2,5-замещенные производные оксазолопиримидина

2,5-замещенные производные оксазолопиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 2,5-замещенным оксазолопиримидиновым соединениям и их физиологически приемлемым солям.

Структурно подобные соединения уже описаны ранее (см. WO 2009/154775) и представляют собой соединения, применимые для лечения рассеянного склероза. Механизм действия указанных соединений состоит в инициировании потери чувствительности сигнального пути EDG-1 активацией EDG-1 рецептора (так называемый сверхагонизм), который после этого эквивалентен функциональному антагонизму сигнального пути EDG-1. Системно это означает, что, главным образом, на лимфоцитах сигнальный путь EDG-1 подавляется перманентно, в результате чего эти клетки более не могут хемотактично следовать S1P градиенту между кровью и лимфатической жидкостью. То есть, поврежденные лимфоциты больше не могут покидать вторичную лимфатическую ткань (повышенный хоуминг), и количество свободно циркулирующих в плазме лимфоцитов значительно снижается. Такой недостаток лимфоцитов в плазме (лимфопения) вызывает иммуносупрессию, которая непременно необходима для механизма действия модуляторов рецептора EDG-1, описанных в WO 2009/154775.

Предметом настоящего изобретения являются соединения, которые специфически подходят для заживления ран и, в частности, для лечения расстройств, связанных с заживлением ран у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Кроме того, было желательно получить соединения, которые подходят для лечения синдрома диабетической стопы (diabetic foot syndrome - DFS). К тому же было желательно добиться воспроизводимой активации сигнального пути EDG-1 рецептора, что дает возможность, говоря фармакологическими терминами, персистентно активировать EDG-1 сигнальный путь.

Настоящее изобретение относится к производным оксазолопиримидина формулы I

где А, R¹ и R² принимают значения, определенные ниже. Таким образом, механизм действия соединений формулы I не основан на потери чувствительности EDG-1 сигнального пути и, следовательно, диаметрально противоположен механизму действия, описанному в WO 2009/154775. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности, в качестве активных ингредиентов в фармацевтических средствах и фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения.

По сравнению со здоровыми людьми у пациентов с сахарным диабетом имеет место замедленное заживление ран и повышенная скорость инфицирования, особенно в случае длительной гипергликемии, вызванной, например, плохим регулированием содержания сахара в крови. Причинами этого являются нарушения кровообращения, особенно в области небольших сосудов, которые приводят к кислородной недостаточности и недостаточной поставке питательных веществ к тканям. Кроме того, снижается клеточное деление и скорость клеточной миграции кератоцитов, фибробластов и кожных эндотелиальных клеток. Более того, активность различных защитных клеток (гранулоцитов) со сниженным фагоцитозом (поглощение и деструкция бактерий) ограничивается. Функция антител (иммуноглобулинов) против бактерий также ограничена в случае высоких значений содержания сахара в крови. Поэтому раны и инфекции у пациентов с сахарным необходимо лечить особым способом.

EDG-1 рецептор является представителем семейства рецепторов гена эндотелиальной дифференциации (Edg), включающего восемь идентифицированных в настоящее время рецепторов класса А (G-белок-связанных рецепторов - GPCR). Это семейство может подразделяться на подсемейства сфингозин-1-фосфат-активированных рецепторов (S1P) (пять представителей) и рецепторов, активированных лизофосфатидной кислотой (LPA; три представителя). Эндогенный лигандный S1P представляет собой плюрипотентный лизофосфолипид, воздействующий на клетки различных типов активацией GPCR из семейства Edg рецепторов, а именно: Edg-1 (=S1P1), Edg-3 (=S1P3), Edg-5 (=S1P2), Edg-6 (=S1P4) и Edg-8 (S1P5). Хотя S1P также описан как внутриклеточный мессенджер, ряд клеточных ответов S1P опосредуется посредством активации Edg рецепторов. S1P генерируется ферментным семейством сфингозинкиназ (sphingosine kinases - SPHK) и разлагается различными фосфатазами или лиазами.

