Новые производные 2,3-дигидро-1н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она, способ их получения и применение в фармации

Новые производные 2,3-дигидро-1н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она, способ их получения и применение в фармации

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым химическим (2,3-дигидро-1Н-имидазо{1,2-a}пиримидин-5-оновым) соединениям, являющимися производными пиримидинонов, к способу их получения, к новым полученным промежуточным соединениям, к применению указанных производных в качестве лекарственных средств, к фармацевтическим композициям на их основе и к новому применению указанных производных.

Настоящее изобретение относится также к применению указанных производных для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения людей.

Более конкретно, изобретение относится к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для профилактики и лечения заболеваний, которые модулируются посредством ингибирования пути PI3K/AKT/mTOR. АКТ является ключевым звеном в этом сигнальном пути. Высокий уровень фосфорилирования АКТ является маркером активации сигнального пути, который наблюдается во многих злокачественных опухолях человека.

Поэтому продукты согласно настоящему изобретению могут использоваться, в частности, для профилактики или лечения заболеваний, способных модулироваться путем торможения фосфорилирования АКТ (Р-АКТ). Ингибирование Р-АКТ может быть, в частности, достигнуто ингибированием пути PI3K/AKT/mTOR и, более конкретно, ингибированием киназ, принадлежащих этому пути, таких как рецепторы с тирозинкиназной активностью, такие как EGFR, IGFR, ErbB2, 3'-фосфоинозитид-зависисмая протеинкиназа-1 (PDK1), фосфоинозитидкиназа PI3K, серин-треонинкиназа AKT, киназа mTOR.

Ингибирование и регуляция пути PI3K/AKT/mTOR представляют собой, в частности, новый и мощный механизм воздействия в лечении многочисленных раковых заболеваний, включая солидные опухоли и лейкозы.

Такими заболеваниями, которые могут лечиться продуктами согласно настоящему изобретению, являются солидные опухоли или лейкозы человека.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для профилактики и лечения заболеваний, регулируемых путем модулирования аутофагии. Ингибирование и регуляция аутофагии представляет собой новый механизм воздействия в лечении большого числа раковых заболеваний, включая солидные опухоли и лейкозы.

Это изобретение относится также к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для лечения паразитарных заболеваний, таких как малярия, болезнь сна, болезнь Хагаса, лейшманиозы.

Роль пути PI3K/AKT/mTOR

Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR представляет собой сложную сеть, которая регулирует множество клеточных функций, таких как рост, выживаемость, пролиферация и подвижность клеток, которые являются ключевыми процессами опухолегенеза.

Такой сигнальный путь является важной мишенью для лечения рака, потому что большинство этих эффекторов повреждается в опухолях человека. Основные эффекторы, способствующие активации пути, представляют собой i) онкогены, такие как ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA и AKT, активируемые мутацией, амплификацией или гиперэкспрессией; ii) дефицит генов-супрессоров опухолей, таких как PTEN, TSC1/2, LKB и PML, которые инактивируются в результате мутаций или делеций (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784:150; Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2:489; Cully M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6:184).

Активацию онкогенов этого сигнального пути отмечают при многих раковых заболеваниях человека. Так,

- активирующие мутации PIK3CA обнаружены в 15-30% случаях злокачественных опухолей толстой кишки, молочной железы, эндометрия, печени, яичника и предстательной железы (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3:772; DA Levine et al. Clin. Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005, 109:639).

- амплификации, активирующие мутации и гиперэкспрессии RTK, таких как EGFR и HER2, обнаружены при раках головного мозга, молочной железы и легких (NSCLC)

- амплификация и активирующая гиперэкспрессия АКТ обнаружены при раках головного мозга, легких (NSCLC), молочной железы, почек, яичников и поджелудочной железы (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:9267; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93:3636; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19:2324).

