Производное индола и его фармацевтическое применение

Производное индола и его фармацевтическое применение

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному индола и его фармацевтическому применению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению для профилактики или лечения воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, отторжения трансплантата и других подобных заболеваний за счет подавления функции Th2-клеток и/или тучных клеток путем ингибирования индуцируемой Т-клеточной киназы (ITK) и его применению.

Уровень техники

ITK является тирозинкиназой нерецепторного типа, относящейся к семейству Тес и являющейся важной для активации Т-клеток, и в основном экспрессируется в Т-клетках, тучных клетках и естественных клетках-киллерах. ITK активируется в Т-клетках при стимуляции Т-клеточного рецептора (TCR) и активируется в тучных клетках при активации рецептора иммуноглобулина (Ig) E высокого аффинитета. После стимуляции рецептора в Т-клетках Lck, который является одним членом семейства тирозинкиназ Src, фосфорилирует Y511 в петле активации домена киназы ITK. Активированная ITK вместе с Zap-70 является необходимой для фосфорилирования и активации PLC-γ. PLC-γ катализирует образование инозит-1,4,5-трисфосфорной кислоты и диацилглицерина, вызывающие мобилизацию кальция и активацию PKC, соответственно. Эти события активируют многие пути последующих реакций, и, наконец, вызывают продуцирование цитокина в Т-клетках и дегрануляцию в тучных клетках.

Исследования с применением мыши с дефицитом ITK подтвердили, что ITK принимает участие в дифференциации Th2-клеток.

Th2-клетка является одним типом CD4-позитивных хелперных Т-клеток (Th-клеток), которая отличается от “необученных” Т-клеток антигенной стимуляцией и продуцирует цитокин. Цитокины, такие как интерлейкин (IL)-4, IL-5, IL-13 и тому подобное, продуцированные Th2-клетками, называют Th2-цитокинами, и известно, что они принимают участие в механизме аллергического заболевания и других подобных заболеваний, поскольку они стимулируют продуцирование антител плазматическими клетками, дифференцированными из В-клеток, и активируют такие клетки, как эозинофилы (один тип гранулоцитов) и тому подобное. Подобно Th2-клетке, Th1-клетка, которая дифференцируется из “необученных” Т-клеток, продуцирует так называемые Th1-цитокины, такие как интерферон (IFN)-γ и тому подобное, и Th1-клетка и Th2-клетка поддерживают отношение равновесия, названное балансом Th1/Th2, за счет подавления функций друг друга. Считается, что дисбаланс относительно любого из этих цитокинов вызывает заболевания, специфичные для каждого из них. Описано, что мышь с недостатком ITK селективно ингибирует дифференциацию Th2-клеток и продуцирование Th2-цитокина.

Кроме того, описано, что ингибирование ITK ингибирует активацию тучных клеток.

Тучная клетка содержит различные химические медиаторы, такие как гистамин. Когда антиген связывается с IgE, связанным с поверхностью клетки, установленное перекрестное связывание запускает активацию клеток, которая затем вызывает высвобождение ее содержимого (химических медиаторов, таких как гистамин и тому подобное) (дегрануляция). Из химических медиаторов, высвобождаемых из тучных клеток, гистамин и тому подобное обладают действием на конструкцию бронхиальных гладких мышц, действием, повышающим проницаемость кровеносных сосудов, секреторным действием на слизистую оболочку и тому подобное и вызывают астму и аллергические заболевания.

Поэтому предполагается, что ингибитор ITK, который подавляет пролиферацию Th2-клетки и продуцирование Th2-цитокина и/или подавляет дегрануляцию и продуцирование гистамина и тому подобное за счет подавления активации тучных клеток, будет эффективен в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний, включающих пролиферацию Th2-клетки, продуцирование Th2-цитокина, дегрануляцию, продуцирование гистамина и тому подобное, например, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний и других подобных заболеваний.

В последнее время предполагают, что ITK принимает также участие в активации Th17-клетки, которая является одним типом Th-клеток, и предполагают, что ингибитор ITK проявляет действие в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний, в которых принимает участие TH17-клетка, таких как аутоиммунные заболевания (например, ревматизм и другие).

Помимо этого, предполагается, что ITK принимает участие в реакции смешанной культуры лимфоцитов. Поэтому предполагается, что ингибитор ITK проявляет действие в качестве ингибитора отторжения при трансплантации.

Кроме того, предполагается, что ITK принимает участие в инфицировании ВИЧ. Поэтому предполагается, что ингибитор ITK проявляет действие в качестве профилактического или терапевтического средства против инфекции ВИЧ.

Описание изобретения

Проблемы, которые должны быть разрешены изобретением

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить средство для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, средство для лечения или профилактики аллергических заболеваний, средство для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, ингибитора отторжения при трансплантации и тому подобное, которые основаны на ингибирующем ITK действии.

Способ разрешения проблем

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования при попытке разработки средства для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, средства для лечения или профилактики аллергических заболеваний, средства для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, ингибитора отторжения при трансплантации и тому подобное, которые основаны на ингибирующем ITK действии, и обнаружили, что производное индола обладает ингибирующим ITK действием, что и составило настоящее изобретение.

