Феноксизамещенные пиримидины для использования в качестве модуляторов опиоидных рецепторов

Феноксизамещенные пиримидины для использования в качестве модуляторов опиоидных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СМЕЖНЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка истребует приоритет, заявленный в предварительной заявке на патент США № 61/256394, поданной 30 октября 2009 года, содержание которой полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к созданию новых модуляторов опиоидных рецепторов формулы (I). Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений и содержащих их фармацевтических композиций, а также к их применению для лечения расстройств, модулируемых опиоидными рецепторами.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «опиат» применяется для обозначения фармакологически активных алкалоидов, получаемых из опия, например, морфина, кодеина, и многих полусинтетических аналогов морфина. После выделения пептидных соединений с аналогичным морфину действием был введен термин «опиоид» для обобщенного обозначения любых препаратов с аналогичным морфину действием. В класс опиоидов входят различные пептиды с аналогичным морфину действием, такие как эндорфины, энкефалины и динорфины. Однако в ряде источников термин «опиат» используется в обобщенном смысле, и в таких контекстах термины «опиат» и «опиоид» являются взаимозаменяемыми. Кроме того, термин «опиоид» также применяется для обозначения антагонистов морфиноподобных препаратов, а также для описания рецепторов или сайтов связывания, которые могут взаимодействовать с такими веществами.

Опиоиды широко применяются в качестве анальгетиков, однако они также могут иметь и множество других фармакологических действий. Морфин и родственные опиоиды оказывают наиболее выраженное действие на центральную нервную и пищеварительную системы. Спектр действия достаточно широк и включает обезболивающее воздействие, вызывает сонливость, перемену настроения, угнетение дыхательной функции, головокружение, помутнение рассудка, дисфорию, кожный зуд, повышение давления в желчных путях, угнетение двигательной функции желудочно-кишечного тракта, тошноту, рвоту, а также изменения в эндокринной и вегетативной нервной системах.

При введении страдающим от боли пациентам морфина в терапевтических дозировках отмечается снижение интенсивности боли, снижение связанного с болью дискомфорта или полное исчезновение боли. Помимо облегчения патологического состояния ряд пациентов также испытывает чувство эйфории. Однако при введении морфина в рекомендованных для достижения обезболивающего эффекта дозировках пациентам, не страдающим от болей, эффект не всегда является благоприятным, нередко отмечается тошнота и даже рвота. Возможны также сонливость, неспособность к концентрации, снижение умственной активности, апатия, снижение физической активности, снижение остроты зрения и заторможенность.

С опиодными рецепторами могут связываться два класса опиоидных молекул: опиоидные пептиды (например, энкефалины, динорфины и эндорфины) и алкалоидные опиаты (например, морфин, эторфин, дипренорфин и налоксон). После первой демонстрации сайтов связывания опиатов (Pert, C. B. и Snyder, S. H., Science (1973) 179:1011-1014) для классификации множества опиоидных рецепторов были использованы различия в фармакологических и физиологических действиях пептидных аналогов опиоидов и алкалоидных опиатов. Соответственно, были описаны три разных в молекулярном и фармакологическом отношении типа опиоидных рецепторов: дельта, каппа и мю. Более того, в каждом типе принято также выделять подтипы (Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101; Lord, J. A., et al., Nature (1977) 267:495-499).

Опиоидные рецепторы трех указанных типов имеют общие функциональные механизмы на клеточном уровне. Например, опиоидные рецепторы вызывают ингибирование аденилатциклазы и секреции нейромедиатора путем активации калиевых каналов и ингибирования Ca2+-каналов (Evans, C. J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman & J. D. Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A. R., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Gross, R. A., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S. K., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72:3092-96). Несмотря на то, что указанные функциональные механизмы являются одинаковыми, поведенческие проявления селективных к типу рецептора препаратов значительно различаются (Gilbert, P. E. & Martin, W. R., J Pharmacol Exp Ther (1976) 198:66-82). Такие различия могут быть частично связаны с анатомической локализацией рецепторов различного типа.