Дефицит генов-супрессоров опухолей этого сигнального пути обнаружен также при многочисленных злокачественных заболеваниях человека:

ο делеция PTEN обнаружена в 50% случаев злокачественных опухолей легких (NSCLC), печени, почек, предстательной железы, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы, эндометрия и толстой кишки (Maxwell GL et al. Canc. Res. 1998, 58:2500; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161:439; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27:5416; Li et al., Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15:356)

ο мутации TSC1/2 обнаружены в более 50% случаев туберозных склерозов

ο мутации или делеции LKB1 (или STK11), которые предрасполагают к ракам кишечно-желудочного тракта и поджелудочной железы, обнаружены, в частности, в 10-38% аденокарцином легких (Shah U. et al, Cancer Res. 2008, 68:3562)

ο модификации PML, в частности, в результате транслокации, обнаружены в опухолях человека (Gurrieri C et al., J. Natl Cancer Inst. 2004, 96:269).

Кроме того, этот путь сигнализации является главным фактором устойчивости к химиотерапии, радиотерапии и к целевым терапевтическим средствам, таким как, например, ингибиторы EGFR и HER2 (C. Sawyers et al. Nat Rew 2002).

Роль АКТ

АКТ (протеинкиназа В; РКВ) является серин-треонинкиназой, которая занимает центральное место в одном из основных путей клеточной сигнализации, а именно, в PI3K/AKT-сигнальном пути. AKT задействована, в частности, в росте, пролиферации и выживаемости опухолевых клеток. Активация АКТ происходит в два этапа (i) фосфорилирование треонина 308 (Р-T308) с помощью PDK1 и (2) фосфорилирование серина 473 (P-S473) с помощью mTORC2 (или комплекса mTOR-Rictor), которые приводят в полной активации. АКТ, в свою очередь, регулирует большое количество белков, среди которых mTOR (mammalian target of Rapamycin (мишень Рапамицина в клетках млекопитающих)), BAD, GSK3, р21, p27, FOXO или FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Cell, 2007 129:1261). Активация АКТ промотирует проникновение в клетку питательных веществ, запуская этим самым метаболический процесс в направлении анаболизма, поддерживая рост и пролиферацию клеток. В частности, АКТ контролирует инициацию белкового синтеза посредством каскада взаимодействий, который происходит с участием TSC1/2 (туберозно-склерозного комплекса), Rheb и TOR, и достигает двух критических мишеней сигнального пути, p70S6K и 4EBP. АКТ индуцирует также ингибирующее фосфорилирование фактора транскрипции Forkhead и инактивацию GSK3β, что приводит к торможению апоптоза и развитию клеточного цикла (Franke TF, Oncogene, 2008, 27:6473). Следовательно, АКТ является мишенью противораковой терапии и ингибирование активации АКТ путем торможения ее фосфорилирования может индуцировать апоптоз злокачественных клеток и, как следствие, представлять собой способ лечения рака.

Рецепторы с тирозинкиназной активностью, такие как IGF1R

Аномально высокие уровни протеинкиназной активности вовлечены во многие заболевания, являющиеся результатом аномальных клеточных функций. Этот факт может вызвать прямо или косвенно нарушения в механизмах контроля киназной активности, связанные, например, с мутацией, гиперэкспрессией или нехарактерной активацией фермента, или в результате избыточного или недостаточного продуцирования цитокинов или факторов роста, также включенных в трансдукции сигналов выше или ниже киназ. Во всех этих случаях селективное ингибирующее действие киназ позволяет ожидать благоприятный эффект.

Рецептор типа 1 инсулиноподобного фактора роста (IGF-I-R) представляет собой трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, который связывается в первую очередь с IGFI, а также с IGFII и инсулином, но с более низкой аффинностью. Связывание IGF1 со своим рецептором влечет за собой олигомеризацию рецептора, активацию тирозинкиназы, внутримолекулярное самофосфорилирование и фосфорилирование клеточных субстратов (основные субстраты: IRS1 и Shc). Рецептор, активированный своим лигандом, индуцирует митогенную активность в нормальных клетках. Кроме того, IGF-I-R играет важную роль в так называемом аномальном росте клеток.

Несколько клинических исследований подчеркивают важную роль IGF-I-пути в развитии раков у человека: так, часто наблюдается гиперэкспрессия IGF-I-R во многих типах опухолей (молочной железы, толстой кишки, легких, саркомы, предстательной железы, множественная миелома) и его присутствие часто ассоциируется с более агрессивным фенотипом.

