Композиция разрушающейся полимерной мицеллы

Композиция разрушающейся полимерной мицеллы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к композиции полимерной мицеллы и фармацевтической композиции, использующей композицию полимерной мицеллы.

Область техники

Известны использование блок-сополимеров, каждый из которых содержит гидрофильный сегмент полимерной цепи и гидрофобный сегмент полимерной цепи в качестве носителя для лекарственных средств, и способ инкапсулирования предварительно определенного лекарственного средства в полимерной мицелле, образованной из сополимеров (например, патентные документы 1 или 2). Также известны и композиция, включающая гомогенную полимерную мицеллу, инкапсулирующую плохо растворимое в воде лекарственное средство, и способ ее получения (патентный документ 3).

В патентных документах 1 или 2 описывается способ инкапсулирования лекарственного средства в мицелле, предварительно полученной из блок-сополимеров в водной среде, в результате добавления лекарственного средства в раствор мицелл и, необязательно, смешивания и перемешивания получающегося в результате продукта в условиях нагревания и ультразвуковой обработки. Кроме того, в патентном документе 3 описывается способ получения полимерной мицеллы, инкапсулирующей лекарственное средство, в результате растворения блок-сополимеров и лекарственных средств в смешиваемом с водой полярном растворителе, а после этого проведения для получающегося в результате продукта диализа по воде.

В соответствии с данным предшествующим уровнем техники необходимо понимать то, что использованию полимерной мицеллы в качестве носителя для лекарственных средств свойственны различные преимущества, включающие замедленное высвобождение лекарственного средства. Однако в случае обычной полимерной мицеллы лекарственное средство инкапсулируется в мицелле очень стабильно, что может воспрепятствовать подходящему высвобождению лекарственного средства.

Документы предшествующего уровня техники

Патентный документ

[Патентный документ 1] JP 06-107565 A

[Патентный документ 2] US 5449513 A

[Патентный документ 3] JP 11-335267 A

Краткое изложение изобретения

Проблемы, разрешаемые в изобретении

Основная цель настоящего изобретения заключается в предложении композиции полимерной мицеллы, способной стабильно инкапсулировать и подходящим образом высвобождать лекарственное средство, и фармацевтической композиции, использующей композицию полимерной мицеллы.

Средства разрешения проблем

Настоящее изобретение предлагает композицию полимерной мицеллы. Композиция полимерной мицеллы содержит блок-сополимеры, каждый из которых содержит гидрофобный сегмент полимерной цепи и гидрофильный сегмент полимерной цепи. Множество блок-сополимеров компонуются радиально в состоянии, в котором гидрофобный сегмент полимерной цепи направлен внутрь, а гидрофильный сегмент полимерной цепи направлен наружу. Композиция полимерной мицеллы в качестве блок-сополимеров содержит блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, и блок-сополимер, обладающий сродством к липопротеину, исключающему ЛПВП. Блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, содержит гидрофобный сегмент полимерной цепи, образованный из полиаминокислоты, включающей повторяющиеся звенья, произведенные из гидрофобного производного аминокислоты. Гидрофобное производное аминокислоты включает производное, полученное в результате введения в боковую цепь аминокислоты ароматической группы и/или стерольного остатка. Блок-сополимер, обладающий сродством к липопротеину, исключающему ЛПВП, содержит гидрофобный сегмент полимерной цепи, образованный из полиаминокислоты, включающей повторяющиеся звенья, произведенные из гидрофобного производного аминокислоты. Гидрофобное производное аминокислоты включает производное, полученное в результате введения в боковую цепь аминокислоты гидрофобной группы, обладающей линейной или разветвленной структурой. Отделение блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, индуцируется адгезией ЛПВП, которая приписывается такому сродству. Зазор в полимерной мицелле, полученный в результате отделения, вызывает промотирование высвобождения инкапсулируемого лекарственного средства, то есть одного типа, выбираемого из группы, состоящей из растворимых в воде физиологически активных полипептидов и белков, каждый из которых имеет молекулярную массу, равную 1500 и более. Блок-сополимер, обладающий сродством к липопротеину, исключающему ЛПВП, делает зазор меньше, подавляя промотирование высвобождения инкапсулируемого лекарственного средства, что делает возможным контроль скорости высвобождения лекарственного средства.

