Кристаллические модификации протиоконазола

Кристаллические модификации протиоконазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новым твердым формам протиоконазола.

Предшествующий уровень техники

Протиоконазол, 2-[(2RS)-2-(1-хлороциклопропил)-3-(2-хлорофенил)-2-гидроксипропил]-2Н-1,2,4-триазол-3(4Н)-тион, структура которого показана ниже, применяется в качестве фунгицида для лечения инфицированных сельскохозяйственных культур. Сама молекула была впервые описана в US 5,789,430 и соответствующих патентных публикациях. Две кристаллических формы протиоконазола, а именно Форма I и Форма II, раскрыты в US 5,789,430 и заявке на патент U.S. №2006/0106080, соответственно. Содержание обеих патентных публикаций включено здесь посредством ссылки. Форма I описана в заявке №2006/0106080 как метастабильная при комнатной температуре, а Форма II описана там как термодинамически стабильная при комнатной температуре.

Структура протиоконазола описана в М.Jautelat et al, Pfianzenschultz - Nacbrichten Bayer, 57/2004,2, 145-162.

Различные кристаллические формы коммерчески важных молекул, включая аморфные формы и кристаллические сольваты, часто обладают различными свойствами, которые могут быть полезны в различном контексте. Так, например, кристаллические формы обычно являются более стабильными, чем аморфные формы, что делает их пригодными для долговременного хранения твердого материала, в то время как аморфные формы часто более легко растворимы, чем кристаллические формы, и таким образом, могут быть более пригодными для применения с иными целями, чем кристаллические формы.

Кристаллическая форма соединения может влиять на его физико-химические свойства, такие как точка плавления, растворимость или скорость растворения. Таким образом, выгодно, чтобы были доступны кристаллические формы с диапазоном энергии кристаллической решетки, и следовательно, с диапазоном физико-химических свойств, так чтобы обеспечить, например, оптимизацию эффективности лечения (например, сельскохозяйственного (такого, как лечение растений), ветеринарного или медицинского). Так, например, более стабильная, но менее растворимая форма может быть выгодной в некоторых приложениях, в то время как обладающая большей энергией, более растворимая форма может обеспечить другой набор преимуществ в других приложениях. Поскольку протиоконазол является агентом, обладающим противомикробной активностью, необходимо получить новые формы, обладающие улучшенной растворимостью и/или скоростью растворения.

Такие новые формы протиоконазола могут требовать меньшей дозировки, снижать скорость применения, по сравнению с кристаллическими менее растворимыми формами. Такие новые формы могут обладать особыми преимуществами, среди прочего, например, проявлять улучшенный эффект разрушения в результате более высокой растворимости и скорости растворения. Аморфная форма твердого вещества часто характеризуется более низкой физической стабильностью, иногда сопровождаясь гигроскопичным поведением, агломерацией и другими подобными изменениями. Дополнительная обработка аморфного порошка часто затруднена из-за его нестабильности. В значительной степени такое поведение является результатом обычного маленького размера частиц, типично всего несколько микрон. Таким образом, предпочтительно иметь возможность влиять на размер частиц аморфного материала, чтобы оптимизировать его для различных свойств и применений. Кроме того, необходимо получить аморфную форму с относительно большим размером диаметра частиц.

Твердофазная химия кристалла не позволяет прогнозировать возможность встраивания органического растворителя в кристалл. Поведение кристалла при сольватации также является непредсказуемым. Таким образом, нет правил, позволяющих прогнозировать существование соединения в виде сольватированной формы с органическим растворителем.

Открытие новых форм, таких как сольватированные формы и аморфные формы, например, для соединения, применяемого в сельском хозяйстве, ветеринарии или медицине, может обеспечить возможность усовершенствования рабочих характеристик продукта. Это расширяет диапазон материалов, которые может применять специалист, создающий рецептуры, например, для лекарственных форм соединения с целевым профилем высвобождения или другой необходимой характеристикой. Ясно, что такое расширение диапазона благодаря открытию новых сольватированных кристаллических форм или аморфных форм полезного соединения является выгодным. Таким образом, необходимо иметь новые сольватированные кристаллические формы или аморфные формы протиоконазола, и эффективные способы их приготовления.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к кристаллическому сольвату протиоконазола с диметилсульфоксидом (ДМСО).

Кроме того, изобретение относится к способу приготовления кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО, включающему растворение протиоконазола в ДМСО; обеспечение растворов, пригодных для кристаллизации сольвата протиоконазола с ДМСО; и выделение кристаллов указанного сольвата.

Далее, изобретение относится к способу приготовления аморфного протиоконазола, включающему нагревание кристаллического протиоконазола до его плавления, и охлаждение расплавленного протиоконазола до получения аморфного протиоконазола.

Кроме того, изобретение относится к аморфной форме протиоконазола.

Далее, изобретение относится к противомикробной композиции, включающей кристаллический сольват протиоконазола с ДМСО и один или несколько наполнителей и/или сурфактантов.

Далее, изобретение относится к способу контроля нежелательных микроорганизмов, включающему применение эффективного количества кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО к одному или нескольким микроорганизмам и их месту обитания.

