Очищенные пирролохинолинил-пирролидин-2,5-дионовые композиции и способы их получения и применения

Очищенные пирролохинолинил-пирролидин-2,5-дионовые композиции и способы их получения и применения

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрошен приоритет на основании предварительной заявки США 61/289563, поданной 23 декабря 2009 года. Указанная заявка включена в данное описание во всей полноте в качестве ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Рак представляет собой вторую основную причину смерти в Соединенных Штатах, уступая только заболеваниям сердца (Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.). Несмотря на последние успехи в диагностике и лечении рака, хирургия и лучевая терапия могут излечивать при раннем обнаружении рака, но современные лекарственные терапии метастазирующей опухоли по большей части являются паллиативными и редко обеспечивают долговременное излечение. Даже с новыми химиотерапевтическими средствами, выходящими на рынок, сохраняется необходимость в новых лекарственных препаратах эффективных в монотерапии или в комбинации с существующими средствами в качестве терапий первой линии и в качестве терапий второй и третьей линии при лечении резистентных опухолей.

Раковые клетки по определению представляют собой гетерогенные. Например, в одной ткани или одном типе клеток множественные мутационные «механизмы» могут приводить к развитию рака. Сама по себе гетерогенность часто существует между раковыми клетками, взятыми из опухолей одной и той же ткани и одного и того же типа, которая возникла у различных особей. Часто наблюдаемые мутационные «механизмы», связанные одними и теми же видами рака, могут отличаться между одним типом ткани и другим (например, часто наблюдаемые мутационные «механизмы», приводящие к раку толстой кишки, могут отличаться от часто наблюдаемых мутационных «механизмов», приводящих к лейкозам). Таким образом, часто сложно предсказать, будет ли конкретный рак отвечать на конкретное химиотерапевтическое средство. (Cancer Medicine, 5th Edition, Bast et al. eds., B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario)

Компоненты путей передачи клеточных сигналов, которые регулируют рост и дифференциацию нормальных клеток, могут в случае нарушения их регуляции приводить к нарушениям клеточной пролиферации и раку. Мутации в сигнальных белках клетки могут вызывать экспрессию или активацию таких белков в неприемлемых концентрациях или в неприемлемое время в ходе клеточного цикла, что, в свою очередь, может приводить к неконтролируемому клеточному росту или изменениям в адгезионных свойствах клетка-клетка. Например, нарушение регуляции рецепторных тирозинкиназ в результате мутации, перестройка гена, амплификация гена и гиперэкспрессия и рецептора, и лиганда были причастны к возникновению и развитию рака у человека.

c-Met тирозинкиназный рецептор представляет собой единственный высокоафинный рецептор фактора роста гепатоцитов (HGF), также известного как рассеивающий фактор. Связывание HGF с c-Met внеклеточным связывающим лиганд доменом приводит к мультимеризации рецептора и фосфорилированию множественных остатков тирозина в внутриклеточной части c-Met. Активация c-Met приводит к связыванию и фосфорилированию белков-посредников, таких как Gab-1, Grb-2, Shc и c-Cb1, и последовательной активации переносчиков сигнала, таких как PI3K, PLC-γ, STAT, ERK1 и 2 и FAK. c-Met и HGF экспрессируются во многих тканях, и их экспрессия обычно ограничивается клетками эпителиального и мезенхимального происхождения, соответственно. Регуляция c-Met и HGF нарушена при раке человека, и они могут участвовать в нарушении регуляции роста клеток, распространении раковых клеток и проникновении опухоли в ходе развития болезни и метастаза (см., например, Journal of Clinical Investigation 109: 863-867 (2002) и Cancer Cell pp 5-6 июль 2004). c-Met и HGF высоко экспрессированы при многочисленных раках по сравнению с окружающей тканью, и их экспрессия корреллирует с неблагоприятным прогнозом и отсутствием ответа на стандартное клиническое лечение (см., например, Journal of Cellular Biochemistry 86: 665-677 (2002); Int. J. Cancer (Pred. Oncol.) 74: 301-309 (1997); Clinical Cancer Research 9: 1480-1488 (2003) и Cancer Research 62: 589-596 (2002)). Без какой-либо связи с теорией, предполагается, что c-Met и HGF могут защищать опухоли от клеточной смерти, индуцируемой ДНК разрушающими агентами и, таким образом, может участвовать в устойчивости к химическому воздействию и устойчивости к лучевому воздействию опухолей. Без какой-либо связи с теорией полагают, что ингибиторы c-Met могут быть использованы в качестве терапевтических средств при лечении пролиферативных расстройств, включая рак груди (см., например, Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325 (2003)). Таким образом, необходимы новые соединения и способы для регулирования указанных факторов и лечения рака. Настоящее изобретение направлено на решение данных проблем.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает форму 1 полиморфа (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, характеризуемого порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8 и 14,1 °2θ при использовании Cu Kα излучения. В некоторых вариантах осуществления полиморф может также быть охарактеризован порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8, 14,1, 15,5, 17,8, 19,9 и 25,6 °2θ при использовании Cu Kα излучения. В других вариантах осуществления полиморф может также характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8, 14,1, 14,9, 15,5, 17,1, 17,8, 19,4, 19,9, 21,1, 21,9, 23,0, 25,6 и 28,4 °2θ при использовании Cu Kα излучения.

