендирующий агент, приемлемые буфферные агенты, ароматический спирт, антислеживающий агент, при необходимости, лимонную кислоту, и воду.

Любой не растворимый в воде РРН, или комбинация из РРН-инсектицидных средств, может использоваться в составе по настоящему изобретению. В одном воплощении, РРН представляет собой дицикланил и в том числе, но не исключительно, используемым исходным материалом является полиморфная А-форма или полиморфная В-форма дицикланила.

Другое воплощение первого аспекта настоящего изобретения обеспечивает новую водную суспензию инсектицидного средства на основе регулятора развития насекомых (РРН), содержащую:

(1) не растворимое в воде РРН-инсектицидное средство, способное предохранять или излечивать заражения насекомыми в или на животных;

(2) сурфактант;

(3) воду.

В другом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает новую водную суспензию инсектицидного средства на основе регулятора развития насекомых (РРН), содержащую:

(1) не растворимое в воде РРН-инсектицидное средство, где указанное инсектицидное средство представляет собой дицикланил в полиморфной форме А или В и указанное инсектицидное средство способно предохранять или излечивать заражения насекомыми в или на животных;

(2) гидрофильный ионный сурфактант;

(3) (С₃-С₁₀)-диол;

(4) суспендирующий агент;

(5) ароматический спирт;

(6) подходящий буфферный агент;

(7) пеноподавляющий агент;

(8) приемлемый антислеживающий агент;

(9) при необходимости, антисептические агенты (такие как цетримид, CAS # 7192-88-3 и хлоргексидина глюконат);

(10) при необходимости, красители, такие как водопромываемые красители;

(11) при необходимости, добавки, придающие запахи, такие как запах хвои или цитронеллы;

(12) воду;

(13) при необходимости, лимонную кислоту.

В другом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает новую водную суспензию инсектицидного средства на основе регулятора развития насекомых (РРН), содержащую:

(1) водную суспензию, содержащую РРН-инсектицидное средство, способное предохранять или излечивать заражения насекомыми в или на животных;

(2) гидрофильный неионный сурфактант;

(3) (С₃-С₁₀)-диол;

(4) суспендирующий агент;

(5) ароматический спирт;

(6) подходящий буфферный агент;

(7) пеноподавляющий агент;

(8) приемлемый антислеживающий агент;

(9) при необходимости, антисептические агенты (такие как цетримид, CAS # 7192-88-3 и хлоргексидина глюконат);

(10) при необходимости, красители, такие как водопромываемые красители;

(11) при необходимости, добавки, придающие запахи, такие как запах хвои или цитронеллы;

(12) воду;

(13) при необходимости, лимонную кислоту.

Интервалы концентраций для компонентов описанных составов выражены как % массы на объем итоговой водной суспензии, если не установлено иное. Для некоторых воплощений составов на основе водной суспензии настоящего изобретения, подходящие интервалы концентраций для компонентов следующие:

- Для некоторых воплощений концентрация РРН может включать от около 2% до около 20%, в частности от около 3% до около 15%, конкретнее от около 4% до около 6% и в особенности около 5%.

- Для некоторых воплощений концентрация сурфактанта может включать от около 2% до около 40%, в частности от около 3% до около 36%, конкретнее от около 4% до около 25% и в особенности около 6%.

- Для некоторых воплощений концентрация ароматического спирта может включать от около 0,1% до около 4%, в частности от около 1% до около 3% и конкретнее около 2%.

- Для некоторых воплощений концентрация суспендирующего агента может включать от около 0,01% до около 1%, в частности от около 0,05% до около 0,5% и конкретнее около 0,2%.

- Для некоторых воплощений буфферный агент: должен быть в достаточном количестве (qs) и может включать некоторое количество NaOH.

- Для некоторых воплощений концентрация антислеживающего агента может включать от около 0,01% до около 1%, в частности от около 0,05% до около 0,5% и конкретнее около 0,3%.

- Для некоторых воплощений концентрация диола может включать от около 0,5-20%.

- Для некоторых воплощений концентрация пеноподавляющего агента может включать от около 0,01-20%

- Вода: qs до 100%.

- Для некоторых воплощений концентрация лимонной кислоты может включать от около 0,0% до около 1%.