Высокая концентрация циркулирующих в крови IGF-1 коррелирует с высоким риском развития рака предстательной железы, легких и молочной железы.

Кроме того, в документах широко отражено, что IGF-I-R необходим для установления и поддержания трансформированного фенотипа как in vitro, так in vivo. [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, стр.1-6]. Киназная активность IGF-I-R имеет существенное значение для трансформирующей активности нескольких онкогенов: EGFR, PDGFR, большого Т-антигена вируса SV40, активированного Ras, Raf и v-Src. Экспрессия IGF-I-R в нормальных фибробластах индуцирует неопластический фенотип, который может затем вызвать образование опухоли in vivo. Экспрессия IGF-I-R играет важную роль в субстратнезависимом росте клеток. IGF-I-R показал себя также как протектор против апоптоза, индуцированного химиотерапией, радиацией, или апоптоза, индуцированного цитокинами. Кроме того, доминантнонегативное ингибирование эндогенного IGF-I-R, формирование тройной спирали или экспрессия антисмыслового агента провоцируют подавление трансформирующей активности in vitro и уменьшение роста опухолей в моделях животных.

PDK1

3'-Фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 (PDK-1) является одним из главных компонентов сигнального пути PI3K-AKT. Именно серин-треонин (Ser/Thr) киназа, участвующая в фосфорилировании и активации других Ser/Thr киназ семейства AGC, вовлечена в контроль за ростом, пролиферацией, выживаемостью клеток, и в регуляцию метаболизма. Эти киназы включают в себя протеинкиназу В (РКВ или АКТ), SGK (или сывороточную и глюкокортикоид-регулируемую киназу), RSK (или р90 рибосомальную S6 киназу), p70S6K (или р70 рибосомальную S6 киназу), а также различные изоформы протеинкиназы С (РКС) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561). Следовательно, одна из ключевых ролей PDK-1 заключается в активации АКТ: в присутствии PIP3, вторичного мессенджера, генерируемого PI3K, белок PDK-1 рекрутируется в плазматическую мембрану через собственный домен РН (plekstrin homology) и фосфорилирует АКТ по треонину 308, находящемуся в петле активации, что означает существенное изменение активации АКТ. PDK-1 экспрессируется убиквитарно и представляет собой конститутивно активную киназу. PDK-1 является ключевым элементом в сигнальном пути PI3K/AKT для регуляции ключевых процессов в опухолегенезе, таких как пролиферация и выживаемость клеток. Этот путь активируется более чем в 50% раков у человека, поэтому PDK1 является мишенью в противораковой терапии. Предполагается, что результатом ингибирования PDK1 должно стать эффективное подавление пролиферации и выживаемости раковых клеток, и, следовательно, должно привести к успеху в терапии раковых заболеваний человека (Bayascas JR, Cell cycle, 2008, 7:2978; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3:1810).

Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)

Липидкиназа PI3K является важной мишенью в этом сигнальном пути в области онкологии. Липидкиназы PI3K класса I подразделены на класс Ia (PI3Kα,β,δ), который активируется рецепторами с тирозинкиназной активностью (RTK), рецепторами, связанными с G-белками (GPCR), GTP-азами семейства Rho, р21-Ras, и на класс Ib (PI3Kγ), активируемый GPCR и p21-Ras. Липидкиназы PI3K класса Ia являются гетеродимерами, которые состоят из одной каталитической субъединицы р110α, β или δ и одной регуляторной субъединицы р85 или р55. Класс Ib (р110γ) представлен мономерными белками. Липидкиназы PI3K класса I представляют собой липиды/протеинкиназы, которые активируются RTK, GPCR и Ras после рекрутирования в мембрану. Такие PI3K класса I фосфорилируют фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (PIP2) в положение 3 инозитола для получения фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), вторичного ключевого мессенджера этого сигнального пути. В свою очередь, PIP3 рекрутирует AKT и PDK-1 в мембрану, в которой они связываются их доменом, гомологичным плекстрину (домену РН), затем происходит активирование АКТ путем фосфорилирования по треонину 308 под действием PDK1. АКТ фосфорилирует многие субстраты, выполняя таким путем ключевую функцию в многочисленных процессах, направленных на трансформацию клеток, таких как пролиферация, рост и выживаемость клеток, а также ангиогегез.