Кроме того, изобретение относится к способу приготовления противомикробной композиции, включающему смешивание кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО с одним или несколькими наполнителями и/или сурфактантами.

Кроме того, изобретение относится к противомикробной композиции, содержащей аморфный протиоконазол и один или несколько наполнителей и/или сурфактантов.

Кроме того, изобретение относится к способу контроля нежелательных микроорганизмов, включающему применение эффективного количества аморфного протиоконазола к одному или нескольким микроорганизмам и их месту обитания.

Кроме того, изобретение относится к способу приготовления противомикробной композиции, включающему смешивание аморфного протиоконазола с одним или несколькими наполнителями и/или сурфактантами.

Кроме того, изобретение относится к противомикробной композиции, как описано выше, для применения в ветеринарии, медицине или сельском хозяйстве.

Кроме того, изобретение относится к способу контроля нежелательного микроорганизма в очаге обитания, включающему применение на указанном очаге эффективного противомикробного количества композиции, как описано в изобретении.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показана дифрактограмма аморфного протиоконазола.

На фигурах 2А, 2В и 2С показаны спектры Фурье-ИК кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО, кристаллической формы I и кристаллической формы II протиоконазола, соответственно.

На фигурах 3А, 3В и 3С показаны, соответственно, спектры дифракционного рентгеновского анализа для сольвата с ДМСО, кристаллической формы I и кристаллической формы II протиоконазола.

На фигуре 4А показаны наложенные формы ДСК диаграмм для кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО, кристаллической формы I и кристаллической формы II протиоконазола. Диаграмма (а) относится к форме I протиоконазола, диаграмма (b) относится к сольвату протиоконазола с ДМСО; диаграмма (с) относится к форме II протиоконазола.

На фигуре 4В показана ТГА диаграмма для кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО.

Подробное изложение сущности изобретения

Изобретение относится к новым твердым формам протиоконазола: кристаллическому сольвату протиоконазола с ДМСО, и аморфным формам протиоконазола.

В соответствии с одним аспектом изобретения обеспечивается кристаллический сольват протиоконазола с диметилсульфоксидом (ДМСО).

Применяемые здесь термины «кристаллический сольват протиоконазола», «кристаллический сольват», «сольват», «сольват протиоконазола», «сольват протиоконазола с ДМСО», «кристаллический сольват протиоконазола с ДМСО» и подобные термины означают, что молекула растворителя содержится внутри кристаллической решетки соединения (т.е. протиоконазола). В этом случае «растворитель» относится к ДМСО. Эти и подобные термины могут применяться взаимозаменяемо в данном изобретении.

«Кристаллический сольват» может быть кристаллическим сольватом (-)-(S)-энантиомера, кристаллическим сольватом (+)-(S)-энантиомера, кристаллическим сольватом рацемата указанных энантиомеров, или любой смесью кристаллического сольвата указанных энантиомеров (т.е. (-)-(5)-энантиомера и (+)-(S)-энантиомера).

В некоторых воплощениях сольват является 1:1 сольватом.

Как применяется здесь, термин «1:1 сольват» или схожий термин «моносольват» означает, что сольват протиоконазола с ДМСО содержит примерно одну молекулу ДМСО на каждую молекулу протиоконазола.

В следующем описании параметры ДСК (например, пик десольватации, начало десольватации, и т.д.) приведены для сольвата протиоконазола с ДМСО. Нужно отметить, что если не указано противоположное, точность значений температуры составляет ±0,1°С. В некоторых воплощениях сольват характеризуется пиком десольватации в диапазоне 104,0-109,0°С, как определено посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

В соответствии с конкретным воплощением, сольват характеризуется пиком десольватации в диапазоне 106-108°С.

В соответствии с конкретным воплощением, пик десольватации находится в диапазоне 106-107,5°С.

В соответствии с конкретным воплощением, пик десольватации находится в диапазоне 106,5-107,5°С.

В соответствии с некоторыми воплощениями, сольват характеризуется пиком десольватации в диапазоне 104,8-106,4±0,1°С.

В соответствии с некоторыми воплощениями, температура начала десольватации находится в диапазоне 104-106°С.

В соответствии с конкретным воплощением, температура начала десольватации находится в диапазоне 104,5-105,5°С.

В соответствии с конкретным воплощением, температура начала десольватации находится в диапазоне 105-106°С.

В соответствии с конкретным воплощением, измерения с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проводят со скоростью сканирования 5°С/мин.

В соответствии с некоторыми воплощениями изобретения, энтальпия десольватации моносольвата протиоконазола составляет 95±5 Дж/г.

В соответствии с некоторыми воплощениями, сольват протиоконазола с ДМСО не имеет точки плавления в диапазоне примерно от 137°С до 145°С.

В соответствии с конкретным воплощением, протиоконазола сольват не имеет точки плавления в диапазоне примерно от 139°С до 145°С, и более конкретно, протиоконазола сольват не имеет точки плавления в диапазоне примерно от 139,1°С до 1444,5°С.