Настоящее изобретение в другом аспекте предлагает еще одну композицию полимерной мицеллы. Композиция полимерной мицеллы содержит блок-сополимеры, каждый из которых содержит гидрофобный сегмент полимерной цепи и гидрофильный сегмент полимерной цепи. Множество блок-сополимеров компонуются радиально в состоянии, в котором гидрофобный сегмент полимерной цепи направлен внутрь, а гидрофильный сегмент полимерной цепи направлен наружу. Композиция полимерной мицеллы в качестве одного из блок-сополимеров содержит блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП. Блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, содержит гидрофобный сегмент полимерной цепи, образованный из полиаминокислоты, включающей повторяющиеся звенья, произведенные из гидрофобного производного аминокислоты. Гидрофобное производное аминокислоты включает производное, полученное в результате введения в боковую цепь аминокислоты стерольного остатка. Блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, содержит гидрофильный сегмент полимерной цепи, образованный поли(этиленгликолем). Отделение блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, индуцируется адгезией ЛПВП, которая приписывается такому сродству. Зазор в полимерной мицелле, полученный в результате отделения, вызывает промотирование высвобождения инкапсулируемого лекарственного средства, то есть одного средства, выбираемого из группы, состоящей из растворимых в воде физиологически активных полипептидов и белков, каждый из которых имеет молекулярную массу, равную 1500 или более.

Настоящее изобретение в еще одном другом аспекте предлагает фармацевтическую композицию. Фармацевтическая композиция содержит вышеупомянутую композицию полимерной мицеллы и лекарственное средство, инкапсулированное в композиции полимерной мицеллы, то есть одно средство, выбираемое из группы, состоящей из растворимых в воде физиологически активных полипептидов и белков, каждый из которых имеет молекулярную массу, равную 1500 или более.

Выгодные эффекты от изобретения

В соответствии с настоящим изобретением могут быть предложены композиция полимерной мицеллы, способная стабильно инкапсулировать и подходящим образом высвобождать лекарственное средство, и фармацевтическая композиция, использующая композицию полимерной мицеллы.

Краткое описание чертежей

[ФИГ.1] Фиг.1 представляет собой концептуальные диаграммы, иллюстрирующие взаимодействия между композицией полимерной мицеллы настоящего изобретения и липопротеинами.

[ФИГ.2] Фиг.2 представляет собой график, иллюстрирующий соотношения уровней содержания полимеров в соответствующих липопротеиновых фракциях.

[ФИГ.3] Фиг.3 представляет собой график, иллюстрирующий динамику концентрации G-CSF в плазме из примера 1.

[ФИГ.4] Фиг.4 представляет собой график, иллюстрирующий динамику концентрации G-CSF в плазме из примера 4.

Описание вариантов осуществления

А. Композиция полимерной мицеллы

Композиция полимерной мицеллы настоящего изобретения включает блок-сополимеры, каждый из которых содержит гидрофобный сегмент полимерной цепи и гидрофильный сегмент полимерной цепи. Множество блок-сополимеров компонуются радиально в состоянии, в котором гидрофобный сегмент полимерной цепи направлен внутрь, а гидрофильный сегмент полимерной цепи направлен наружу. Композиция полимерной мицеллы включает блок-сополимер, обладающий сродством к липопротеину высокой плотности (ЛПВП), (далее в настоящем документе иногда называемый «блок-сополимером, обладающим сродством к ЛПВП») в качестве одного из блок-сополимеров. В соответствии с композицией полимерной мицеллы отделение блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, индуцируется адгезией к ЛПВП, которая приписывается такому сродству, и зазор, образованный в результате отделения, вызывает промотирование высвобождения инкапсулированного лекарственного средства. Адгезионные характеристики полимерной мицеллы по отношению к ЛПВП могут быть подтверждены в результате наблюдения присутствия блок-сополимеров во фракции ЛПВП в случае инкубирования композиции полимерной мицеллы в присутствии ЛПВП (например, в плазме), а после этого очистки фракции ЛПВП. «Гидрофобный сегмент полимерной цепи» и «гидрофильный сегмент полимерной цепи» могут характеризоваться любыми подходящими степенью гидрофобности и степенью гидрофильности, соответственно, если только в водной среде может быть образована мицелла, в которой в вышеупомянутом состоянии скомпоновано множество блок-сополимеров, каждый из которых содержит два данных сегмента.