Настоящее изобретение также обеспечивает форму 2 полиморфа (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, характеризуемого порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9 и 12 °2θ при использовании Cu Kα излучения. В некоторых вариантах осуществления полиморф может также характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9, 12,0, 16,7, 20,1 и 22,8 °2θ при использовании Cu Kα излучения. В других вариантах осуществления полиморф может также характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9, 12,0, 13,2, 16,4, 16,7, 17,2, 20,1, 20,3, 20,8, 22,8, 23,7, 28,6 и 30,4 °2θ при использовании Cu Kα излучения.

Настоящее изобретение также обеспечивает (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметан и композицию, включающую (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметан. Композиция может включать более чем 90%, более чем 95% или более чем 99% (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметана.

Настоящее изобретение также обеспечивает (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрин или композицию, включающую (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрин. Композиция может включать более чем 90%, более чем 95% или более чем 99% (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может включать менее чем 1%, менее чем 0,5% или менее чем 0,1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дионпсевдоэфедрина.

Настоящее изобретение также обеспечивает хирально очищенный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион, включающий менее чем 1%, менее чем 0,7%, менее чем 0,5% или менее чем 0,1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, включающий: (а) смешивание (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона с (1S,2S)-(+)-псевдоэфедрином в первом растворителе с получением твердого вещества (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина; (b) промывание твердого вещества (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина, полученного на стадии (а) смесью воды с первым растворителем; (с) введение в реакцию (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина со стадии (b) с кислотой в органическом растворителе и выделение органического слоя полученного раствора; (d) промывание органического слоя со стадии (с); (e) добавление второго растворителя к органическому слою; (f) концентрирование органического слоя до такой степени, чтобы концентрация второго растворителя в растворе была менее чем 5%; и (g) кристаллизацию из органического слоя стадии (f) и сушку полученного раствора (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона под вакуумом с получением (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Предпочтительно полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион включает менее чем 1%, менее чем 0,7%, менее чем 0,5% или менее чем 0,1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Первый растворитель может представлять собой неводный растворитель. Предпочтительно первый неводный растворитель может представлять собой метанол, этанол, циклогексилэтиленамин, ацетонитрил или их смесь. Второй растворитель может представлять собой неводный растворитель. Предпочтительно второй неводный растворитель может представлять собой метанол, этанол, ацетонитрил или их смесь. В некоторых вариантах осуществления второй растворитель представляет собой такой же, как указанный первый растворитель. В других вариантах осуществления второй растворитель отличается от указанного первого растворителя. Органический растворитель на стадии (с) может представлять собой метилтетрагидрофуран. В некоторых вариантах осуществления органический слой промывают на стадии (d) раствором соли. Предпочтительно раствор соли представляет собой раствор хлорида натрия.

