Производные гетероциклических карбоновых кислот, содержащие 2,5,7-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо

Производные гетероциклических карбоновых кислот, содержащие 2,5,7-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным гетероциклической карбоновой кислоты, содержащим 2,5,7-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо, и к их физиологически приемлемым солям.

Структурно сходные соединения, которые можно использовать для лечения рассеянного склероза, уже были раскрыты в известном уровне техники (см. WO 2009/154775). Схема действия указанных соединений состоит в использовании десенсибилизации EDG 1 сигнального пути за счет активации EDG 1 рецептора (так называемый суперагонизм), что затем эквивалентно функциональному антагонизму EDG 1 сигнального пути. Системно это означает, что особенно для лимфоцитов, EDG 1 сигнальный путь постоянно подавляется, в результате чего указанные клетки не могут больше хемотаксически следовать за S1P градиентом между кровью и лимфой. Это означает, что подвергнутые воздействию лимфоциты уже не могут покидать вторичную лимфатическую ткань (повышенный хоуминг) и количество свободно циркулирующих лимфоцитов в плазме существенно снижается. Такой дефицит лимфоцитов в плазме (лимфопения) приводит к иммуносупрессии, которая обязательно требуется для механизма действия модуляторов рецептора EDG 1, раскрытых в WO 2009/154775.

Цель настоящего изобретения состоит в создании соединений, которые можно использовать конкретно для заживления ран и особенно для лечения осложнений при лечении ран у пациентов больных диабетом. В дополнение было желательно получить соединения, которые можно использовать для лечения синдрома диабетической стопы (DFS).

Кроме того, было желательно достичь воспроизводимой активации сигнального пути EDG 1 рецептора, что, тем самым, обеспечило бы, в фармакологических терминах, устойчивую активацию сигнального пути EDG 1.

Настоящее изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I.

где A, R¹, R², R³, R⁴, X и Y имеют указанные далее значения. Механизм действия соединений формулы I, таким образом, не основан на десенсибилизации сигнального пути EDG 1, и поэтому диаметрально противоположен механизму действия, раскрытому в WO 2009/154775. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I, к их использованию, особенно в качестве активных ингредиентов в фармацевтических препаратах, и в содержащих их фармацевтических композициях.

По сравнению со здоровыми людьми, у пациентов больных диабетом заживление ран происходит более длительно и наблюдается повышенная степень инфицирования, особенно в случае длительной гипергликемии, вызываемой, например, неудовлетворительной регуляцией уровня сахара в крови. Причины включают нарушения циркуляции, особенно в области мелких сосудов, что ведет к нарушению поступления кислорода и питательных веществ в ткани. Более того, снижается скорость деления клеток и миграции клеток кератиноцитов, фибробластов и кожных эндотелиальных клеток. Дополнительно ограничивается активность различных защитных клеток (гранулоцитов), сопровождающаяся ослаблением фагоцитоза (захвата и уничтожения бактерий). Действие антител (иммуноглобулинов) против бактерий при высоких уровнях сахара в крови также ограничено. Соответственно раны и инфекции у пациентов, больных диабетом, следует лечить особенным способом.

Рецептор Edg 1 является членом семейства рецепторов гена эндотелиальной дифференциации (Edg) из восьми идентифицированных в настоящее время класса A GPCR (рецепторы, связанные с G-белком). Указанное семейство можно разделить на подсемейства сфингозин-1-фосфата (S1-реактивированные рецепторы (пять членов) и рецепторы, активированные лизофосфатидной кислотой (LPA; три члена). Эндогенный лиганд S1P представляет собой плюрипотентный лизофосфолипид, воздействующий на различные типы клеток путем активирования GPCR из семейства рецепторов Edg, а именно, Edg 1 (=S1P1), Edg 3 (=S1P3), Edg 5 (=S1P2), Edg 6 (=S1P4) и Edg 8 (S1P5). Хотя S1P также описывается как внутриклеточный мессенджер, многочисленные клеточные реакции S1P опосредованы через активацию рецепторов Edg. S1P вырабатываются семейством ферментов сфингозинкиназ (SPHK) и разлагаются различными фосфатазами или лиазами.