Рецепторы типа дельта распределены в ЦНС млекопитающих более дискретно, чем рецепторы типа мю и каппа, их концентрации высоки в миндалевидном теле, полосатом теле, черной субстанции, обонятельной луковице, обонятельных бугорках, гиппокампальной формации и коре головного мозга (Mansour, A., et al., Trends in Neurosci (1988) 11:308-14). Примечательным является полное отсутствие опиоидных рецепторов, включая дельта-опиоидные рецепторы, в мозжечке крысы.

Существует потребность в разработке новых модуляторов дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков. Также существует потребность в разработке селективных агонистов дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами. Кроме того, существует потребность в антагонистах дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве иммунодепрессантов, противовоспалительных средств, средств для лечения неврологических и психиатрических заболеваний, средств для лечения урологических заболеваний и заболеваний репродуктивной системы, препаратов для лечения алкогольной и наркотической зависимости, средств для лечения гастрита и диареи, средств для лечения сердечно-сосудистой системы и средств для лечения респираторных заболеваний со сниженными побочными эффектами.

Существует потребность в разработке новых модуляторов опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков. Также существует потребность в разработке агонистов дельта- и мю-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами. Также существует потребность в разработке агонистов мю-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами при лечении болевого синдрома, модуляции иммунной функции, лечении желудочно-пищеводного рефлюкса и кашля. Кроме того, также существует потребность в разработке агонистов дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве обезболивающих средств, средств для лечения респираторных заболеваний, средств для лечения сердечно-сосудистой системы, средств для лечения урологических расстройств и средств для лечения неврологических и психиатрических заболеваний. Также существует потребность в разработке агонистов двойного действия для дельта- и мю-опиоидных рецепторов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где

R₁ выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила и тиазолила; причем R₁ необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, атома фтора, атома хлора, атома брома и цианогруппы; кроме этого, R₁ необязательно замещен аминогруппой, C_1-4алкиламиногруппой, ди(C_1-4алкил)аминогруппой, аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом или ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом;

Y представляет собой O, S, NH, винил, этинил или S(O);

R₂ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, атома фтора, атома хлора, атома брома и гидрокси;

R_a представляет собой водород или метил;

R₃ выбран из группы, состоящей из пирролидин-2-илметила, пирролидин-3-илметила, пиперидин-2-илметила, пиперидин-3-илметила, пиперидин-4-илметила, пиперидин-2-илэтила, пиперидин-3-илэтила, пиперидин-4-илэтила, пиридин-4-ил-(C₁-2)алкила, азетидин-3-илметила, морфолин-2-илметила, морфолин-3-илметила, имидазолилметила, тиазолилметила, (амино)-C_3-6циклоалкила, 3-гидрокси-2-аминопропила, 8-азабицикло[3.2.1]октанила, 1-азабицикло[2.2.2]октанила, гуанидинилэтила, 4-(имидазол-1-ил)фенилметила, 2-(метиламино)этила, 2-диэтиламиноэтила, 4-диэтиламинобут-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила и пирролидин-3-ила;

и при этом пиперидин-3-ил необязательно замещен на атоме углерода фенилом; и при этом пирролидин-2-ил в пирролидин-2-ил-метиле, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил необязательно замещены на атоме азота метилом, фенилметилом, фенэтилом или метилкарбонилом;

и их энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Также в настоящем изобретении предложены способы получения фармацевтической композиции, включающие смешивание соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения или облегчения симптомов расстройства, модулируемого опиоидными рецепторами. В частности, способы настоящего изобретения направлены на лечение или облегчение симптомов расстройств, модулируемых опиоидными рецепторами, включая без ограничений воспалительную боль; боль, опосредуемую центральной нервной системой; боль, опосредуемую периферической системой; висцеральную боль; боль, вызванную структурными нарушениями; онкологическую боль; боль, связанную с травмой мягких тканей; боль, связанную с прогрессирующим заболеванием; невропатическую боль и острую боль, связанную с острым поражением; острую боль, связанную с травмой; острую боль, связанную с хирургическим вмешательством; хроническую головную боль, хроническую боль при невропатических заболеваниях, хроническую боль при пост-инсультных состояниях и хроническую боль при мигрени.