Возможная причина того, почему промотируется высвобождение лекарственного средства из композиции полимерной мицеллы, описывается ниже. Как это проиллюстрировано на фиг.1(А), в крови ЛПВП 20, который характеризуется средним диаметром частиц, составляющим всего лишь приблизительно 10 нм, легко может проходить во внутреннее пространство (область гидрофобного сегмента полимерной цепи) полимерной мицеллы, включающей блок-сополимеры 10, обладающие сродством к ЛПВП, каждый из которых содержит гидрофильный сегмент полимерной цепи 11 и гидрофобный сегмент полимерной цепи 12. Каждый из блок-сополимеров 10, обладающих сродством к ЛПВП, с учетом сродства к ЛПВП взаимодействует с ЛПВП 20, который проходит в область гидрофобного сегмента полимерной цепи и предпочтительно отделяется от полимерной мицеллы вследствие адгезии к ЛПВП 20. В результате в структуре полимерной мицеллы образуются зазоры, что облегчает высвобождение инкапсулированного лекарственного средства 50. Кроме того, легко происходит дезинтеграция полимерной мицеллы, что промотирует высвобождение лекарственного средства 50. Между тем, как это проиллюстрировано на фиг.1(В), липопротеин низкой плотности (ЛПНП) 30, который характеризуется настолько большим (относительно) средним диаметром частиц, как приблизительно 26 нм, и липопротеин очень низкой плотности (ЛПОНП) 40, который характеризуется диаметром частиц, равным или большим диаметра ЛПНП, с трудом проходят во внутреннее пространство полимерной мицеллы. Таким образом, при учете также и наличия у обладающих сродством к ЛПВП блок-сополимеров 10 по самой их природе слабых взаимодействий с липопротеинами, исключающими ЛПВП, отделение блок-сополимеров от полимерной мицеллы, индуцируемое адгезией липопротеина, исключающего ЛПВП, едва ли должно происходить.

В качестве лекарственного средства, инкапсулируемого в композиции полимерной мицеллы, предпочтительным является одно средство, выбираемое из группы, состоящей из растворимых в воде физиологически активных полипептидов и белков, каждый из которых имеет молекулярную массу, равную 1500 или более. Лекарственное средство имеет относительно большой размер и, таким образом, едва ли будет просачиваться из небольших зазоров между блок-сополимерами в полимерной мицелле, относящейся к обычному типу. Таким образом, лекарственное средство не высвобождается в достаточной степени и в некоторых случаях исключается из кровообращения совместно с мицеллой. С другой стороны, композиция полимерной мицеллы, соответствующая настоящему изобретению, обнаруживает характеристики замедленного высвобождения лекарственного средства вследствие мицеллообразования, в то время как в сопоставлении с полимерной мицеллой, относящейся к обычному типу, она также является превосходной для использования при промотировании высвобождения такого лекарственного средства, имеющего относительно большой размер. Кроме того, как это описывается ниже, в композицию полимерной мицеллы, соответствующую настоящему изобретению, для контроля степени высвобождения лекарственного средства также может быть дополнительно включен блок-сополимер, обладающий сродством к липопротеину, исключающему ЛПВП, такому как ЛПНП или ЛПОНП (далее в настоящем документе иногда называемый «блок-сополимером, не обладающим сродством к ЛПВП»).

Гидрофобный сегмент полимерной цепи в блок-сополимере, обладающем сродством к ЛПВП, может быть образован из полиаминокислоты. Полиаминокислота включает повторяющиеся звенья, произведенные из гидрофобного производного аминокислоты, полученного в результате введения в боковую цепь аминокислоты гидрофобной группы, обладающей циклической структурой. Гидрофобным производным аминокислоты, обладающим циклической структурой, предпочтительно является гидрофобное производное кислой аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, и гидрофобная группа, обладающая циклической структурой, может быть введена в карбоксильную группу в боковой цепи кислой аминокислоты.