Неожиданная демонстрация настоящего изобретения заключается в том, что создание состава, использующего в качестве исходного материала либо полиморфную А-форму либо полиморфную В-форму, является результатом получения стабильного состава, содержащего полиморф А или С в водных суспензиях, которые содержат гидрофильные сурфактанты.

Любые анионные или неионные сурфактанты могут использоваться в новых водных суспензиях настоящего изобретения. В одном воплощении, ионным сурфактантом может быть анионный сурфактант, такой как лигносульфонат натрия. Другие подходящие анионные сурфактанты включают, но не ограничиваются, карбоксилаты, сульфонаты, нефтяные сульфонаты, алкилбензолсульфонаты, нафталинсульфонаты, олефинсульфонаты, алкилсульфаты, сульфаты, сульфатированные натуральные масла и жиры, сульфатированные сложные эфиры, сульфатированные алканоламиды, алкилфенолы (этоксилированные и сульфатированные). Приемлемые неионные сурфактанты включают, но не ограничиваются, этоксилированные алифатические спирты, полиоксиэтиленовые сурфактанты, эфиры карбоновой кислоты, эфиры полиэтиленгликоля, эфиры ангидросорбитола и их этоксилированные производные, гликолевые эфиры жирных кислот, амиды карбоновых кислот, моноалканоламиновые конденсаты и полиоксиэтиленовые амиды жирных кислот. В идеальном случае, при наружном применении животному настоящего изобретения сурфактант присутствует в достаточном количестве для обеспечения эффективной дисперсии активного агента.

В частном воплощении, сурфактанты включают биополимеры (например, лигносульфонаты), докузат натрия, лаурилсульфат натрия, полиэтоксилированные масла (например, кремофор EL, BASF), кремофор RH40, полиоксил 40 стеарат, лутрол F127, нонидет NP40, полисорбат 80 или PVP-K30.

В другом воплощении, настоящее изобретение обеспечивает способ контролирования наружных паразитов, включающий стадии нанесения эффективного количества водного РРН-состава по настоящему изобретению наружно на животное.

В другом воплощении настоящего изобретения, водную суспензию готовят в соответствии со следующим порядком добавления компонентов: вода, бензиловый спирт, лигносульфонат, лимонная кислота, пеноподавляющий агент, дицикланил, кремний, камедь ксантановая, пропиленгликоль (см. пример 2).

В одном воплощении, РРН-инсектицидное средство измельчают с получением однородных по размеру кристаллов приблизительно менее чем 10 мкм. В частном воплощении, РРН-инсектицидное средство измельчают, в особенности в шаровой мельнице, перед введением его в водную суспензию настоящего изобретения.

В другом воплощении, РРН-инсектицидное средство "предварительно измельчают", причем этот процесс обозначается здесь как "предварительное растирание с помощью ступки и пестика".

В другом воплощении, РРН-инсектицидное средство подвергают "тонкому" измельчению, причем этот процесс обозначается здесь как "пропускание через машину для измельчения, такую как шаровая мельница".

В другом воплощении, измельчение РРН-инсектицидного средства повышает биологическую доступность (биодоступность) и суспендируемость соединения.

В еще другом воплощении, процесс измельчения превращает полиморфную А-форму дицикланила в полиморфную С-форму дицикланила.

В другом воплощении, полиморф В получают из полиморфа А.

Второй аспект настоящего изобретения обеспечивает новые неводные растворы, содержащие инсектицидные средства на основе регуляторов развития насекомых (РРН).

В первом воплощении второго аспекта, инсектицидное средство на основе регулятора развития насекомых (РРН) представляет собой дицикланил.

Другое воплощение второго аспекта настоящего изобретения обеспечивает неводные составы, которые содержат дицикланил с повышенной стабильностью и безопасностью.

Другое воплощение второго аспекта обеспечивает стабильные, безопасные и легко применяемые при местном нанесении (например, путем промывания, опрыскивания и подобным образом) неводные растворы РРН-соединений.

Еще другое воплощение второго аспекта обеспечивает способ приготовления стабильных неводных растворов для нанесения путем промывания или опрыскивания, содержащих РРН-инсектицидные соединения, которые эффективны в профилактике заражения насекомыми, в частности, но не ограничиваясь, заражения мясными мухами.

В одном воплощении второго аспекта, настоящее изобретение обеспечивает паразитицидную/инсектицидную композицию для наружного применения, содержащую:

(1) дицикланил;

(2) неводные растворитель.