В настоящем изобретении также предложены способы получения указанных соединений и фармацевтических композиций, а также лекарственных препаратов, изготовленных на их основе.

Для целей настоящего документа следующие термины имеют следующие определения:

“C_a-b” (где a и b представляют собой целые числа) относится к радикалу, содержащему от a до b атомов углерода, включительно. Например, C_1-3 обозначает радикал, содержащий 1, 2 или 3 атома углерода.

По отношению к заместителям термин «независимо» обозначает, что при возможности ввести более одного из таких заместителей вводимые заместители могут быть одинаковыми или разными. Таким образом, указанное число атомов углерода (например, C_1-8) независимо обозначает количество атомов углерода в алкильном или циклоалкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого присутствует корень «алкил» в качестве префикса.

Если не указано иное, термин «алкил», используемый в настоящем документе, самостоятельно или в составе названия заместителя, относится к линейной и разветвленной углеродным цепям, содержащим от 1 до 8 атомов углерода либо любое число атомов углерода в пределах обозначенного диапазона. Термин «алкокси» относится к заместителю типа -O-алкил, где «алкил» применяется в указанном выше смысле. Аналогичным образом термины «алкенил» и «алкинил» относятся к линейной и разветвленной углеродным цепям, содержащим от 2 до 8 атомов углерода или любое число атомов углерода в пределах обозначенного диапазона, при этом алкенильная цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи, а алкинильная цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Алкильная и алкоксильная цепи могут быть замещены по атому углерода. В заместителях, содержащих множество алкильных групп, например, (C_1-6алкил)-2-амино-, C_1-6-алкильные группы диалкиламиногрупп могут быть одинаковыми или разными.

Термин «галогензамещенный алкил» относится к насыщенному алкильному радикалу с разветвленной или линейной цепью, полученному путем отрыва одного атома водорода от материнской молекулы алкана. Материнская алкильная цепь содержит от 1 до 8 атомов углерода, при этом 1 или более атомов водорода замещены атомами галогена, вплоть до замещения всех включительно атомов водорода атомами галогена. Предпочтительные галогензамещенные алкильные группы включают трифторметилзамещенные алкилы, дифторметилзамещенные алкилы и перфторзамещенные алкилы; более предпочтительные фторированные алкилы включают трифторметил и дифторметил.

Термин «галогензамещенный алкокси» относится к радикалу, полученному из галогензамещенного алкильного радикала путем его присоединения к атому кислорода, при этом атом кислорода имеет одну свободную валентность для присоединения к материнской структуре.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводороду, содержащему от 3 до 20 атомов углерода (предпочтительно от 3 до 14 атомов углерода). Примеры таких групп включают, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или адамантил. Термин «циклоалкил» включает циклоалкильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный циклоалкил) или 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом (содержащим один из O, S или N и необязательно еще один атом азота) с образованием гетероарилконденсированного циклоалкила.

Термин «гетероциклил» относится к 5-10-членному неароматическому моноциклическому кольцу, в котором от 1 до 4 членов представляют собой атомы азота, либо к 5-10-членному неароматическому моноциклическому кольцу, в котором ни один, один или два члена представляют собой атомы азота и до двух членов представляют собой атомы кислорода или серы; при этом кольцо необязательно содержит от нуля до двух ненасыщенных связей. Термин «гетероциклил» включает гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероциклил), 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом (содержащим один из O, S или N и необязательно еще один атом азота), 5-7-членным циклоалкильным или циклоалкенильным кольцом, 5-7-членным гетероциклильным кольцом (в определенном выше смысле, за исключением дополнительного конденсированного кольца), либо конденсированное по одному атому углерода циклоалкильного, циклоалкенильного или гетероциклильного кольца с образованием спирофрагмента. Для соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, кольцевые атомы углерода, образующие гетероциклильное кольцо, являются полностью насыщенными. Другие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут иметь частично насыщенное гетероциклильное кольцо. Кроме того, термин «гетероциклил» включает гетероциклическое мостиковое кольцо, образующее бициклические кольца. Предпочтительные частично насыщенные гетероциклильные кольца могут иметь от одной до двух двойных связей. Такие соединения не считаются полностью ароматическими и не входят в понятие гетероарильных соединений. Примеры гетероциклильных групп без ограничений включают пирролинил (включая 2H-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