В настоящем изобретении предложены соединения оксазолопиримидина формулы I в любой из их стереоизомерных форм, или в смеси стереоизомерных форм в любом отношении, или их физиологически приемлемые соли, или физиологически приемлемые сольваты таких соединений или таких солей,

где

A выбирают из группы, состоящей из NH, O и S;

X выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)-алкандиила, (C₂-C₈)-алкендиила, (С₂-С₆)-алкиндиила, (C₃-C₇)-циклоалкандиила и (C₁-C₆)-алкандиилокси, причем все они, необязательно замещены одним или более из одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и гидроксила, где атом кислорода (C₁-C₆)-алкандиилоксигруппы присоединен к группе R²;

Y представляет собой 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл, который, в дополнение к атому азота кольца, представленному в формуле I, содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковые или различные гетероатомы в кольце, выбранные из группы, состоящей из N, O и S, где один или два из дополнительных атомов азота кольца может быть замещен атомом водорода или (С₁-С₄)-алкильным заместителем, и один из атомов серы кольца может быть замещен одной или двумя оксогруппами, и где гетероцикл, необязательно замещен по одному или более из атомов азота кольца одинаковыми или различными (С₁-С₄)-алкильными заместителями;

R¹ выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t, где t выбирают из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3;

R² выбирают из группы, состоящей из фенилена и двухвалентного радикала, состоящего из ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит 1, 2 или 3 одинаковые или различные гетероатома в кольце, выбранные из группы, состоящей из N, O и S, где один из атомов азота кольца может быть замещен атомом водорода или заместителем R²¹, и где фенилен и двухвалентный радикал, состоящий из ароматического гетероцикла, необязательно замещены по одному или более из атомов углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R²²;

R³ выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)-алкила, (C₂-C₆)-алкенила, (C₂-C₆)-алкинила, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, где u и v выбирают из группы, состоящей из 1 и 2, или R³ представляет собой радикал, состоящий из насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного моноциклического или бициклического кольца, которое содержит 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, где один или два из атомов азота кольца могут быть замещены атомом водорода или (С₁-С₄)-алкильным заместителем и один или два из атомов серы кольца могут быть замещены одной или двумя оксогруппами и где радикал кольца, необязательно замещен по одному или более из атомов углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R³¹, при условии, что R³ не может представлять (C₁-C₆)-алкил, если A представляет собой S;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)-алкила и (С₃-С₇)-циклоалкил-C_zH_2z-1 где z выбирают из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

R²¹ выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₄)-алкила и (С₃-С₇)-циклоалкил-C_wH_2w», - и окси, где w выбирают из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

R²² выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкилокси, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, нитро, циано, гидроксикарбонила, (С₁-С₄)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила;

R³¹ выбирают из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидроксила, (С₁-С₄)-алкилокси, оксо, (C₁-C₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (C₁-C₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, (C₁-C₄)-алкилкарбониламино, (С₁-С₄)-алкилсульфониламино, нитро, циано, (С₁-С₄)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (C₁-C₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₄)-алкил)аминосульфонила;

Het представляет собой радикал, состоящий из насыщенного 4-7-членного моноциклического гетероцикла, который содержит 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и который присоединен через атом углерода кольца, где радикал, представляющий собой гетероцикл, необязательно замещен одним или более из одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)-алкила;

m выбирают из группы, состоящей из 0, 1 и 2, где все числа m не зависят друг от друга;

где все циклоалкильные и циклоалкандиильные группы независимо друг от друга и независимо от других заместителей, необязательно замещены одним или более из одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и (С₁-С₄)-алкила;

где все алкильные, алкандиильные, C_tH_2t, C_uH_2u, C_VH_2V, CwH_2w, C_zH_2z, алкенильные, алкендиильные, алкинильные и алкиндиильные группы, независимо друг от друга и, независимо от других заместителей, необязательно замещены одним или более из фторзаместителей.

Структурные элементы, такие как группы, заместители, гетероциклические члены, числа или другие характеристики, например, алкильные группы, группы, такие как R²² или R³¹, числа, такие как m, u и v, которые могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, могут все, независимо друг от друга, принимать любые из указанных значений, и в каждом случае могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга.

Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, т.е. с неразветвленной цепью, или могут быть разветвленными. Это также применимо, если они являются частью других групп, например, алкилоксигрупп (= алкоксигруппы, алкил O группы), алкилоксикарбонильных групп или алкилзамещенных аминогрупп, или если они замещены. В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примерами алкилов являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах могут присутствовать в любом из положений. В одном варианте настоящего изобретения, алкенильные группы содержат одну двойную связь и алкинильные группы содержат одну тройную связь.

В одном варианте настоящего изобретения, алкенильная группа или алкинильная группа содержит по меньшей мере три атома углерода и связана с остальной частью молекулы через атом углерода, который не является частью двойной связи или тройной связи. Примерами алкенила и алкинила служат этинил, проп-1-енил, проп-2-енил (= аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (= пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут быть замещены в любом из положений, при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и пригодно для желательной цели, такой как использование в качестве лекарственного вещества. Предварительное условие о том, что конкретная группа и соединение формулы I являются достаточно стабильными и пригодны для желательной цели, такой как использование в качестве лекарственного вещества, применимо вообще в отношении определений всех групп в соединениях формулы I.

В той мере, в какой это применимо, вышеприведенные разъяснения относительно алкильных, алкенильных и алкинильных групп относятся к двухвалентным алкильным группам, таким как группы алкандиила, C_tH_2t, C_uH_2u. C_vH_2v, C_wH_2w и C_zH_2z и к двухвалентным алкенильным группам и алкинильным группам, таким как группы алкендиила и алкиндиила, которые также аналогично могут быть неразветвленными или разветвленными. Двойные связи и тройные связи в алкендиильных и алкиндиильных группах могут быть расположены в любом из положений. В одном варианте настоящего изобретения, алкендиильные группы содержат одну двойную связь и алкиндиильные группы содержат одну тройную связь. Примерами двухвалентных алкильных группы являются -CH₂-(= метилен), -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-_, примерами двухвалентных алкенильных групп являются -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -C(CH₃)=C(CH₃)- и примерами двухвалентных алкинильных групп являются -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C(CH₃)₂-C≡C-, -C≡C-C(CH₃)₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -CH₂-CH₂-C≡C-. Если число в двухвалентной группе, такое как число t в группе C_tH_2t, например, равно 0 (= зеро), две группы, которые присоединены к рассматриваемой группе, такой как C_tH_2t, непосредственно связаны друг с другом простой связью.

Число атомов углерода кольца в циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. В одном варианте настоящего изобретения, число атомов углерода кольца в циклоалкильной группе, независимо от числа атомов углерода кольца в любой другой циклоалкильной группе, равно 3, 4, 5 или 6, в другом варианте 3, 4 или 5, в другом варианте 3 или 4, в другом варианте 3, в другом варианте 5, 6 или 7, в другом варианте 5 или 6, в другом варианте 6 или 7, в другом варианте 6. Это применимо соответственно к двухвалентным циклоалкильным группам, т.е. циклоалкандиильным группам, которые могут быть связаны с соседними группами через один или два атомов углерода кольца. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами двухвалентных циклоалкильных групп являются циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,4-диил.

Независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, циклоалкильные и циклоалкандиильные группы, необязательно замещены одним или более из одинаковых или различных (С₁-С₄)-алкильных заместителей, которые могут быть расположены в любом из положений, т.е., циклоалкильные группы могут быть незамещены алкильными заместителями или замещены алкильными заместителями, например, 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2, (С₁-С₄)-алкильными заместителями, например, метильными группами. Примерами алкилзамещенных циклоалкильных и циклоалкандиильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметилциклопропан-1,1-диил, 2,2-диметилциклопропан-1,2-диил, 2,2-диметилциклопентан-1,3-диил, 6,6-диметилциклогептан-1,4-диил. Примерами циклоалкилалкильных групп, которые могут представлять группы, такие как (C₃-C₇)- циклоалкил-C_tH_2t-, например, являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.

Независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, двухвалентные алкенильные группы, алкинильные группы, двухвалентные алкинильные группы, циклоалкильные группы и двухвалентные циклоалкильные группы, необязательно замещены одним или более фторзаместителями, которые могут быть расположены в любом из положений, т.е., указанные группы могут быть незамещены фторзаместителями или могут быть замещены фторзаместителями, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3 4, 5,6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, фторзаместителями. Примерами таких фторзамещенных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 2,2-дифторциклопропан-1,2-диил. Примерами алкилоксигрупп, в которых алкильным фрагментом является фторзамещенное соединение, служат трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. В одном варианте настоящего изобретения, полное число фторзаместителей и (С₁-С₄)-алкильных заместителей, которые независимо от любых других заместителей, необязательно присутствуют в циклоалкильных и циклоалкандиильных группах в соединениях формулы I, составляет 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в другом варианте 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в другом варианте 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте 1, 2, 3 или 4.

Группы, подобные фенилу, нафтилу (= нафталенилу) и остаткам ароматических гетероциклов, которые необязательно замещены одним или более заместителями, могут быть незамещенными или замещенными, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, одинаковыми или различными заместителями, которые могут быть расположены в любом из положений. В одном варианте настоящего изобретения полное число нитрозаместителей в соединении формулы I не больше, чем два. Ароматические азотсодержащие гетероциклы, которые в исходной кольцевой системе замещены атомом водорода у атома азота кольца в 5-членном кольце, таком, например, как пиррольное, имидазольное, индольное или бензимидазольное кольцо, могут быть замещены по атомам углерода и/или по таким атомам азота кольца. В одном варианте настоящего изобретения, заместители у таких атомов азота кольца выбирают из (С₁-С₄)-алкильных групп, т.е. такие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах замещены атомом водорода или (С₁-С₄)-алкильным заместителем. Если указано в отношении атомов азота кольца в ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах, что они могут быть замещены атомом водорода или заместителем, такие атомы азота кольца или замещены атомом водорода или заместителем, или они не замещены атомом водорода или заместителем. Атомы азота кольца, которые замещены атомом водорода или заместителем, встречаются в азотсодержащем ароматическом 5-членном кольце, как это происходит в пирроле, имидазоле, индоле или бензимидазоле, например, и в неароматическом кольце, включая насыщенные кольца. Атомы азота кольца, которые не замещены атомом водорода или заместителем, если только они не присутствуют в положительно заряженной форме, включая любые дальнейшие атомы азота кольца в дополнение к атомам азота кольца, которые замещены атомом водорода или заместителем, находятся в ароматическом кольце, как это происходит в тиазоле, имидазоле, пиридине или бензимидазоле, например, и в неароматическом кольце, где они представляют собой мостиковые атомы, или являются частью двойной связи, и они встречаются как атомы азота кольца, через которые кольцо связано. Подходящие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как атомы азота кольца в пиридиновом кольце, особенно атомы азота кольца в ароматическом гетероцикле, представляющем собой R², могут также быть замещены оксозаместителем O^- и быть представлены как N-оксид, и такие атомы азота кольца могут также присутствовать как четвертичные соли, например, как N-(С₁-С₄)-алкильная соль, такая как N-метильная соль, где в одном варианте настоящего изобретения противоионом в такой четвертичной соли является физиологически приемлемый анион, который получен из кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль. В монозамещенных фенильных группах указанный заместитель может быть расположен в 2-положении, 3-положении или 4-положении. В дизамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. Нафтил может быть 1-нафтилом (= нафталин-1-илом) или 2-нафтилом (= нафталин-2-илом). В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может быть расположен в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении. В монозамещенных 2-нафтильных группах заместитель может быть расположен в 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении. В дизамещенных нафтильных группах заместители могут аналогично быть расположены в любом из положений и кольца, через которое нафтильная группа связана, и/или в другом кольце. Такое утверждение, касающееся одновалентных остатков, применимо соответственно к соответствующим двухвалентным остаткам, таким как фениленовые группы, представляющие собой R², например, которые также могут аналогично быть незамещенными или замещенными, например, 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, одинаковыми или различными заместителями, которые могут быть расположены в любом из положений.