Способ может дополнительно включать промывание кристаллов (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона после стадии (g). В некоторых вариантах осуществления кристаллы (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона промывают спиртом. Предпочтительно спирт выбирают из этанола и метанола.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, включающий (а) смешивание (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина и кислоты; (b) добавление спирта к смеси со стадии (а) с образованием суспензии; (с) нагревание и перемешивание суспензии, полученной на стадии (b); (d) охлаждение и выделение (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона; (e) промывание (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, выделенного на стадии (d) первым растворителем; (f) растворение (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона со стадии (e) во втором растворителе с получением раствора; (g) добавление третьего растворителя к раствору на стадии (f) и дистилляцию раствора до достижения содержания второго растворителя в растворе менее 5%; (h) кристаллизацию (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона из раствора со стадии (g); (i) необязательное добавление четвертого растворителя (предпочтительно воды) для созревания кристаллов на стадии (h); (j) выделение кристаллов со стадии (i) фильтрацией; (k) промывание кристаллов со стадии (j) смесью третьего растворителя и четвертого растворителя; и (l) сушку кристаллов со стадии (k) под вакуумом с получением (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Предпочтительно полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион включает менее чем 1%, менее чем 0,7%, менее чем 0,5% или менее чем 0,1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Спирт может представлять собой метанол, этанол или их смесь. Первый растворитель может представлять собой неводный растворитель. Предпочтительно первый неводный растворитель представляет собой метанол, этанол или их смесь. Второй растворитель может представлять собой неводный растворитель. Предпочтительно второй неводный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Третий растворитель может представлять собой неводный растворитель. Предпочтительно третий неводный растворитель представляет собой метанол, этанол или их смесь.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, включающий (а) растворение (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона в дихлорметане и выделение (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметана; (b) растворение (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметана в первом растворителе; (с) дистилляцию раствора со стадии (b) до достижения концентрации дихлорметана в растворе менее 0,1% масс.; (d) разбавление раствора со стадии (с) во втором растворителе; (е) введение раствора со стадии (d) в систему мультиколоночной хроматографии, содержащую насадочный материал, пригодный для хирального разделения; (f) объединение полученного очищенного продукта, получаемого из системы на стадии (е); и (g) кристаллизацию очищенного продукта со стадии (f) и фильтрование полученного (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона или выпаривание очищенного продукта со стадии (f) досуха, с получением, таким образом, (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Предпочтительно полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион включает менее чем 1%, менее чем 0,7%, менее чем 0,5% или менее чем 0,1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Предпочтительно первый неводный растворитель может представлять собой метанол, этанол или их смесь. Второй растворитель может представлять собой неводный растворитель. Предпочтительно второй неводный растворитель представляет собой метанол, этанол, ацетонитрил или их смесь. Более предпочтительно второй неводный растворитель представляет собой смесь метанола и ацетонитрила.

Если не оговорено особо, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значение, понятное среднему специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В спецификации форма единственного числа также включает множественное число, если контекст явно не подразумевает обратного. Хотя в практике или испытаниях настоящего изобретения могут быть использованы способы и материалы, сходные или эквивалентные описанным здесь, пригодные способы и материалы описаны ниже. Все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем описании, включены в качестве ссылки. Ссылки, цитированные в настоящем описании, не признаны имеющими приоритет перед заявленным изобретением. В случае конфликта, материалы, способы и примеры представлены только в качестве иллюстрирующих и не предполагаются в качестве ограничивающих.

Другие признаки и преимущества изобретения будут понятны из последующего подробного описания и формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг.1 изображены химические структуры (±)-цис-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона и (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

На Фиг.2 показан эффект (±)-цис-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона или (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона на выживание MDA-MB-231 или Paca-2 клеток in vitro.

На Фиг.3 показан эффект (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона или (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона на выживание MDA-MB-231 клеток in vitro.

На Фиг.4 показан эффект (±)-цис-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона или (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона на на активность протеинкиназы С in vitro.

На Фиг.5 на части А показано ингибирование c-Met автофосфорилирования (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дионом; на части B показано ингибирование индуцированного c-Met фосфорилирования (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дионом или (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дионом.

На Фиг.6 показан эффект (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона на индукцию апоптоза в раковых клетках.

На Фиг.7 показан эффект (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона на ингибирование метастатической инвазии раковых клеток.