Термин «арил» относится к ненасыщенному ароматическому моноциклическому кольцу из 6 атомов углерода или к ненасыщенному ароматическому полициклическому кольцу из 10-14 атомов углерода. Примеры таких арильных колец, помимо прочего, включают фенил, нафталинил или антраценил. Предпочтительными арильными группами для практического осуществления настоящего изобретения являются фенил и нафталинил.

Термин «гетероарил» относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, причем указанное кольцо состоит из атомов углерода и содержит по меньшей мере один гетероатом. Соответствующие гетероатомы включают азот, кислород или серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо содержит один атом азота, кислорода или серы, а также может содержать до трех дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо может содержать от одного до трех атомов азота. В том случае, когда 6-членное кольцо содержит три атома азота, не более двух атомов азота находятся в соседних положениях.

Термин «гетероарил» включает гетероарильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероарил), 5- или 6-членным гетероарильным кольцом (содержащим один из O, S или N и необязательно еще один атом азота), 5-7-членным циклоалкильным кольцом или 5-7-членным гетероциклильным кольцом (в определенном выше смысле, за исключением дополнительного конденсированного кольца).

Примеры гетероарильных групп включают, помимо прочего, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; конденсированные гетероарильные группы включают индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил.

Термин «арилалкил» обозначает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, бензил, фенэтил). Аналогичным образом термин «арилалкокси» обозначает алкоксильную группу, замещенную арильной группой (например, бензилокси).

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду. Заместители, замещенные галогенами по нескольким положениям, замещаются с возможностью получения устойчивых соединений.

Термин «винил» относится к двухуглеродной ненасыщенной мостиковой группе, в которой ненасыщенность представлена двойной связью между указанными двумя атомами углерода. Когда у винильной мостиковой группы появляются два заместителя, подразумевается, что заместители присоединены по соседним атомам углерода таким образом, что заместители находятся в 1,2-положении.

Термин «оксо», используемый самостоятельно или в качестве части названия заместителя, относится к фрагменту O=, связанному с атомом углерода или серы. Например, фталимид и сахарин представляют собой примеры соединений с оксозаместителями.

Если термин «алкил» или «арил», либо любой из образованных от этих корней префиксов, появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), подразумевается, что все указанные выше ограничения для терминов «алкил» и «арил» относятся и к производным названиям. Указание количества атомов углерода (например, C₁-C₆) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте или к алкильной части более крупного заместителя, в названии которого корень «алкил» используется в качестве префикса. Для алкильных и алкоксильных заместителей указанное количество атомов углерода включает все независимые члены приведенного диапазона по отдельности, а также любые сочетания диапазонов в указанных границах. Например, C_1-6 алкил включает по отдельности метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, C_1-2, C_1-3, C_1-4, C_1-5, C_2-6, C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_2-5 и т.д.).

Используемый в настоящем документе термин «пациент» обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» обозначает такое количество активного соединения или фармацевтического вещества, которое вызывает ожидаемую исследователем, ветеринаром, врачом или иным клиницистом биологическую или медицинскую реакцию со стороны системы тканей, организма животного или человека, которая включает облегчение симптоматики заболевания или патологического состояния, лечение которого проводится.

Используемый в настоящем документе термин «композиция» относится к любому продукту, содержащему указанные компоненты в указанных количествах, а также к любым продуктам, которые могут быть получены, прямо или косвенно, из комбинаций указанных компонентов в указанных количествах.

Используемый в настоящем документе термин «ацил» относится к алкилкарбонильным заместителям.