Предметом настоящего изобретения является оксазолопиримидиновое соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, его физиологически приемлемая соль или физиологически приемлемый сольват любого из указанных соединений.

где

A выбран из NH, O и S;

R¹ выбран из (C₁-C₆)-алкила, (C₂-C₆)-алкенила, (C₂-C₆)-алкинила, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, где u и v выбраны из 1 и 2, или R¹ представляет собой остаток насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из атомов N, О и S, где один или два атома азота кольца могут нести на себе атом водорода или (C₁-C₄)-алкильный заместитель и один или два атома серы кольца могут нести на себе одну или две оксогруппы и где остаток кольца является необязательно замещенным по одному или нескольким атомам углерода кольца одинаковыми или разными заместителями R¹¹;

R² выбран из фенила и остатка ароматического 5-6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит в кольце 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, где один из атомов азота кольца может нести на себе атом водорода или заместитель R²¹ и где фенил и остаток ароматического гетероцикла являются необязательно замещенными по одному или нескольким атомам углерода кольца одинаковыми или разными заместителями R²²;

R¹¹ выбран из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкила, гидроксильной группы, (C₁-C₄)-алкилокси, оксогруппы, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, аминогруппы, (C₁-C₄)-алкиламино, ди((C₁-C₄)-алкил)амино, (C₁-C₄)-алкилкарбониламино, (C₁-C₄)-алкилсульфониламино, нитрогруппы, цианогруппы, (C₁-C₄)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (C₁-C₄)-алкиламиносульфонила и ди((C₁-C₄)-алкил)аминосульфонила;

R²¹ выбран из (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_wH_2W- и оксигруппы, где w выбран из 0, 1 и 2;

R²² выбран из галогена, гидроксильной группы, (C₁-C₄)-алкил-, (C₁-C₄)-алкилоксигруппы, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксикарбонила, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминосульфонила, R²³ и R²³-O-;

R²³ представляет собой остаток насыщенного 3-7-членного моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, где один или два атома азота кольца могут нести на себе атом водорода или (C₁-C₄)-алкильный заместитель и один из атомов серы кольца может нести на себе одну или две оксогруппы и где остаток кольца является необязательно замещенным по одному или нескольким атомам углерода одинаковыми или разными заместителями R²⁴;

R²⁴ выбран из галогена, (C₁-C₄)-алкила, гидроксильной и оксогруппы;

Het представляет собой остаток насыщенного 4-7-членного моноциклического гетероцикла, который содержит в кольце 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, и который присоединен через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла является необязательно замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атома фтора и (C₁-C₄)-алкила;

m выбран из 0, 1 и 2, где все численные значения m являются независимыми друг от друга;

где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, являются необязательно замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атома фтора и (C₁-C₄)-алкила;

где все алкильные, C_uH_2u, C_vH_2v, C_wH_2w, алкенильные и алкинильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, являются необязательно замещенными одним или несколькими фтор-заместителями.

Структурные элементы, такие как группы, заместители, элементы гетероцикла, числа или другие отличительные признаки, например алкильные группы, группы, подобные R²² или R¹¹, числа, такие как m, u и v, которые могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, независимо друг от друга могут иметь одинаковые значения и в любом случае могут быть одинаковыми или различающимися. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, т.е. с прямой цепью, или разветвленными. Это также применимо, когда они представляют собой части других групп, например алкилоксигрупп (=алкоксигруппы, алкил-O-группы), алкилоксикарбонильных групп или алкил-замещенных аминогрупп, или когда они являются замещенными. В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может быть равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления изобретения алкенильные группы содержат одну двойную связь и алкинильные группы содержат одну тройную связь. В одном варианте осуществления изобретения алкенильная группа или алкинильная группа содержит по меньшей мере три атома углерода и присоединена к остатку молекулы через атом углерода, который не задействован в двойной связи или тройной связи. Примерами алкенила и алкинила являются этенил, проп-1-енил, про-2-енил (=аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (=пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут быть замещенными в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и подходит для нужной цели, такой как применение в качестве лекарственного средства. Необходимое условие, что конкретная группа и соединение формулы I являются достаточно стабильными и подходят для желательной цели, такой как применение в качестве лекарственного средства, обычно имеет силу и в отношении определений всех групп в соединениях формулы I.