PI3K класса I вовлечены в возникновение злокачественных заболеваний человека: соматические мутации гена PIK3CA, который кодирует PI3Kα, обнаружены в 15-35% опухолей человека, в частности, с двумя главными онкогенными мутациями H1047R (в киназном домене) и E545K/E542K (в спиральном домене) (Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Предполагается, что ингибиторы PI3K могут быть эффективны для лечения многих видов рака человека, имеющих генетические отклонения, приводящие к активации пути PI3K/AKT/mTOR (Vogt P. et al., Virology, 2006, 344:131; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27:5486).

mTOR

mTOR (mammalian target of rapamycin) представляет собой серин-треониновую киназу, родственное липидкиназам семейство PI3K. mTOR задействована в разных биологических процессах, включая рост, пролиферацию, подвижность и выживание клеток. mTOR является многофункциональной киназой, интегрирующей одновременно сигналы, идущие от факторов роста, и сигналы, идущие от питательных веществ, осуществляя регуляцию трансляции белков, улавливания питательных веществ, аутофагии и митохондриальной функции. mTOR существует в форме двух разных комплексов, называемых mTORC1 и mTORC2. mTORC1 содержит субъединицу raptor, а mTORC2 содержит субъединицу rictor. Эти два комплекса регулируются разными путями: mTORC1 фосфорилирует киназу S6 (S6K) и 4EBP1, стимулируя таким путем трансляцию и биогенез рибосом для облегчения роста клеток и развития клеточного цикла. S6K воздействует также на путь обратного регулирования для смягчения активации АКТ. mTORC1 чувствителен к рапамицину, а mTORC2 главным образом нечувствителен к рапамицину. mTORC2, по-видимому, модулирует сигнализацию факторов роста путем фосфорилирования АКТ по остатку серина 473. mTOR задействована в разнообразных патологиях, включая, в частности, рак, диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические расстройства. mTOR модулирует многие биологические процессы, включая трансляцию, аутофагию и биогенез рибосом, интегрируя внутри- и внеклеточные сигналы, такие как сигналы, передаваемые факторами роста, питательными веществами, клетками в состоянии стресса и уровнями энергии (Guertin D.A. and Sabatini D., Cancer Cell, 2007, 12:9; Menon S. and Manning B.D., Oncogene, 2009, 27:S43).

Роль аутофагии

Аутофагия является механизмом внутриклеточной деградации (органелл, долгоживущих белков….), зависящей от лизосом. Процесс аутофагии включает образование особых везикул, называемых аутофагосомами. Липидкиназа PI3K класса III (Vps34) участвует в образовании аутофагосом. Эта киназа PI3K класса III фосфорилирует фосфатидилинозитол (PI) в положение 3 инозитола с получением фосфатидилинозитол-3-трифосфата (PI3P). PI3P является ключевым вторичным мессенджером в образовании аутофагосом через рекрутирование белков, таких как WIPI, DFCP1 и Alfy. Аутофагия является механизмом выживания клеток, позволяющим клетке выжить в условиях стресса, такого, например, как метаболический стресс. В случае рака включается механизм аутофагии в развитие устойчивости опухолевых клеток к стрессам окружения, таким как: гипоксия, оксидативные стрессы, пищевое голодание, а также к терапевтическим стрессам: лечение противораковыми препаратами, ионизирующая радиация.

Применение в противомалярийной химиотерапии

Малярия является одной из первых в мире причин смертности от инфекционных заболеваний и ежегодно она поражает 100-200 миллионов людей. Резкое увеличение этого заболевания, наблюдаемое в течение последних нескольких лет, обусловлено несколькими факторами:

- переносчиками инфекции, а именно, комарами анофелес, которые приобретают устойчивость к классическим и дешевым инсектицидам,

- увеличением их популяции в зонах риска и, главным образом,

- устойчивостью многочисленных штаммов Plasmodium falciparum, паразита, ответственного за смертельные формы болезни, к классических лекарственным средствам, таким как хлорохин и мефлохин.