В радикалах ароматических гетероциклов, представляющих собой R² или R³, которые могут обозначаться как гетероарильные и гетероариленовые группы, также как во всех других гетероциклических кольцах в соединениях формулы I, включая группы Het и неароматические гетероциклические группы, представляющие собой R³, указанные гетероатомы в кольце обычно выбирают из группы, состоящей из N, O и S, где N включает атомы азота кольца, которые замещены атомом водорода или заместителем, также как атомы азота кольца, которые не замещены атомом водорода или заместителем. Гетероатомы в кольце могут быть расположены в любом из положений, при условии, что указанная гетероциклическая система известна специалистам и является стабильной и пригодна в качестве подгруппы для нужной цели соединения формулы I, такой как использование в качестве лекарственного вещества. В одном варианте настоящего изобретения, два атома кислорода кольца не могут существовать в соседних положениях кольца любого из гетероциклов, в другом варианте атомы кислорода не могут представлять собой два гетероатома в кольце, выбранные из группы, состоящей из кислорода и серы, не могут существовать в соседних положениях кольца любого из гетероциклов. Насыщенные кольца не содержат двойной связи кольца. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, когда в последнем случае одно кольцо в бициклической кольцевой системе является ароматическим и кольцевая система связана через атом в неароматическом кольце. В зависимости от соответствующей группы ненасыщенные кольца могут содержать одну, две, три, четыре или пять двойных связей кольца. Ароматические группы содержат циклическую систему из шести или десяти делокализованных πи-электронов кольца. В зависимости от соответствующей группы, насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклические кольца, включая Het и неароматические группы, представляющие собой R³, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7-членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В одном варианте настоящего изобретения, ароматические гетероциклические кольца представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклические кольца или 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца, в другом варианте 5-членные или 6-членные моноциклические кольца или 9-членные или 10-членные бициклические кольца, в другом варианте 5-членные или 6-членные моноциклические кольца, где указанные 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца состоят из двух конденсированных 5-членных колец, 5-членного кольца и 6-членного кольца, которые конденсированы друг с другом, и двух конденсированных 6-членных колец, соответственно. В бициклических ароматических гетероциклических группах, одно или оба кольца могут содержать гетерокольцевые члены, и одно или оба кольца могут быть ароматическими. Обычно бициклическое кольцевые системы, содержащие ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, считают ароматическими, если они связаны через атом углерода в ароматическом кольце, и считают неароматическими, если они связаны через атом углерода в неароматическом кольце. Если не указано иначе, гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, могут быть связаны через любой подходящий атом углерода кольца, и, в случае азотсодержащих гетероциклов, через любой подходящий атом азота кольца. В одном варианте настоящего изобретения, ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I, независимо от любых других ароматических гетероциклических групп, связана через атом углерода кольца, в другом варианте через атом азота кольца. В зависимости от определения, соответствующего гетероциклической группе, в одном варианте настоящего изобретения количество гетероатомов в кольце, которые могут присутствовать в гетероциклической группе, независимо от количества гетероатомов в кольце в любой другой гетероциклической группе, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте 1, 2 или 3, в другом варианте 1 или 2, в другом варианте 1, где указанные гетероатомы в кольце могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклические группы, которые необязательно замещены, могут независимо от любых других гетероциклических групп быть незамещенными или могут быть замещены одним или более из одинаковых или различных заместителей, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 заместителями, которые указаны в определении защитной группы. Заместители у гетероциклических групп могут быть расположены в любом из положений. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут быть расположены в 3-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, в пиридин-3-ильной группе заместители могут быть расположены в 2-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, в пиридин-4-ильной группе заместители могут быть расположены в 2-положении и/или 3-положении и/или 5-положении и/или 6-положении.