Когда это применимо, приведенные выше пояснения, относящиеся к алкильным группам, имеют силу, соответственно, и в отношении двухвалентных алкильных групп, таких как группы C_uH_2u, C_vH_2v и C_wH_2w, которые, таким образом, также могут быть линейными или разветвленными. Примерами двухвалентных алкильных групп являются -CH₂- (=метилен), -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-. Если численное значение в двухвалентной группе, такое как, например, значение u в группе C_uH_2u, равно 0 (=нулю), две группы, которые присоединены к указанной группе, такой как C_uH_2u, соединяются непосредственно через одинарную связь.

Число атомов углерода в кольце циклоалкильной группы может быть равно 3, 4, 5, 6 или 7. В одном варианте осуществления изобретения число атомов углерода в кольце циклоалкильной группы, независимо от числа атомов углерода в кольце любой другой циклоалкильной группы, равно 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления изобретения равно 3, 4 или 5, в еще одном варианте осуществления изобретения равно 3 или 4, в еще одном варианте осуществления изобретения равно 3, в еще одном варианте осуществления изобретения равно 5, 6 или 7, в еще одном варианте осуществления изобретения равно 5 или 6, в еще одном варианте осуществления изобретения равно 6 или 7, в еще одном варианте осуществления изобретения равно 6. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Независимо от любого другого и независимо от любых других заместителей, циклоалкильные группы являются необязательно замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, которые могут находиться в любых положениях, т.е., циклоалкильные группы могут быть не замещенными алкильными заместителями или замещенными алкильными заместителями, например 1, 2, 3 или 4, либо 1 или 2, C₁-C₄-алкильными заместителями, например метильными группами. Примерами алкил-замещенных циклоалкильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Примерами циклоалкилалкильных групп, которые могут представлять такие группы, как например (C₃-C₇)-циклоалкил, являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.

Независимо от любого другого и независимо от любых других заместителей, алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы и циклоалкильные группы являются необязательно замещенными одним или несколькими атомами фтора, которые могут находиться в любых положениях, т.е. указанные группы могут быть группами, не замещенными атомами фтора, или группами, замещенными атомами фтора, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, либо 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, либо 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, либо 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2 атомами фтора. Примерами фторзамещенных указанных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Примерами алкилоксигрупп, в которых алкильный фрагмент является фторзамещенным, являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. В одном варианте осуществления изобретения общее число фтор-заместителей и (C₁-C₄)-алкильных заместителей, которые независимо от любых других заместителей необязательно присутствуют на циклоалкильных группах в соединениях формулы I, равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в другом варианте осуществления изобретения равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в еще одном варианте осуществления изобретения равно 1, 2, 3, 4 или 5, в еще одном варианте осуществления изобретения равно 1, 2, 3 или 4.