Точка плавления в указанном диапазоне является характеристикой кристаллической формы протиоконазола (например, формы I и II). Не связываясь с теорией, считается, что десольватированная форма может растворяться в выделенном растворителе, или что образованная десольватированная форма может быть аморфной формой.

В соответствии с некоторыми воплощениями изобретения, после пика десольватации может проявляться широкий уплощенный слабый пик.

В последующем описании, данные рентгеновской дифракции и Фурье-ИКС приведены для протиоконазола сольвата и аморфной формы. Нужно понять, что точность углов дифракции (2θ значения пиков) составляет ±0,2 градуса (из 2θ), и что точность значений полос Фурье-ИК абсорбции составляет ±0,2 см^-1.

В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что он имеет спектр Фурье-ИК абсорбции по меньшей мере с одной полосой абсорбции, выбранной из следующих значений (выраженных в см^-1): (а) 712, (b) 859, (с), 1007 (d) 1401 и (e) 3259. В некоторых воплощениях значение по меньшей мере одной полосы абсорбции составляет 712. В некоторых воплощениях значение по меньшей мере одной полосы абсорбции составляет 859. В некоторых воплощениях значение по меньшей мере одной полосы абсорбции составляет 1007. В некоторых воплощениях значение по меньшей мере одной полосы абсорбции составляет 1401. В некоторых воплощениях значение по меньшей мере одной полосы абсорбции составляет 3259. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что он имеет по меньшей мере две полосы абсорбции, выбранные из этих значений. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 712 и 859. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 712 и 1007. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 712 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 712 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 859 и 1007. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 859 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 859 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 1007 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 1007 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 1401 и 3259. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что он имеет по меньшей мере три полосы абсорбции, выбранные из этих значений. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 859 и 1007. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 859 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 859 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 1007 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 1007 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 859, 1007 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 859, 1007 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 859, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 1007, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что он имеет по меньшей мере четыре полосы абсорбции, выбранные из этих значений. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере четырех полос абсорбции составляют 712, 859, 1007 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере четырех полос абсорбции составляют 712, 859, 1007 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере четырех полос абсорбции составляют 712, 859, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере четырех полос абсорбции составляют 712, 1007, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере четырех полос абсорбции составляют 859, 1007, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет все пять этих полос абсорбции с этими значениями. В некоторых воплощениях сольват дополнительно характеризуется тем, что при Фурье-ИК абсорбции сольвата отмечается одна или несколько дополнительных полос Фурье-ИК абсорбции со значениями, выбранными из следующего (выраженными в см^-1): 644,6; 688,8; 781,5; 928,1; 1021,0; 1073,0; 1100,0; 1146,0; 1235,0; 1277,0; 1304,0; 1320,0; 1347,0; 1549,0 и 31370.

В некоторых воплощениях сольват дополнительно характеризуется тем, что при Фурье-ИК абсорбции сольвата отмечается одна или несколько дополнительных полос Фурье-ИК абсорбции со значениями, выбранными из следующего (выраженными в см^-1): 644,6; 688,8; 781,5; 858,6; 928,1; 1021,0; 1073,0; 1100,0; 1146,0; 1235,0; 1262,0; 1277,0; 1293,0; 1304,0; 1320,0; 1347,0; 1443,0; 1549,0 и 3137,0.

Необходимо понять, что термин «одна или несколько дополнительных полос Фурье-ИК абсорбции» охватывает индивидуальные полосы и любую их комбинацию (т.е. одну полосу абсорбции, две полосы абсорбции, три полосы абсорбции, четыре полосы абсорбции, и т.д. (вплоть до включения всех полос), выбранные из вышеприведенных значений). В одной воплощении Фурье-ИК измерения проведены при комнатной температуре. Термин «комнатная температура» означает 20-25°С.

В соответствии с конкретным воплощением изобретения, сольват характеризуется наличием Фурье-ИК спектра абсорбции, включающего по существу те же полосы, что показаны на Фиг.2А.

В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRD) по меньшей мере с одним 29 значением, выбранным из 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 7,5. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 10,15. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 15,45. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 16,75. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 22,75. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 24,85. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 31,35. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере два из этих 29 значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 10,15. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 15,45. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 15,45. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 15,45 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 15,45 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 15,45 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 15,45 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 15,45 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 16,75 и 24 85. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 16,75 и 31 35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 16,75 и 346. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 2θ значения составляют 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 2θ значения составляют 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 2θ значения составляют 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 2θ значения составляют 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 2θ значения составляют 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере три из этих 2θ значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 15,45. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 15,45 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 15,45 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 15,45 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 15,45 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 15,45 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 20 значения составляют 10,15; 15,45 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 15,45 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 15,45 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 15,45 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 15,45 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 29 значения составляют 10,15; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 16,75 и 2485. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 1675 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 1545-16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере четыре из этих 2θ значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 15,45 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 15,45 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 15,45 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 15,45 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 15,45 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 20 значения составляют 7,5; 10,15; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,5; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере пять из этих 2θ значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 75; 1545; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 15,45; 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 15,45; 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 15,45; 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 15,45; 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере шесть из этих 2θ значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 24,85