Развитие устойчивости у штаммов Plasmodium, в частности, P. falciparum, к большинству противомалярийных препаратов, говорит от необходимости срочно разрабатывать новые соединения, обладающие новым способом действия и позволяющие таким путем снизить риск перекрестной резистентности. Киназы человека являются действующими мишенями в лечении многих патологий, и кином P. falciparum был предложен как источник новых мишеней для разработки новых лекарственных средств, пока еще не применявшихся для лечения малярии.

Кином Plasmodium falciparum состоит из 64 киназ, некоторые из которых являются ортологами киназ человека. Ингибиторы сигнальных киназных путей были протестированы на их способность ингибировать in vitro и in vivo рост P. falciparum и других патогенных видов возбудителей малярии.

Соединения согласно изобретению ингибируют рост P. falciparum (высокорезистентный к хлорохину штамм Fcm29-Камерун) в концентрации 1 мкМ и 0,1 мкМ в тесте in vitro при использовании инфицированных человеческих эритроцитов, как это показано в таблице 2.

Аналогичные киномы находятся во всех видах Plasmodium, таких как Р. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale и P. knowlesi. Следовательно, соединения согласно изобретению могут быть пригодны в лечении малярии, возбуждаемой всеми паразитами, указанными выше.

Кроме того, киназы находятся в других паразитах, таких как Trypanosoma (например, T. brucel, T. cruzei) и Leishmania (например, L. major, L. donovani). Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодны в лечении болезни сна, болезни Хагаса, различных форм лейшманиоза и других паразитарных инфекционных заболеваний.

Производные морфолинопиримидинонов, являющиеся ингибиторами киназ, известны специалисту.

В заявке WO2008/148074 описаны продукты, которые обладают ингибирующей активностью в отношении mTOR. Эти продукты представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов настоящего изобретения своим полностью ароматическим характером и своими заместителями.

В заявке WO2008/064244 описано применение продуктов TGX-221 и TGX-155, являющихся ингибиторами PI3Kβ, пригодных в лечении рака и, в частности, в лечении рака молочной железы. Эти продукты представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, описанные ранее в заявках WO2004/016607 и WO2001/053266, которые отличаются от продуктов настоящего изобретения своим полностью ароматическим характером и своими заместителями.

В заявках WO2006/109081, WO2006/109084 и WO2006/126010 описаны продукты, ингибирующие DNA-PK, пригодные для лечения АТМ-дефицитных видов рака. Эти продукты представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению своим полностью ароматическим характером и своими заместителями.

В заявке WO2003/024949 описаны продукты, ингибирующие DNA-PK, пригодные для лечения АТМ-дефицитных видов рака. Эти продукты представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению своим полностью ароматическим характером и своими заместителями.

Настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I):

в которой

R1 означает -L-арил или -L-гетероарил, где L означает:

либо линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксилом,

либо группу СО,

либо группу L'-X, где L' означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и Х означает атом кислорода или серы;

причем арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и гидроксила, CN, нитро, -СООН, -СООалк, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO₂Rz, -CORy, алкокси, фенокси, алкилтио, алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

причем эти последние алкоксил, фенокси, алкилтио, алкил и гетероциклоалкил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и NRvRw;

при этом гетероциклоалкил и гетероарил могут, дополнительно, содержать радикал оксо;

R2 означает атом водорода или алкил;

R3 означает алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

R4 означает атом водорода или атом галогена; причем

NRxRy является таким, что Rx означает атом водорода или алкил и Ry означает атом водорода, циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из гидроксила, алкокси, NRvRw и гетероциклоалкила; либо Rx и Ry образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, включающий 3-10 звеньев, и, необязательно, один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ых) из O, S, NH и N-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен;

NRvRw является таким, что Rv означает атом водорода или алкил и Rw означает атом водорода, циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из радикалов гидроксил, алкокси, гетероциклоалкил; либо Rv и Rw вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, содержащий 3-10 звеньев и, необязательно, один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ых) из O, S, NH и N-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен;

циклические радикалы, которые могут быть образованы соответственно Rx и Ry или Rv и Rw вместе с атомом азота, с которым они соединены, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, радикалов алкил, гидроксил, оксо, алкокси, NH2; NHалк и N(алк)2;