Гидрофобной группой, обладающей циклической структурой, может быть группа, обладающая моноциклической структурой, или группа, обладающая полициклической структурой, и, например, могут быть ароматическая группа, алициклическая группа или стерольный остаток. Гидрофобной группой предпочтительно являются С₄-С₁₆ алкильная группа, обладающая циклической структурой, С₆-С₂₀ арильная группа, С₇-С₂₀ аралкильная группа и стерольный остаток. Стерол обозначает природное, полусинтетическое или синтетическое соединение на основе циклопентанонового гидрофенантренового кольца (С₁₇Н₂₈) и его производных. Например, примером природного стерола являются холестерин, холестанол, дигидрохолестерин, холевая кислота, кампестерин и ситостерин. Полусинтетические или синтетические соединения могут представлять собой, например, синтетических предшественников природного стерола (по мере надобности при включении соединения, у которого часть или все из определенных функциональных групп, гидроксигрупп при наличии таковых защищены известной на современном уровне техники группой, защищающей гидроксигруппу, или соединения, у которого карбоксильная группа защищена группой, защищающей карбоксильную группу). Стерольное производное может иметь С₆-С₁₂ алкильную группу или атом галогена, такой как хлор, бром и фтор, введенные в циклопентаноновое гидрофенантреновое кольцо, до тех пор, пока на достижение цели настоящего изобретения не будет оказываться неблагоприятного воздействия. Циклопентаноновое гидрофенантреновое кольцо может быть насыщенным или частично ненасыщенным.

Гидрофобный сегмент полимерной цепи в блок-сополимере, обладающем сродством к ЛПВП, может содержать не только повторяющиеся звенья, произведенные из гидрофобного производного аминокислоты, обладающего циклической структурой, но также и другие повторяющиеся звенья, до тех пор, пока будут обнаруживаться эффекты настоящего изобретения. Примеры других повторяющихся звеньев включают повторяющиеся звенья, произведенные из кислой аминокислоты, такой как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, и, например, гидрофобного производного, полученного в результате введения в кислую аминокислоту С₄-С₁₆ незамещенной или замещенной линейной или разветвленной алкильной группы.

Для получения гидрофобного сегмента полимерной цепи в блок-сополимере, обладающем сродством к ЛПВП, уровень содержания повторяющихся звеньев, произведенных из гидрофобного производного аминокислоты, обладающего циклической структурой, предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 100% мол., более предпочтительно от 20 до 80% мол., в расчете на совокупное количество 100% мол. повторяющихся звеньев. Вышеупомянутый уровень содержания может более надежно обеспечить получение сродства к ЛПВП.

Примеры гидрофильного сегмента полимерной цепи в блок-сополимере, обладающем сродством к ЛПВП, включают поли(этиленгликоль), полисахарид, поли(винилпирролидон), поли(виниловый спирт), поли(акриловый амид), поли(акриловую кислоту), поли(метакриловый амид), поли(метакриловую кислоту), поли(сложный эфир метакриловой кислоты), поли(сложный эфир акриловой кислоты), полиаминокислоту, поли(яблочную кислоту) и их производные. Конкретные примеры полисахарида включают крахмал, декстран, фруктан и галактан.

В блок-сополимере, обладающем сродством к ЛПВП, гидрофильный сегмент полимерной цепи и гидрофобный сегмент полимерной цепи соединены друг с другом через известную соединительную группу. Примеры соединительной группы включают связь сложного эфира, связь амида, иминогруппу, связь углерод-углерод и связь простого эфира. Конец, противоположный концу со стороны гидрофильного сегмента полимерной цепи, у гидрофобного сегмента полимерной цепи и конец, противоположный концу со стороны гидрофобного сегмента полимерной цепи, у гидрофильного сегмента полимерной цепи могут быть подвергнуты любому подходящему химическому модифицированию, если только на образование полимерной мицеллы не будет оказано неблагоприятного воздействия.

Блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, может содержать гидрофильный сегмент полимерной цепи, образованный поли(этиленгликолем), и гидрофобный сегмент полимерной цепи, образованный полиаминокислотой, включающей повторяющиеся звенья, произведенные из гидрофобного производного аминокислоты. Гидрофобное производное аминокислоты может быть производным, полученным в результате введения в боковую цепь аминокислоты стерольного остатка.

Блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, может быть описан каждой из следующих далее общих формул (I) и (II). Композиция полимерной мицеллы настоящего изобретения может включать два и более типа блок-сополимеров, обладающих сродством к ЛПВП.

[Химическая формула 1]

В каждой из вышеупомянутых формул каждый из R¹ и R³ независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную необязательно защищенной функциональной группой;

R² представляет собой атом водорода, насыщенную или ненасыщенную С₁-С₂₉ алифатическую карбонильную группу или арилкарбонильную группу;

R⁴ представляет собой гидроксильную группу, насыщенную или ненасыщенную С₁-С₃₀ алифатическую оксигруппу или арил(низший алкил)оксигруппу;

каждый из R⁵ представляет собой -О- или -NH-;

каждый из R⁶ представляет собой атом водорода, С₄-С₁₆ алкильную группу, обладающую циклической структурой, незамещенной или замещенной аминогруппой или карбоксильной группой, С₆-С₂₀ арильную группу, С₇-С₂₀ аралкильную группу или стерильную группу;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу;

n представляет собой целое число в диапазоне от 10 до 2500;

х представляет собой целое число в диапазоне от 10 до 300;

m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 300 (при том условии, что в случае m, составляющего 1 и более, повторяющееся звено с числом повторений х и повторяющееся звено с числом повторений m будут связаны друг с другом любым подходящим образом, каждый из R⁶ независимо выбирается в соответствующих повторяющихся звеньях в одном блок-сополимере и присутствует при случайном распределении, и каждые 10% или более из совокупного количества R⁶ независимо выбирают из С₄-С₁₆ алкильной группы, обладающей циклической структурой, незамещенной или замещенной аминогруппой или карбоксильной группой, С₆-С₂₀ арильной группы, С₇-С₂₀ аралкильной группы и стерильной группы);

L¹ представляет собой соединительную группу, выбираемую из группы, состоящей из -NH-, -O-, -O-Z-NH-, -CO-, -CH₂-, -O-Z-S-Z- и -OCO-Z-NH- (где Z независимо представляет собой С₁-С₆ алкиленовую группу); и

L² представляет собой соединительную группу, выбираемую из -OCO-Z-CO- и -NHCO-Z-CO- (где Z представляет собой С₁-С₆ алкиленовую группу).

Примерами С₆-С₂₀ арильной группы и С₇-С₂₀ аралкильной группы являются предпочтительно фенильная группа, нафтильная группа, толильная группа, ксилильная группа, бензильная группа и фенэтильная группа, более предпочтительно бензильная группа. Кроме того, примером стерола, из которого производят стерильную группу, является предпочтительно холестерин, холестанол и дигидроксихолестерин, более предпочтительно холестерин.

n в каждой из вышеупомянутых формул представляет собой целое число в диапазоне предпочтительно от 10 до 1000, более предпочтительно от 20 до 600, в особенности предпочтительно от 50 до 500. Каждые из х и m в каждой из вышеупомянутых формул представляют собой целое число в диапазоне предпочтительно от 20 до 200, более предпочтительно от 30 до 100.

Примеры необязательно защищенной функциональной группы включают гидроксильную группу, ацеталь, кеталь, альдегид, остаток сахара, малеимидную группу, карбоксильную группу, аминогруппу, тиольную группу и активный сложный эфир. Гидрофильный сегмент полимерной цепи в том случае, когда каждые из R¹ и R³ представляют собой низшую алкильную группу, замещенную необязательно защищенной функциональной группой, может быть получен, например, в соответствии со способами, описанными в публикациях WO 96/33233 A1, WO 96/32434 A1 и WO 97/06202 A1. Низшая алкильная группа обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую, например, 7 или менее, предпочтительно 4 или менее, атомов углерода.

Блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, может быть получен, например, в результате сочетания по известному способу полимера, имеющего гидрофильную полимерную цепь, и полимера, имеющего полиаминокислотную цепь, каждый из которых не подвергали какой-либо обработке или по мере надобности очищали в целях достижения узкого молекулярно-массового распределения. Блок-сополимер, описывающийся общей формулой (I), также может быть получен, например, в результате проведения анионной живой полимеризации при использовании инициатора, способного придавать R¹ для получения полиэтиленгликолевой цепи, после этого введения аминогруппы со стороны растущего конца и полимеризации с аминового конца N-карбонового ангидрида (NCA) защищенной аминокислоты, такой как β-бензил-L-аспарагинат или γ-бензил-L-глутаминат.