На Фиг.8 показан эффект (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона на ксенотрансплантат рака молочной железы.

На Фиг.9 показан эффект (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона на ксенотрансплантат рака толстой кишки человека (часть А), на ксенотрансплантат рака поджелудочной железы человека (часть B), на ксенотрансплантат рака простаты человека (часть С) и на ксенотрансплантат рака желудка человека (часть D).

На Фиг.10 показана цитотоксическая чувствительность множества клеточных линий к (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диону.

На Фиг.11 показано уменьшение количества фосфорилированного c-Met в гистологических образцах, обработанных (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дионом, способом имуногистохимии (часть А) или вестерн-блоттинга (часть B).

На Фиг.12 в части А показана порошковая рентгенограмма формы 1 полиморфа (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона; в части B показаны типичные величины 2θ для порошковой рентгенограммы формы 1 полиморфа (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

На Фиг.13 в части А показана порошковая рентгенограмма формы 2 полиморфа (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона; в части B показаны типичные величины 2θ для порошковой рентгенограммы формы 2 полиморфа (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

На Фиг.14 показаны графики, сравнивающие порошковые рентгенограммы форм 1 и 2 полиморфов (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

На Фиг.15 части А и B графически показывают ИК спектры форм 1 и 2 полиморфов (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

На Фиг.16 графически показано термическое (плавление) поведение форм 1 и 2 (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

На Фиг.17 части А и B графически показывают растворимость и характеристическое растворение форм 1 и 2, соответственно, (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения пирролохинолинилпирролидин-2,5-диона

Настоящее изобретение обеспечивает (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион, имеющий хиральную чистоту более чем 99% по данным ВЭЖХ и содержащий менее 1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион, имеющий хиральную чистоту более чем 99% по данным ВЭЖХ и содержащий менее 1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона. Композиция может содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов.

Предпочтительно (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион высокой чистоты, обеспечиваемый настоящим изобретением, имеет хиральную чистоту более чем 99,3%, более чем 99,5%, более чем 99,6%, более чем 99,7%, более чем 99,8% или более чем 99,9%. Предпочтительно композиция, содержащая (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион высокой чистоты, обеспечиваемый настоящим изобретением, содержит менее чем 0,7%, менее чем 0,5%, менее чем 0,4%, менее чем 0,3%, менее чем 0,2% или менее чем 0,1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Все формы соединений по настоящему изобретению предполагаются или в смеси, или в чистом виде, включая кристаллические формы рацемических смесей и кристаллические формы индивидуальных изомеров. Изобретение особенно конкретно охватывает выделенные оптические изомеры, обладающие указанной активностью. Рацемические формы можно разрешать физическими способами, как, например, разделение или кристаллизация диастереомерных производных, разделением хиральной колоночной хроматографией или сверхкритической хроматографией с подвижной фазой. Индивидуальные оптические изомеры могут быть получены из рацематов традиционными способами, такими как, например, образование соли с оптически активной кислотой или основанием с последующей кристаллизацией.

Определенные соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в таутомерной форме. Все такие таутомерные формы соединений рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения, если не указано иначе.

Дополнительно, полиморфизм кристаллов может присутствовать, но не является ограничивающим, но любая кристаллическая форма может быть единой или смесью кристаллических форм, или безводной, или гидратированной кристаллической формой.

Термины «кристаллические полиморфы», или «полиморфы», или «кристаллические формы» означают кристаллические структуры, в которых соединение (или его соль или сольват) может кристаллизоваться в различные кристаллические упаковки, все из которых имеют один и тот же элементный состав. Различные кристаллические формы обычно имеют различные картины рентгеновской дифракции, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, форму кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Растворитель кристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут приводить к доминированию одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений могут быть получены кристаллизацией при различных условиях.

Настоящее изобретение обеспечивает два полиморфа (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Форма 1 полиморфа (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8 и 14,1 °2θ при использовании Cu Kα излучения. В некоторых вариантах осуществления полиморф также может быть охарактеризован порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8, 14,1, 15,5, 17,8, 19,9 и 25,6 °2θ при использовании Cu Kα излучения. В других вариантах осуществления полиморф также может быть охарактеризован порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8, 14,1, 14,9, 15,5, 17,1, 17,8, 19,4, 19,9, 21,1, 21,9, 23,0, 25,6 и 28,4 °2θ при использовании Cu Kα излучения.