Rz имеет значения Ry, за исключением водорода;

Rx, Ry и Rz в радикалах -NRxCORy, -CORy и NRxCO₂Rz выбраны из значений, указанных выше для Rx, Ry и Rz;

причем указанные продукты формулы (I) представляют собой все возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

В продуктах формулы (I):

- термин алкил (или алк) означает линейные и, при желании, разветвленные радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, а также гептил, октил, нонил и децил, и их изомеры положения, линейные или разветвленные: предпочитают алкильные радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, более конкретно, алкильные радикалы, содержащие 1-4 атома углерода из перечисленного выше списка;

- термин алкокси означает линейные или, при желании, разветвленные радикалы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, линейный, вторичный или третичный бутокси, пентокси или гексокси, а также их изомеры положения, линейные или разветвленные: предпочтительны алкоксирадикалы, содержащие 1-4 атома углерода, из перечисленного выше списка;

- термин алкилтио означает линейные и, при желании, разветвленные радикалы метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, линейный, вторичный или третичный бутилтио, пентилтио или гексилтио, а также их изомеры положения, линейные или разветвленные: предпочитают алкилтиорадикалы, содержащие 1-4 атома углерода из перечисленного выше списка;

- термин атом галогена означает атомы хлора, брома, иода или фтора, предпочтительно, атом хлора, брома или фтора;

- термин циклоалкил означает насыщенный карбоциклический радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, в частности, означает радикалы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, более конкретно, циклопропил, циклопентил и циклогексил;

- в радикале О-циклоалкил циклоалкил имеет значение, описанное выше;

- термин гетероциклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоциклический радикал, содержащий 3-10 звеньев, прерываемые одним или несколькими гетероатомами, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов кислорода, азота или серы: можно назвать, например, радикалы морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, азиридил, азетидил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиран, оксодигидропиразинил или оксетанил, причем все указанные радикалы необязательно замещены; можно назвать, в частности, радикалы морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил или пирролидинил,

- термины арил и гетероарил означают ненасыщенные или частично ненасыщенные радикалы, соответственно карбоциклические и гетероциклические, моноциклические или бициклические, содержащие не более 12 звеньев, необязательно содержащие звено -С(О), причем гетероциклические радикалы содержат один или несколько гетероатомов, одинаковых или разных, выбираемых из O, N или S, причем N необязательно, при необходимости, замещен;

- термин арил означает моноциклические или бициклические радикалы, содержащие 6-12 звеньев, такие, например, как радикалы фенил, нафтил, бифенил, инденил, флуоренил и антраценил, более конкретно, фенил и нафтил, еще более конкретно, фенил. Можно отметить, что карбоциклическим радикалом, содержащим звено -С(О), является, например, тетралон;

- термин гетероарил означает, таким образом, моноциклические или бициклические радикалы, содержащие 5-12 звеньев: гетероарильные моноциклические радикалы, такие как, например, тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, 3-фурил, пиранил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, такой как 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, диазолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксадиазолил, изоксазолил, такой как 3- или 4-изоксазолил, фуразанил, тетразолил, свободный или в форме соли, причем все эти радикалы необязательно замещены, среди которых, более конкретно, тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, причем эти радикалы необязательно замещены; гетероарильные бициклические радикалы, такие как, например, радикалы бензотиенил, такой как 3-бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолил, хинолон, тетралон, адаментил, бензофурил, изобензофурил, дигидробензофуран, этилендиоксифенил, тиантренил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, азаиндолил, индазолил, пуринил, тиенопиразолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидроциклопентапиразолил, дигидрофуропиразолил, тетрагидропирролопиразолил, оксотетрагидропирролопиразолил, тетрагидропиранопиразолил, тетрагидропиридинопиразолил или оксодигидропиридинопиразолил, причем все эти радикалы необязательно замещены.

В качестве примеров гетероарильных или бициклических радикалов можно назвать, более конкретно, пиримидинил, пиридил, пирролил, азаиндолил, индазолил или пиразолил, бензотиазолил или бензимидазолил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, как указано выше.