Группы, подобные фенильной, нафтильной (=нафталенил), и остатки ароматических гетероциклов, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, могут быть незамещенными или могут быть замещенными, например 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо 1, одинаковыми или разными заместителями, которые могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления изобретения общее число нитро-заместителей в соединении формулы I составляет не более двух. Ароматические азотсодержащие гетероциклы, в которых в исходной кольцевой системе атом азота цикла несет на себе атом водорода в 5-членном кольце, такие как, например, пиррольное, имидазольное, индольное или бензимидазольное кольцо, могут быть замещенными по атомам углерода и/или по таким атомам азота в цикле. В одном варианте осуществления изобретения заместители на таких атомах азота в кольце выбраны из (C₁-C₄)-алкильных групп, т.е. такие атомы азота в ароматических гетероциклах несут на себе атом водорода или (C₁-C₄)-алкильный заместитель. Когда в отношении атомов азота в кольце в ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах заявлено, что они несут на себе атом водорода или заместитель, такие атомы азота несут на себе атом водорода или заместитель либо они не несут атом водорода или заместитель. Атомы азота кольца, которые несут на себе атом водорода или заместитель, встречаются в азотсодержащем ароматической 5-членном кольце, которое присутствует, например, в пирроле, имидазоле, индоле или бензимидазоле, и в неароматическом кольце, включая насыщенное кольцо. Атомы азота кольца, которые не несут атом водорода или заместитель, если они не находятся в положительно заряженной форме, включая любые дополнительные атомы азота в дополнение к атомам азота кольца, которые несут атом водорода или заместитель, встречаются в ароматическом кольце, которое присутствует, например, в тиазоле, имидазоле, пиридине или бензимидазоле, и в неароматическом кольце, в котором они представляют собой атомы мостиковой связи (bridgehead atom) или являются частью двойной связи, и они имеют место в качестве атомов азота кольца, через которые кольцо присоединяется. Подходящие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как атом азота в пиридиновом кольце, в особенности атом азота в ароматическом гетероцикле, представленном как R², могут также нести на себе окси-заместитель -O^- и могут быть представлены как N-оксид, и такие атомы азота кольца также могут присутствовать в форме четвертичной соли, например в форме N-(C₁-C₄)-алкильной соли, такой как N-метильная соль, где в одном варианте осуществления изобретения противоионом в такой четвертичной соли является физиологически приемлемый анион, полученный из кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положениях. Нафтил может представлять собой 1-нафтил (=нафталин-1-ил) или 2-нафтил (=нафталин-2-ил). В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может находиться в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении. В монозамещенных 2-нафтильных группах заместитель может находиться в 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении. В дизамещенных нафтильных группах заместители могут аналогично находиться в любых положениях кольца, через которое присоединяется нафтильная группа, и/или другого кольца.

В остатках ароматических гетероциклов, представленных R¹ или R², которые могут быть определены как гетероарильные группы, так же как и во всех других гетероциклических кольцах в соединениях формулы I, включая группу Het и неароматические гетероциклические группы, представленные R¹, гетероатомы кольца обычно выбраны из атомов N, O и S, где атомы N включают атомы азота кольца, которые несут атом водорода или заместитель, а также атомы азота кольца, которые не несут атом водорода или заместитель. Гетероатомы кольца могут находиться в любых положениях при условии, что гетероциклическая система известна в данной области техники, является стабильной и подходит в качестве подгруппы для желательной цели применения соединения формулы I, такой как применение в качестве лекарственного вещества. В одном варианте осуществления изобретения два атома кислорода кольца не могут находиться в соседних положениях любого гетероцикла, в другом варианте осуществления изобретения два гетероатома кольца, выбранные из атомов кислорода и серы, не могут находиться в соседних положения кольца любого гетероцикла. Насыщенные кольца не содержат двойной связи в кольце. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, где в последнем случае одно кольцо в бициклической кольцевой системе является ароматическим и кольцевая система присоединена через атом в неароматическом кольце. В зависимости от соответствующей группы ненасыщенные кольца могут содержать одну, две, три, четыре или пять двойных связей в кольце. Ароматические группы включают циклическую систему из шести или десяти делокализованных пи-электронов в кольце. В зависимости от соответствующей группы, насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклические кольца, включая Het и неароматические группы, представленные R¹, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7-членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В одном варианте осуществления изобретения ароматические гетероциклические кольца представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклические кольца или 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца, в другом варианте осуществления изобретения - 5-членные или 6-членные моноциклические кольца либо 9-членные или 10-членные бициклические кольца, в еще одном варианте осуществления изобретения - 5-членные или 6-членные моноциклические кольца, где 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца состоят из двух конденсированных 5-членных колец, 5-членного кольца и 6-членного кольца, которые конденсированы друг с другом, и двух конденсированных 6-членных колец, соответственно. В бициклических ароматических гетероциклических группах одно или оба кольца могут содержать гетероциклические группы, и одно или оба кольца могут быть ароматическими. Обычно бициклические кольцевые системы, содержащие ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, рассматриваются как ароматические, когда они присоединены через атом углерода в неароматическом кольце, и как неароматические, когда они присоединены через атом углерода в неароматическом кольце. Если не заявлено иное, гетероцикличие группы, включающие ароматические гетероциклические группы, могут присоединяться через подходящий атом углерода кольца и, в случае азотсодержащих гетероциклов, через любой подходящий атом азота кольца. В одном варианте осуществления изобретения ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I, независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы, присоединена через атом углерода кольца, в другом варианте осуществления изобретения - через атом азота кольца. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы, в одном варианте осуществления изобретения число гетероатомов кольца, которые могут присутствовать в гетероциклической группе, независимо от числа гетероатомов кольца в любой другой гетероциклической группе, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления изобретения равно 1, 2 или 3, в еще одном варианте осуществления изобретения равно 1 или 2, в еще одном варианте осуществления изобретения равно 1, где гетероатомы кольца могут быть одинаковыми или разными. Гетероциклические группы, которые являются необязательно замещенными, независимо от любой другой гетероциклической группы, могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, например 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2 заместителями, либо 1 заместителем, которые указаны в определении соответствующей группы. Заместители на гетероциклических группах могут находиться в любых положениях. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут находиться в 3-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, в пиридин-3-ильной группе заместители могут находиться в 2-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, в пиридин-4-ильной группе заместители могут находиться в 2-положении и/или 3-положении и/или 5-положении и/или 6-положении.