Настоящее изобретение также обеспечивает форму 2 полиморфа (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, характеризуемого порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9 и 12 °2θ при использовании Cu Kα излучения. В некоторых вариантах осуществления полиморф может также характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9, 12,0, 16,7, 20,1 и 22,8 °2θ при использовании Cu Kα излучения. В других вариантах осуществления полиморф может также характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9, 12,0, 13,2, 16,4, 16,7, 17,2, 20,1, 20,3, 20,8, 22,8, 23,7, 28,6 и 30,4 °2θ при использовании Cu Kα излучения.

Настоящее изобретение также обеспечивает композицию, включающую форму 1 полиморфа (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, характеризуемого порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8 и 14,1 °2θ при использовании Cu Kα излучения. Композиция может включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов.

Дополнительно, соединения по настоящему изобретению, например соли соединений, могут существовать в гидратированной или негидратированной (ангидрид) форме или в качестве сольватов с другими сольватными молекулами. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты с этанолом, сольваты с ацетоном и т.д.

Настоящее изобретение также обеспечивает (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрин. (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрин может включать менее чем 1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион псевдоэфедрина.

Настоящее изобретение также обеспечивает композицию, включающую (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрин, имеющий хиральную чистоту имеющий хиральную чистоту более чем 99% по данным ВЭЖХ и содержащий менее 1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион псевдоэфедрина. Композиция может включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

Предпочтительно (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион псевдоэфедрин высокой чистоты, обеспечиваемый настоящим изобретением, имеет хиральную чистоту более чем 99,5%, более чем 99,6%, более чем 99,7%, более чем 99,8% или более чем 99,9%. Предпочтительно композиция, содержащая (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион псевдоэфедрин высокой чистоты, обеспечиваемый настоящим изобретением, содержит менее чем 0,5%, менее чем 0,4%, менее чем 0,3%, менее чем 0,2% или менее чем 0,1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион псевдоэфедрина.

«Сольваты» обозначают присоединенные формы растворителя, которые содержат стехиометрические или не стехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать фиксированные молярные соотношения молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, таким образом формируя сольват. Если растворитель представляет собой воду, то полученный сольват представляет собой гидрат, если растворитель представляет собой спирт, то полученный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты, образованные комбинацией одной или нескольких молекул воды с одними или несколькими веществами, в которых вода остается в своей молекулярной форме H₂O, такие комбинации способны образовывать один или несколько гидратов. Например, сольват может представлять собой дихлорметановый (DCM) сольват.

Настоящее изобретение также обеспечивает (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметан и композицию, включающую (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметан. Композиция может включать более чем 90%, более чем 95% или более чем 99% (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметана. Композиция может включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерной форме, которая также, как предполагается, охвачена объемом настоящего изобретения. «Таутомеры» относится к соединениям, структуры которых значительно отличается по расположению атомов, но существуют в состоянии быстрого и легкого равновесия. Следует понимать, что соединения по изобретению могут быть отображены как различные таутомеры. Следует также понимать, что если соединения имеют таутомерные формы, все таутомерные формы предполагаются охваченными объемом настоящего изобретения и наименование соединений не исключает никаких таутомерных форм.

Соединения, соли и пролекарства по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах, и такие таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Таутомеры существуют как смеси таутомерного комплекса в растворе. В твердой форме обычно преобладает один из таутомеров. Даже если один таутомер может быть описан, настоящее изобретение включает все таутомеры настоящего соединения.

Как использовано в настоящем описании, термин «соль» представляет собой фармацевтически приемлемую соль и может включать кислые аддитивные соли, включая гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, алкилсульфонаты, арилсульфонаты, ацетаты, бензоаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, лактаты и тартраты; катионы щелочных металлов, такие как Na⁺, K⁺, Li⁺, соли щелочноземельных металлов, таких как Mg²⁺ Ca²⁺, или соли органических аминов.