Конкретный пример способа изготовления блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, описывается ниже. Добавляют (i) N-карбокси-β-бензил-L-аспарагиновый ангидрид (BLA-NCA) или (ii) N-карбокси-γ-бензил-L-глутаминовый ангидрид (BLG-NCA), которые подвергают реакции при использовании в качестве инициатора полиэтиленгликоля, который защищен с одного конца и имеет аминогруппу на другом конце, такого как в случае MeO-PEG-CH₂CH₂CH₂-NH₂, в обезвоженном органическом растворителе для достижения желательной степени полимеризации (количества аминокислотных звеньев), что тем самым приводит к получению (i) сополимера полиэтиленгликоль-бензиловый сложный эфир полиаспарагиновой кислоты или (ii) сополимера полиэтиленгликоль-бензиловый сложный эфир полиглутаминовой кислоты. В дополнение к этому, получающийся в результате блок-сополимер ацетилируют на конце ацетилхлоридом или уксусным ангидридом, после этого подвергают щелочному гидролизу для удаления бензильной группы и превращают в сополимер полиэтиленгликоль-полиаспарагиновая кислота или сополимер полиэтиленгликоль-полиглутаминовая кислота. После этого в органический растворитель добавляют бензиловый спирт для достижения желательной степени этерификации и реакцию проводят в присутствии конденсационного агента, такого как N-N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и N-N'-диизопропилкарбодиимид (DIPCI), что приводит к получению блок-сополимера, частично содержащего бензиловый сложный эфир.

В случае проведения реакции при использовании вместо бензилового спирта холестерина может быть получен сополимер полиэтиленгликоль-холестериновый сложный эфир полиаспарагиновой кислоты и сополимер полиэтиленгликоль-холестериновый сложный эфир полиглутаминовой кислоты.

Другим конкретным примером способа изготовления блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, является способ, включающий введение гидрофобной боковой цепи через амидную связь. В способе изготовления сополимер полиэтиленгликоль-бензиловый сложный эфир полиаспарагиновой кислоты или сополимер полиэтиленгликоль-бензиловый сложный эфир полиглутаминовой кислоты ацетилируют на конце тем же самым образом, что и описанный выше. После этого бензильную группу удаляют в результате проведения щелочного гидролиза, а образованную карбоксильную группу подвергают реакции с гидрофобной боковой цепью, имеющей аминогруппу. В альтернативном варианте проводят реакцию для сополимера полиэтиленгликоль-бензиловый сложный эфир полиаспарагиновой кислоты или сополимера полиэтиленгликоль-бензиловый сложный эфир полиглутаминовой кислоты и соединения, включающего первичный амин, а после этого проводят аминолиз для превращения сложноэфирной связи в амидную связь. Это обеспечивает введение гидрофобной боковой цепи через амидную связь. В дополнение к этому, также могут быть получен сегмент поли(аминокислотного производного), включающий гидрофобную боковую цепь, имеющую гидрофобную группу, конец которой замещен аминогруппой, и гидрофобную боковую цепь, не имеющую замещения аминогруппой, в результате добавления первичного амина, такого как 1-октиламин, к сополимеру полиэтиленгликоль-бензиловый сложный эфир полиаспарагиновой кислоты в органическом растворителе для достижения желательной степени амидирования, проведения для смеси реакции в течение предварительно определенного периода времени, а после этого добавления большого избыточного количества 1,8-диаминооктана и тому подобного к непрореагировавшему бензиловому сложному эфиру.

Блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, благодаря своему сродству к ЛПВП характеризуется коэффициентом переноса в ЛПВП, который определяют так, как это описывается ниже, равным 30% или более. Блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, характеризуется коэффициентом переноса в ЛПВП, равным предпочтительно 40% или более, более предпочтительно 45% или более, в особенности предпочтительно 50% или более.