В рамках настоящего документа первой указывают концевую часть описываемой боковой цепи, а затем перечисляют функциональные группы по направлению к точке присоединения заместителя. Например, заместитель «фенил(C_1-6)алкиламинокарбонил(C_1-6)алкил» обозначает группу формулы

Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках молекулы. Принимается, что заместители и схемы замещения соединений формулы (I) могут выбираться специалистом в данной области для обеспечения химически стабильных соединений, которые легко синтезировать по известным в данной области методикам, а также способами, изложенными в настоящем документе.

Для целей настоящего изобретения термин «модулируемый опиоидным рецептором» используется для обозначения состояния зависимости от модуляции опиоидного рецептора, включая, помимо прочего, опосредование опиоидным рецептором.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которых

a) R₁ выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила и тиазолила; причем R₁ необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, атома фтора, атома хлора, атома брома и цианогруппы; кроме этого, R₁ необязательно замещен аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом или ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом;

b) R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, атома фтора и атома брома; кроме того, R₁ необязательно замещен ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом;

c) R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси и атома фтора; кроме того, R₁ необязательно замещен ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом;

d) R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкокси и ди(C_1-4алкил)аминокарбонила;

e) Y представляет собой O, NH, винил, этинил или S(O),

f) Y представляет собой O или этинил;

g) Y представляет собой O;

h) R₂ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из C_1-2алкокси, атома фтора и атома брома;

i) R₂ представляет собой C_1-2алкокси или атом фтора;

j) R_a представляет собой водород;

k) R₃ выбран из группы, состоящей из пирролидин-2-илметила, пирролидин-3-илметила, пиперидин-2-илметила, пиперидин-3-илметила, пиперидин-4-илметила, пиперидин-3-илэтила, пиперидин-4-илэтила, азетидин-3-илметила, морфолин-2-илметила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, пирролидин-3-ила, 3-аминоциклогексила, 4-аминоциклогексила, 3-гидрокси-2-аминопропила, 4-диэтиламинобут-2-ила, 8-азабицикло[3.2.1]октанила, 1-азабицикло[2.2.2]октанила и 2-(метиламино)этила;

при этом пиперидин-3-ил необязательно замещен на атоме углерода фенилом; и при этом пирролидин-2-ил в пирролидин-2-ил-метиле, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил необязательно замещены на атоме азота метилом, фенилметилом, фенэтилом или метилкарбонилом;

l) R₃ выбран из группы, состоящей из пирролидин-2-ил-метила, пирролидин-3-илметила, пиперидин-2-илметила, пиперидин-3-илметила, пиперидин-4-илметила, азетидин-3-илметила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, 3-аминоциклогексила, 4-аминоциклогексила, 3-гидрокси-2-аминопропила, 4-диэтиламинобут-2-ила, 8-азабицикло[3.2.1]октанила, 1-азабицикло[2.2.2]октанила и 2-(метиламино)этила;

причем пирролидин-2-ил в пирролидин-2-илметиле необязательно замещен на атоме азота метилом;

m) R₃ выбран из группы, состоящей из пирролидин-2-илметила, пиперидин-3-ила и 3-аминоциклогексила;

причем пирролидин-2-ил в пирролидин-2-илметиле необязательно замещен на атоме азота метилом;

и любые комбинации описанных выше вариантов осуществления а)-m), при условии что предполагается, что те комбинации, в которых присутствуют различные варианты осуществления одного и того же заместителя, должны быть исключены;

и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

где

R₁ выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила и тиазолила; причем R₁ необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, атома фтора, атома хлора, атома брома и цианогруппы; кроме этого, R₁ необязательно замещен аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом или ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом;

Y представляет собой O, NH, винил, этинил или S(O);

R₂ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из C_1-2алкокси, атома фтора и атома брома;

R_a представляет собой водород или метил;

R₃ выбран из группы, состоящей из пирролидин-2-илметила, пирролидин-3-илметила, пиперидин-2-илметила, пиперидин-3-илметила, пиперидин-4-илметила, пиперидин-3-илэтила, пиперидин-4-илэтила, азетидин-3-илметила, морфолин-2-илметила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, пирролидин-3-ила, 3-аминоциклогексила, 4-аминоциклогексила, 3-гидрокси-2-аминопропила, 4-диэтиламинобут-2-ила, 8-азабицикло[3.2.1]октанила, 1-азабицикло[2.2.2]октанила и 2-(метиламино)этила;