Как использовано в настоящем описании, термин «метаболит» означает продукт метаболизма соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой его соли, полиморфа или сольфата, который проявляет сходную активность in vivo по сравнению с указанным соединением по настоящему изобретению.

Как использовано в настоящем описании, термин «приготовление смеси» означает комбинирование, компаундирование, размешивание, встряхивание, круговое перемешивание или взбалтывание. Термин «перемешивание» означает смешивание, встряхивание, взбалтывание или круговое перемешивание.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть получены в виде пролекарств, например, фармацевтически приемлемых пролекарств. Термины «про-лекарство» и «пролекарство» используют в настоящем описании взаимозаменяемо, и они относятся к любому соединению, которое высвобождает активное исходное лекарство in vivo. Поскольку известны свойства пролекарств улучшать многочисленные желаемые качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, изготовление и т.д.), соединения по настоящему изобретению могут доставляться в виде пролекарственной формы. Таким образом, настоящее изобретение охватывает пролекарства заявляемых в настоящий момент соединений, способы их доставки и содержащие их композиции. Термин «пролекарства» включает соединение по настоящему изобретению, ковалентно связанное с одним или несколькими защитными группами, такими как аминокислотные группы или другие водорастворимые группы. Соединение по настоящему изобретению может освобождаться от защитной группы посредством гидролитических, окислительных и/или ферментных механизмов освобождения. В одном из вариантов осуществления композиция пролекарства по настоящему изобретению демонстрирует дополнительное преимущество повышенной растворимости в воде, улучшенную стабильность и улучшенные фармакинетические профили. Защитная группа может быть выбрана для получения заданных характеристик пролекарства. Например, защитная группа, например аминокислотная группа или другая группа, повышающая растворимость, такая как фосфат, может быть выбрана на основе растворимости, стабильности, биодоступности и/или доставки или поглощения in vivo. Термин «пролекарство» также предназначен для включения любого ковалентно связанного носителя, который высвобождает активный исходный лекарственный препарат по настоящему изобретению in vivo, при введении пациенту такого пролекарства. Пролекарства по настоящему изобретению получают модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что модификации расщепляются или при использовании обычных манипуляций, или in vivo, до исходного соединения. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, в которых гидрокси-, амино-, сульфгидрил, карбокси или карбонильная группа связана с любой группой, так что может расщепляться in vivo с образованием свободной гидроксильной, свободной амино, свободной сульфгидрильной, свободной карбокси или свободной карбонильной группы, соответственно.

Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются перечисленным, сложные эфиры (например, производные ацетатов, диалкиламиноацетатов, формиатов, фосфатов, сульфатов и бензоатов) и карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидрокси функциональных групп, сложноэфирные группы (например, этил сложные эфиры, морфолиноэтанол сложные эфиры) карбоксильных функциональных групп, N-ацил производные (например, N-ацетил) N-основания Манниха, Шиффовы основания и энаминоны аминофункциональных групп, оксимы, ацетали, кетали и еноловые сложные эфиры кетоновой и альдегидной функциональных групп в соединениях Формулы I и т.п, см. Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).

Синтез соединений (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.

Стандартные синтетические способы и процедуры получения органических молекул и превращения функциональных групп и манипуляций с ними, включая использование защитных групп, могут быть получены из соответствующей научной литературы или из стандартных справочников в данной области. Хотя они и не ограничены одним или несколькими источниками, признанные справочники включают: Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; и Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd; John Wiley & Sons: New York, 1999. Последующие описания способов синтеза предназначены для иллюстрации, но не для ограничения, общих процедур получения соединений по изобретению.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, включающий (a) смешивание (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона с (1S,2S)-(+)-псевдоэфедрином в первом растворителе с получением твердого вещества (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина; (b) промывание твердого вещества (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина, полученного на стадии (а) смесью воды с первым растворителем; (с) введение в реакцию (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина со стадии (b) с кислотой в органическом растворителе и выделение органического слоя полученного раствора; (d) промывание органического слоя со стадии (с); (e) добавление второго растворителя к органическому слою; (f) концентрацию органического слоя до такой степен