Примерами исходных гетероциклов, из которых могут быть получены гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, являются азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (=[1,3]оксазол), изоксазол (=[1,2]оксазол), тиазол (=[1,3]тиазол), изотиазол (=[1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1,4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азецин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (=1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензтиазол, бензимидазол, тиено[3,2-c]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридине и другие нафтиридины, птеридин, и соответственно насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклы, в которых одна или несколько, например одна, две, три, четыре или все двойные связи в кольцевой системе, включая двойные связи в ароматическом кольце, замещены одинарными связями, такие как, например, азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (=1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Примерами остатков ароматических гетероциклов, которые могут встречаться в соединениях формулы I, являются тиофенил (=тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил (=пиридил), включая пиридин-2-ил (=2-пиридил), пиридин-3-ил (=3-пиридил) и пиридин-4-ил (=4-пиридил), имидазолил, включая, например, 1H-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил и 1H-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая 1H-[1,2,4]-триазол-1-ил и 4H-[1,2,4]-триазол-3-ил, тетразолил, включая 1H-тетразол-1-ил и 1H-тетразол-5-ил, хинолинил (=хинолил), включая хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, которые являются необязательно замещенными, как указано в определении соответствующей группы. Примерами остатков насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут встречаться в соединениях формулы I, являются азетидинил, пирролидинил, включая пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, пиперидинил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включая 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1H-индолил, октагидро-1H-индолил, 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, октагидро-1H-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперазинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включая морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2H-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]оксадиазолидинил, [1,2,4]тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]тиазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4H-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, включая 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, которые присоединены через любой подходящий атом углерода кольца или атом азота кольца и являются необязательно замещенными, как указано в определении соответствующей группы.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод. В одном варианте осуществления изобретения любой галоген в соединении формулы I независимо от любого другого галогена, выбран из фтора, хлора и брома, в другом варианте осуществления изобретения - из фтора и хлора.