[Метод определения коэффициента переноса в ЛПВП]

Блок-сополимеры используют в качестве полимерных мицелл, инкапсулирующих лизоцим, и полимерные мицеллы инкубируют в плазме при 37°С в течение 24 часов. После этого соответствующие липопротеиновые фракции очищают и собирают. Измеряют концентрацию блок-сополимеров в каждой из собранных фракций в виде ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП и остаточных фракций. После этого, исходя из объема, рассчитывают уровень содержания (в массовом выражении) блок-сополимеров в каждой из фракций и концентрацию блок-сополимера в каждой из фракций. Получающееся в результате значение подставляют в следующее далее уравнение для определения коэффициента переноса в ЛПВП.

Коэффициент переноса в ЛПВП (%) = уровень содержания блок-сополимера во фракции ЛПВП/совокупное значение уровней содержания блок-сополимера в соответствующих фракциях × 100

При определении коэффициента переноса в ЛПВП блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, предпочтительно присутствует во фракции ЛПВП с наибольшим количеством среди других липопротеиновых фракций (за исключением фракции хиломикрона). То есть предпочтительно, чтобы уровень содержания блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, во фракции ЛПВП был наибольшим среди уровней содержания блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, в соответствующих фракциях, то есть фракциях в виде ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП и остаточных фракций.

Композиция полимерной мицеллы в качестве одного из блок-сополимеров, каждый из которых содержит гидрофобный сегмент полимерной цепи и гидрофильный сегмент полимерной цепи, может дополнительно включать блок-сополимер, не обладающий сродством к ЛПВП. Блок-сополимер, не обладающий сродством к ЛПВП, трудно предпочтительно отделять от полимерной мицеллы. Это обусловливается трудностью прохождения липопротеинов, за исключением ЛПВП, во внутреннее пространство полимерной мицеллы. Таким образом, в случае получения композиции полимерной мицеллы смешанного типа из блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, и блок-сополимера, не обладающего сродством к ЛПВП, может быть подавлено образование зазора вследствие отделения блок-сополимеров, обладающих сродством к ЛПВП, и, наоборот, в некоторых случаях образование зазора может быть промотировано вследствие уменьшения гидрофобного взаимодействия между блок-сополимерами для получения композиции полимерной мицеллы. Как это описывалось выше, скорость высвобождения лекарственного средства из композиции полимерной мицеллы можно контролировать в результате регулирования уровней содержания блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, и блок-сополимера, не обладающего сродством к ЛПВП. То есть в соответствии с настоящим изобретением может быть предложена полимерная мицелла, обладающая способностью разрушаться, которую обычно трудно придавать, и, кроме того, также может быть облегчен контроль скорости дезинтеграции полимерной мицеллы.

Гидрофобный сегмент полимерной цепи в блок-сополимере, не обладающем сродством к ЛПВП, может быть образован из полиаминокислоты, включающей повторяющиеся звенья, произведенные из гидрофобного производного аминокислоты, полученного в результате введения в боковую цепь аминокислоты гидрофобной группы, обладающей линейной или разветвленной структурой. Гидрофобным производным аминокислоты является гидрофобное производное предпочтительно кислой аминокислоты, более предпочтительно аспарагиновой кислоты и/или глутаминовой кислоты.

Примерами гидрофобной группы, обладающей линейной или разветвленной структурой, являются С₄-С₁₈ незамещенная или замещенная линейная или разветвленная алкильная группа, С₄-С₁₈ незамещенная или замещенная линейная или разветвленная алкенильная группа и С₄-С₁₈ незамещенная или замещенная линейная или разветвленная алкинильная группа, предпочтительно С₄-С₁₈ незамещенная или замещенная линейная или разветвленная алкильная группа.

Что касается гидрофильного сегмента полимерной цепи в блок-сополимере, не обладающем сродством к ЛПВП, то может быть выбран тот же самый гидрофильный полимер, что и в случае гидрофильного сегмента полимерной цепи в блок-сополимере, обладающем сродством к ЛПВП. Кроме того, концевое модифицирование каждых гидрофильного сегмента полимерной цепи и гидрофобного сегмента полимерной цепи в блок-сополимере, не обладающем сродством к ЛПВП, и соединение данных сегментов также представляют собой то же самое, что и было описано в параграфе, относящемся к блок-сополимеру, обладающему сродством к ЛПВП.