В другом воплощении, неводный растворитель включает полиэтиленгликоли (например, PEG200, PEG400), DMSO или DMA.

В еще другом воплощении второго аспекта, неводным растворителем является PEG200.

В одном воплощении второго аспекта настоящего изобретения, к неводным РРН-растворам, при необходимости, можно добавлять воду. Подходящие конечные концентрации воды в составах включают от около 0,0% до около 50%, от около 1% до около 25% и, в частности, около 10%.

В другом воплощении второго аспекта, РРН может представлять собой имитатор ювенильного гормона, ингибитор синтеза хитина или дицикланил.

Еще другое воплощение второго аспекта обеспечивает способ нанесения эффективного количества неводных растворов, содержащих РРН-соединения, на восприимчивых или инфицированных животных для профилактики или лечения заражения насекомыми.

В другом воплощении второго аспекта, восприимчивыми животными являются овцы и насекомыми являются мясные мухи.

В другом воплощении второго аспекта, к неводным растворам дицикланила можно добавлять воду. При необходимости, воду можно добавлять к неводным составам по настоящему изобретению с получением конечной концентрация воды от около 0,01% до около 50%, в частности от около 1% до около 25%, конкретнее от около 5% до около 15% и в особенности около 10%.

В другом воплощении, для лечения против эктопаразитов, эктопаразит принадлежит к видам Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes и/или Boophilus. Эктопаразиты, против которых направлено воздействие, включают, но не ограничиваются, блох, клещей, зудней, комаров, мух, вшей, мясных мух и их комбинации. Специфические примеры включают, но не ограничиваются, кошачьих и собачьих блох (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. и им подобных), клещей (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. и им подобных) и зудней (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. и им подобных), вшей (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp. и им подобных), комаров (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. и им подобны) и мух (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dematobia sp., Cochliomyia sp. и им подобные). В еще другом воплощении для лечения против эктопаразитов, эктопаразитом является блоха и/или клещ.

Дополнительные примеры эктопаразитов включают, но не ограничиваются, клеща рода Boophilus, в особенности видов microplus (клещ кольчатый), decoloratus и annulatus; оводов и мух, таких как Dermatobia hominis (известных как Berne в Бразилии) и Cochliomyia hominivorax (greenbottle); падальниц, таких как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известной как мясная муха в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). Личинки, а именно те, взрослые особи которых представляют паразитов, таких как Haematobia irritans (жигалка коровья малая); вши, такие как Linognathus vitulorum, и др.; и клещи, такие как Sarcoptes scabici и Psoroptes ovis. Вышеприведенный перечень не является полным и из уровня техники известны и другие эктопаразиты, которые являются вредоносными для животных и человека. Они включают, например, перемещающихся двукрылых личинок.

Если к композиции изобретения добавляют противоглистный агент, то композицию можно применять также и для лечения против эндопаразитов, например, таких гельминтов, которых выбирают из группы, состоящей из Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris и Trichostrongylus.

В другом воплощении изобретения, соединения и композиции изобретения подходят для контролирования паразитов, например, таких насекомых, которых выбирают из группы, состоящей из Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa deceмлineata, Tetramorium caespitum и их комбинаций.

Фитопаразитические нематоды включают, например, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans и Xiphinema spp.

Кроме того, с или без других пестицидных агентов, добавленных к композиции, изобретение также можно применять для лечения других вредных насекомых, которые включают, но не ограничиваются, паразитов:

(1) из отряда Isopoda, например Oniscus asellus, Armadillidium vulgare и Porcellio scaber;

(2) из отряда Diplopoda, например Blaniulus guttulatus;

(3) из отряда Chilopoda, например Geophilus carpophagus и Scutigera spp.;

(4) из отряда Symphyla, например Scutigerella immaculata;

(5) из отряда Thysanura, например Lepisma saccharina;

(6) из отряда Collembola, например Onychiurus armatus;

(7) из отряда Blattaria, например Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae и Blattella germanica;

(8) из отряда Hymenoptera, например Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis и Vespa spp.;

(9) из отряда Siphonaptera, например Xenopsylla cheopis и Ceratophyllus spp.;

(10) из отряда Anoplura (Phthiraptera), например, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;

(11) из класса Arachnida, например, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Аmblуоmmа spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.;

(12) из класса Bivalva, например, Dreissena spp.;

(13) из отряда Coleoptera, например, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa deceмлineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes sp