при этом пиперидин-3-ил необязательно замещен на атоме углерода фенилом; и при этом пирролидин-2-ил в пирролидин-2-ил-метиле, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил необязательно замещены на атоме азота метилом, фенилметилом, фенэтилом или метилкарбонилом;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

где

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, атома фтора и атома брома; кроме того, R₁ необязательно замещен ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом;

Y представляет собой O, NH, винил, этинил или S(O);

R₂ выбран из группы, состоящей из C_1-2алкокси, атома фтора и атома брома;

R_a представляет собой водород;

R₃ выбран из группы, состоящей из пирролидин-2-ил-метила, пирролидин-3-илметила, пиперидин-2-илметила, пиперидин-3-илметила, пиперидин-4-илметила, азетидин-3-илметила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, 3-аминоциклогексила, 4-аминоциклогексила, 3-гидрокси-2-аминопропила, 4-диэтиламинобут-2-ила, 8-азабицикло[3.2.1]октанила, 1-азабицикло[2.2.2]октанила и 2-(метиламино)этила;

причем пирролидин-2-ил в пирролидин-2-ил-метиле необязательно замещен на атоме азота метилом;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

где

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси и атома фтора; кроме того, R1 необязательно замещен ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом;

Y представляет собой O или этинил;

R₂ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из C_1-2алкокси, атома фтора и атома брома;

R_a представляет собой водород;

R₃ выбран из группы, состоящей из пирролидин-2-илметила, пиперидин-3-ила и 3-аминоциклогексила;

причем пирролидин-2-ил в пирролидин-2-илметиле необязательно замещен на атоме азота метилом;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

где

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкокси и ди(C_1-4алкил)аминокарбонила;

Y представляет собой O;

R₂ представляет собой C_1-2алкокси или атом фтора;

R_a представляет собой водород;

R₃ выбран из группы, состоящей из пирролидин-2-илметила, пиперидин-3-ила и 3-аминоциклогексила;

причем пирролидин-2-ил в пирролидин-2-илметиле необязательно замещен на атоме азота метилом;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы (I) включают соединения формулы (II)

где R₁, R₂, R_a и R₃ соответствуют определениям настоящего документа; и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

выбранному из группы, состоящей из:

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-2-илметил; (2S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пиперидин-3-ил; (RS)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 3-аминоциклогексил; (1RS,3RS)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 2-фенил, Y представляет собой этинил, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-2-илметил; (2S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-диэтиламинокарбонилфенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-2-илметил; (2S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-2-илметил; (2RS)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-2-илметил; (2R)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой метил и R₃ представляет собой 1-метилпирролидин-2-илметил; (2S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 1-метилпирролидин-2-илметил; (2S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 3-гидрокси-2-аминопропил; (2R)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил; (1R, 5S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пиперидин-4-ил;

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой азетидин-3-илметил;

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил;

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пиперидин-3-илметил; (3RS)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 4-аминоциклогексил;

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пиперидин-4-илметил;

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 2-метиламиноэтил;

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 2-(4-метоксифенил), Y представляет собой винил, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-2-илметил; (2S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой S(O), R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-2-илметил; (2S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 3-гидрокси-2-аминопропил; (2S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-3-илметил; (3RS)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой NH, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-2-илметил; (2S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-фторфенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-фтор, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-2-илметил; (2*S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пиперидин-2-илметил; (2RS)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 2-бромфенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 2-бром, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой пирролидин-2-илметил; (2S)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 1-фенилметилпирролидин-3-ил; (3RS)

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 1-фенилметилпиперидин-4-ил;

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 1-фенэтилпиперидин-4-ил;

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представляет собой H и R₃ представляет собой 1-метилпиперидин-4-ил;

соединения формулы (I), где R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метокси, R_a представля