Блок-сополимер, не обладающий сродством к ЛПВП, может быть описан каждой из следующих далее общих формул (III) и (IV):

[Химическая формула 2]

В каждой из вышеупомянутых формул каждый из R⁹ и R¹¹ независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную необязательно защищенной функциональной группой;

R¹⁰ представляет собой атом водорода, насыщенную или ненасыщенную С₁-С₂₉ алифатическую карбонильную группу или арилкарбонильную группу;

R¹² представляет собой гидроксильную группу, насыщенную или ненасыщенную С₁-С₃₀ алифатическую оксигруппу или арил(низший алкил)оксигруппу;

каждый из R¹³ представляет собой -О- или -NH-;

каждый из R¹⁴ представляет собой атом водорода, С₄-С₁₈ линейную или разветвленную алкильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппой или карбоксильной группой;

каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу;

р представляет собой целое число в диапазоне от 10 до 2500;

q представляет собой целое число в диапазоне от 10 до 300;

r представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 300 (при том условии, что в случае r, составляющего 1 или более, повторяющееся звено с числом повторений q и повторяющееся звено с числом повторений r будут связаны друг с другом любым подходящим образом, каждый из R¹⁴ независимо выбирается в соответствующих повторяющихся звеньях в одном блок-сополимере и присутствует при случайном распределении, и каждые 40% и менее из совокупного количества R¹⁴ представляют собой атом водорода);

L³ представляет собой соединительную группу, выбираемую из группы, состоящей из -NH-, -O-, -O-Z-NH-, -CO-, -CH₂-, -O-Z-S-Z- и -OCO-Z-NH- (где Z независимо представляет собой С₁-С₆ алкиленовую группу); и

L⁴ представляет собой соединительную группу, выбираемую из -OCO-Z-CO- и -NHCO-Z-CO- (где Z представляет собой С₁-С₆ алкиленовую группу).

р в каждой из вышеупомянутых формул представляет собой целое число в диапазоне предпочтительно от 10 до 1000, более предпочтительно от 20 до 600, в особенности предпочтительно от 50 до 500. Каждые из q и r в каждой из вышеупомянутых формул представляют собой целое число в диапазоне предпочтительно от 20 до 200, более предпочтительно от 30 до 100.

Необязательно защищенная функциональная группа представляет собой то, что было описано в абзаце, относящемся к каждой из формул (I) и (II).

Коэффициент переноса в ЛПВП для блок-сополимера, не обладающего сродством к ЛПВП, может быть меньшим чем 30%, предпочтительно равным 25% или менее, более предпочтительно 20% или менее.

Соотношение между уровнями содержания блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, и блок-сополимера, не обладающего сродством к ЛПВП, в композиции полимерной мицеллы настоящего изобретения (массовое соотношение блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП:блок-сополимер, не обладающий сродством к ЛПВП) может быть установлено в зависимости от предполагаемого варианта использования композиции полимерной мицеллы, коэффициента переноса в ЛПВП для каждого из блок-сополимеров и тому подобного. Соотношение между уровнями содержания (массовое соотношение блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП:блок-сополимер, не обладающий сродством к ЛПВП) может находиться, например, в диапазоне от 1:99 до 99:1, в диапазоне от 3:97 до 97:3, в диапазоне от 15:85 до 85:15 или в диапазоне от 40:60 до 60:40. Как это описывалось выше, массовая доля блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, в расчете на совокупную массу блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП, и блок-сополимера, не обладающего сродством к ЛПВП, в композиции полимерной мицеллы может составлять, например, 60% или менее, 50% или менее, 40% или менее, 20% или менее, 10% или менее, 5% или менее, 2% или менее или 1% или менее. Имеет место тенденция к индуцированию дезинтеграции полимерной мицеллы, что промотирует высвобождение лекарственного средства, при большой доле уровня содержания блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП. Между тем имеет место тенденция к подавлению дезинтеграции полимерной мицеллы и сопутствующего высвобождения лекарственного средства при малой доле уровня содержания блок-сополимера, обладающего сродством к ЛПВП.

В. Фармацевтическая композиция

Одна фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает композицию полимерной мицеллы, описанную в вышеупомянутом разделе А, и лекарственное средство, инкапсулированное в композиции полимерной мицеллы. Лекарственное средство в желательном варианте представляет собой один тип, выбираемый из групп