Примерами исходных гетероциклов, из которых можно получить гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, являются азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (= [1,3]оксазол), изоксазол (= [1,2]оксазол), тиазол (= [1,3]тиазол), изотиазол (= [1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1,4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азецин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (= 1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-c]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин, и соответствующие насыщенные и частично насыщенные гетероциклы, в которых одна или более из, например, одной, двух, трех, четырех или всех двойных связей кольцевой системы, включая двойные связи в ароматическом кольце, заменены простыми связями, такими как, например, азетидин, оксэтан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (=1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Примерами остатков ароматических гетероциклов, которые могут существовать в соединениях формулы I, являются тиофенил (=тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил (=пиридил), включая пиридин-2-ил (=2-пиридил), пиридин-3-ил (=3-пиридил) и пиридин-4-ил (=4-пиридил), имидазолил, включая, например, 1H-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил и 1H-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая 1H-[1,2,4]-триазол-1-ил и 4H-[1,2,4-триазол-3-ил, тетразолил, включая 1H-тетразол-1-ил и 1H-тетразол-5-ил, хинолинил (= хинолил), включая хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, причем все они, необязательно замещены, как указано в определении защитных групп. Примерами остатков насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут существовать в соединениях формулы I, являются азетидинил, пирролидинил, включая пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, пиперидинил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включая 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1H-индолил, октагидро-1H-индолил, 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, октагидро-1H-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4_,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперазинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включая морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2H-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксэтанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]-оксадиазолидинил, [1,2,4]-тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4H-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, включая 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, причем все они связаны через любой подходящий атом углерода кольца или атом азота кольца, и необязательно замещены, как указано в определении защитных групп.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод. В одном варианте настоящего изобретения, любой галоген в соединении формулы I, независимо от любого другого галогена, выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома, в другом варианте выбирают из фтора и хлора.

Если оксогруппа связана с атомом углерода, она заменяет два атома водорода у атома углерода исходной системы. Таким образом, если CH₂ группа в цепи или кольца замещена оксо, т.е. атомом кислорода с двойной связью, она превращается в C(O) (= C(=О)) группу. Очевидно, что оксогруппа не может существовать в качестве заместителя у атома углерода в ароматическом кольце, например, в фенильной группе. Если атом серы кольца в гетероциклической группе может быть замещен одной или двумя оксогруппами, он представляет собой неокисленный атом серы S в случае, если он не замещен ни одной оксогруппой, или он представляет собой S(O) группу (= сульфоксидная группа, S оксидная группа) в случае, если он замещен одной оксогруппой, или он представляет собой S(О)₂ группу (= группа сульфона, S,S диоксидная группа) в случае, если он замещен двумя оксогруппами.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов. Что касается каждого хирального центра, то независимо от любого другого хирального центра, соединения формулы I могут присутствовать в S конфигурации или практически в S конфигурации, или в R конфигурации или практически в R конфигурации, или в виде смеси S изомеров и R изомеров в любом отношении. Настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереоизомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, во всех отношениях. Так, соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут присутствовать в энантиомерно чистой форме, как левовращающие, так и правовращающие антиподы, и в форме смеси двух энантиомеров во всех отношениях, включая рацематы. В случае E/Z изомеризма, или цис/транс изомеризма, например, у двойных связей или колец, таких как циклоалкильные кольца, настоящее изобретение включает обе формы (E форму и Z форму), или цис-форму и транс-форму, также как смеси указанных форм во всех отношениях. В одном варианте настоящего изобретения, соединения, которые могут существовать в двух или более стереоизомерных формах являются чистыми, или практически чистыми, индивидуальными стереоизомерами. Получение индивидуальных стереоизомеров можно осуществить, например, разделяя смесь изомеров обычными способами, например, с помощью хроматографии или кристаллизации, за счет использования в синтезе стереохимически однородных исходных материалов, или используя стереоселективный синтез. Необязательно, получение производных можно осуществить до разделения стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров можно осуществить на стадии соединений формулы I или на стадии исходных материалов или промежуточных соединений в процессе синтеза. Настоящее изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов.

В том случае, если соединения формулы I содержат одну или более из кислотных и/или основных групп, т.е. сольобразующих групп, настоящее изобретение также включает их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, т.е. нетоксичные соли, особенно их фармацевтически приемлемые соли. Так, соединения формулы I, которые содержат кислотную группу, такую как гидроксикарбонильная группа (= карбоксильная группа = C(O)-OH группа), можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, например, как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или соли аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, четвертичные аммониевые соли, такие как соли тетраалкиламмония или соли присоединения кислоты к аммонию или к органическим аминам, таким как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат основную группу, т.е. группу, которая может быть протонирована, такую как аминогруппа или азотсодержащий гетероцикл, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением в форме их солей присоединения с неорга