Когда оксогруппа присоединена к атому углерода, она замещает два атома водорода на атоме углерода исходной системы. Таким образом, если CH₂ группа в цепи или кольце является замещенной оксогруппой, т.е. атомы водорода замещены атомом кислорода с двойной связью, она становится C(O) (=C(=O)) группой. Понятно, что оксогруппа не может быть заместителем на атоме углерода в ароматическом кольце, таком как, например, кольцо фенильной группы. Когда атом серы в кольце гетероциклической группы может нести одну или две оксогруппы, он представляет собой неокисленный атом серы S в том случае, если он не несет на себе какай бы то ни было оксогруппы, или он входит в состав S(O) группы (=сульфоксидная группа, S-оксидная группа) в том случае, если он несет одну оксогруппу, либо он входит в состав S(O)₂ группы (=сульфоновая группа, S,S-диоксидная группа) в том случае, когда он несет на себе две оксогруппы.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их соли и сольваты. Что касается каждого хирального центра, независимо от любого другого хирального центра, соединения формулы I могут быть представлены в S конфигурации или по существу S конфигурации, либо в R конфигурации или по существу R конфигурации, либо в виде смеси e S изомера и R изомера в любом соотношении. Изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или нескольких стереоизомеров, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут быть представлены в энантиомерно чистой форме, в форме как левовращающего, так и правовращающего антиподов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z изомеризма или цис/транс-изомеризма, например по двойным связям или кольцам, таким как циклоалкильные кольца, изобретение включает E форму и Z форму, или цис-форму и транс-форму, а также смеси указанных форм со всех соотношениях. В одном варианте осуществления изобретения соединение, которое может существовать в двух или нескольких изомерных формах, является чистым или по существу чистым индивидуальным изомером. Получение отдельных стереизомеров может осуществляться, например, разделением смеси изомеров традиционными способами, например хроматографией или кристаллизацией, применением стереохимически чистых форм исходных материалов в синтезе или стереоселективным синтезом. Необязательно, (дериватизация) получение может проводиться до разделения стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров может проводиться на стадии получения соединения формулы I, на стадии получения исходного материала или промежуточного продукта в процессе синтеза. Настоящее изобретение включает также все таутомерные формы соединений формулы I и их соли и сольваты.

В том случае, когда соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных и/или основных групп, т.е. солеобразующих групп, изобретение также включает в себя их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, т.е. нетоксичные соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I, которые содержат кислотную группу, такую как гидроксикарбонильная группа (=карбоксильная группа=C(O)-OH группа), и могут использоваться согласно изобретению, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов и в виде аммониевых солей. Более конкретные примеры таких солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли, четвертичные аммониевые соли, такие как тетраалкиламмониевые соли, или кислотно-аддитивны соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат основную группу, т.е. группу, которая может протонироваться, такую как аминогруппа или азотсодержащий гетероцикл, могут применяться согласно изобретению в форме их аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту и другие кислоты, известные специалисту данной области техники. Если соединение формулы I одновременно содержит кислотную группу и основную группу в молекуле, соединение также включает в дополнение к упомянутым солевым формам, внутренние соли (=бетаины, цвиттерионы). Соли соединений формулы I могут быть получены традиционными способами, которые известны специалисту данной области техники, например контактированием соединения формулы I с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или разбавителе либо анионным обменом или катионным обменом из другой соли. Изобретение также включает в себя все соли соединений формулы I, которые вследствие низкой физиологической совместимости солеобразующей кислоты или солеобразующего основания непосредственно не подходят для применения в фармацевтике, но которые могут применяться, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей.

Настоящее изобретение дополнительно включает все сольваты соединений формулы I, например гидраты или продукты реакции присоединения со спиртами, такими как (C₁-C₄)алканолы, активные метаболиты соединений формулы I, а также пролекарства и производные соединений формулы I, которые в условиях in vitro могут не обязательно проявлять фармакологическую активность, но которые в условиях in vivo превращаются в фармакологически активные соединения, например сложные эфиры или амиды групп карбоновой кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения A выбран из NH и O, в другом варианте осуществления изобретения A выбран из NH и S, в еще одном варианте осуществления изобретения A выбран из О и S, в еще одном варианте осуществления изобретения A представляет собой NH, в еще одном варианте осуществления изобретения A представляет собой O, в еще одном варианте осуществления изобретения A представляет собой S.

В одном варианте осуществления изобретения R¹ выбран из (C₁-C₆)-алкила, (C₂-C₆)-алкенила и (C₂-C₆)-алкинила, в другом варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой (C₁-C₆)-алкил, в еще одном варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой (C₂-C₅)-алкил, и в еще одном варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой (C₁-C₄)-алкил при условии, что R¹ не может быть алкильной группой, если A представляет собой S. В еще одном варианте осуществления изобретения R¹ выбран из (C₁-C₆)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, в еще одном варианте осуществления изобретения - из (C₃-C₇)-циклоалки