Карбоксирадикал или карбоксирадикалы продуктов формулы (I) могут быть переведены в соль или этерифицированы с помощью различных групп, известных специалисту, среди которых можно, 20

например, назвать:

- среди солеобразующих соединений: неорганические основания, такие как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин,

- среди этерифицирующих соединений: алкильные радикалы, образующие алкоксикарбонильные группы, такие как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбранными, например, из атомов галогена, радикалов гидроксил, алкокси, ацил, ацилокси, алкилтио, амино или арила, как, например, в группах хлорметил, гидроксипропил, метоксиметил, пропионилоксиметил, метилтиометил, диметиламиноэтил, бензил или фенетил.

Аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут представлять собой, например, соли, образованные с хлористоводородной, бромистоводородной, иодистоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, трифторуксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, сукциновой, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспартамовой, аскорбиновой кислотой, с алкилмоносульфоновыми кислотами, такими как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота,

пропансульфоновая кислота, с алкилдисульфоновыми кислотами, такими как, например, метандисульфоновая кислота, альфа, бета-этандисульфоновая кислота, с арилмоносульфоновыми кислотами, таким как бензолсульфоновая кислота, и с арилдисульфоновыми кислотами.

Можно напомнить, что стереоизомерия может быть определена в широком смысле как изомерия соединений, имеющих совпадающую общую формулу, но разные группы которых расположены по-разному в пространстве, как, в частности, в монозамещенных циклогексанах, заместитель в которых может быть в аксиальном или экваториальном положении и в которых возможны различные вращательные конформации, как у производных этана. Однако существует другой тип стереоизомерии, обусловленный различными пространственными положениями фиксированных заместителей как относительно двойной связи, так и относительно циклов, которую часто называют геометрической изомерией или цис-транс изомерией. Термин стереоизомер употребляется в настоящей заявке в самом широком смысле и относится, таким образом, к совокупности соединений, указанных ранее.

Настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), которая определена выше, в которой:

R1 означает -L-фенил или -L-гетероарил, где L означает:

либо линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксилом,

либо группу СО,

либо группу L'-X, где L' означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и Х означает атом кислорода или серы; причем

фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и радикалов -NRxRy, алкокси и алкила;

эти последние радикалы алкокси и алкил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена;

R2 означает алкил;

R3 означает алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

R4 означает атом водорода или атом фтора;

NRxRy такой, что Rx означает атом водорода или алкил, и Ry означает атом водорода или алкил; либо Rx и Ry образуют с атомом азота, с которым они соединены, морфолинорадикал;

все радикалы алкил (алк) и алкокси, указанные выше, являются линейными или разветвленными, и содержат 1-6 атомов углерода,

причем указанные продукты формулы (I) представляют собой все возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

В частности, когда NRxRy или NRvRw образуют цикл, такой как описано выше, то такой аминоцикл может быть выбран, в частности, из пирролидинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперидила, азепинила, морфолинила, гомоморфолинила, пиперазинила или гомопиперазинила, причем эти радикалы сами необязательно замещены как указано выше или ниже.

Цикл NRxRy или NRvRw может быть выбран, более конкретно, из пирролидинила, морфолинила, необязательно замещенного одним или двумя алкилами, или пиперазинила, необязательно замещенного на втором атоме азота алкилом, фенилом или СН2-фенилом, которые сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и алкила, гидроксила и алкокси.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), которая определена выше, отвечающим следующим наименованиям:

- (2S)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-бензил-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(2-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(3-фенилпропил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(2-феноксиэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2R)-2-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2S)-2-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1S)-1-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R)-1-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-{2-[4-(морфолин-4-ил)фенил]этил}-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2,2-диметил-7-(морфолин-4-ил)- 2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

Настоящее изобретение относится, в частности, к продуктам формулы (I), которая определена выше, отвечающим следующим формулировкам:

- (2S)-6-фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-6-фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(фенилкарбонил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(3-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- трифторацетат (2S)-1-{[4-хлор-2-(трифторметил)хинолин-6-ил]метил}-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(3-бром-4-фторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(2,3-дифторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(2-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(