Соответственно этому, настоящее изобретение предлагает следующее:

[1] Соединение, представленное следующей формулой [I] или его фармацевтически приемлемая соль

где

R¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) гидроксигруппу или

(3) C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C_6-10арильной группой(ами);

R² и R³ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы и

(b) C_1-6алкоксигруппы; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой

которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца,

где

R⁵ представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C_1-6алкильную группу и

R⁶ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы,

(c) карбоксигруппы,

(d) C_1-6алкоксикарбонильной группы,

(e) C_6-10арильной группы,

(f) C_6-10арилоксигруппы,

(g) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C_1-6алкильной группой(ами),

(h) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной C_1-6алкильной группой(ами), и

(i) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы,

(3) C_1-6алкоксигруппу,

(4) C_6-10арильную группу или

(5) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы и

(b) C_1-6алкоксигруппы, или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин (указанный циклический амин необязательно конденсирован с 5- или 6-членным ненасыщенным гетероциклом), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкильной группы,

(c) C_1-6алкоксигруппы и

(d) C_1-6алкоксикарбонильной группы;

R⁷ представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы и

(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C_1-6алкильной группой(ами), и

R⁸ представляет собой

(1) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами),

(c) C_3-6циклоалкильной группы, необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппой(ами),

(d) C_6-10арильной группы,

(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой(ами),

(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из

(i) гидроксигруппы,

(ii) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C_1-6алкоксигруппы,

(iii) C_1-6алкоксигруппы и

(iv) оксогруппы,

(g) C_3-6циклоалкилоксигруппы,

(h) C_6-10арилоксигруппы,

(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы,

(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы и

(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из

(i) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C_1-6алкоксигруппы,

(ii) C_1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C_1-6алкоксигруппы,

(iii) C_1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами), и

(iv) C_3-6циклоалкилкарбонильной группы, необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппой(ами),

(2) C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C_6-10арильной группой(ами),

(3) C_3-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы и

(b) C_1-6алкоксигруппы,

(4) C_6-10арильную группу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами),

(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C_1-6 алкильной группой(ами),

(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C_1-6алкильной группы,

(b) C_1-6алкилкарбонильной группы и

(c) оксогруппы,

(8) C_3-6циклоалкилоксигруппу или

(9) C_6-10арилкарбонильную группу или

R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),

(c) C_1-6алкоксигруппы и

(d) C_3-6циклоалкильной группы.

[2] Соединение, представленное следующей формулой [I-a], или его фармацевтически приемлемая соль

где

R¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) гидроксигруппу или

(3) C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C_6-10арильной группой(ами);

R² и R³ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы и

(b) C_1-6алкоксигруппы;

R^7' представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы и

(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C_1-6алкильной группой(ами), и

R⁸ представляет собой

(1) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами),

(c) C_3-6циклоалкильной группы, необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппой(ами),

(d) C_6-10арильной группы,

(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой(ами),

(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из

(i) гидроксигруппы,

(ii) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C_1-6алкоксигруппы,

(iii) C_1-6алкоксигруппы и

(iv) оксогруппы,

(g) C_3-6циклоалкилоксигруппы,

(h) C_6-10арилоксигруппы,

(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы,

(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы и

(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из

(i) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C_1-6алкоксигруппы,

(ii) C_1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C_1-6алкоксигруппы,

(iii) C_1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами) и

(iv) C_3-6циклоалкилкарбонильной группы, необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппой(ами),

(2) C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C_6-10арильной группой(ами),

(3) C_3-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы и

(b) C_1-6алкоксигруппы,

(4) C_6-10арильную группу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами),

(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой(ами),

(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C_1-6алкильной группы,

(b) C_1-6алкилкарбонильной группы и

(c) оксогруппы,

(8) C_3-6циклоалкилоксигруппу или

(9) C_6-10арилкарбонильную группу или

R^7' и R⁸ вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),

(c) C_1-6алкоксигруппы и

(d) C_3-6циклоалкильной группы.

[3] Соединение согласно указанному выше пункту [2], в котором

R¹ представляет собой атом водорода и

R² и R³ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой C_1-6алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[4] Соединение согласно указанному выше пункту [3], в котором

R^7' представляет собой C_1-6алкильную группу и

R⁸ представляет собой C_1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами),

(c) C_3-6циклоалкильной группы, необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппой(ами),

(d) C_6-10арильной группы,

(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой(ами),

(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из

(i) гидроксигруппы,

(ii) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C_1-6алкоксигруппы,

(iii) C_1-6алкоксигруппы и

(iv) оксогруппы,

(g) C_3-6циклоалкилоксигруппы,

(h) C_6-10арилоксигруппы,

(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы,

(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы и

(k) аминогруппы, необязательно моно или дизамещенной заместителями, выбранными из

(i) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C_1-6алкоксигруппы,

(ii) C_1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C_1-6алкоксигруппы,

(iii) C_1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами), и

(iv) C_3-6циклоалкилкарбонильной группы, необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппой(ами),

или его фармацевтически приемлемую соль.

[5] Соединение, выбранное из соединений следующих формул:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[6] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

[7] Ингибитор ITK, содержащий соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль.

[8] Средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, содержащее соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль.

[9] Средство согласно указанному выше пункту [8], где воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит.

[10] Средство для лечения или профилактики аллергического заболевания, содержащее соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль.

[11] Средство для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания, содержащее соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль.

[12] Средство согласно указанному выше пункту [11], где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит.

[13] Ингибитор отторжения при трансплантации, содержащий соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль.

[14] Способ ингибирования ITK у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

[15] Способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

[16] Способ согласно указанному выше пункту [15], где воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит.

[17] Способ лечения или предупреждения аллергического заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

[18] Способ лечения или предупреждения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

[19] Способ согласно указанному выше пункту [18], где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит.

[20] Способ подавления отторжения при трансплантации у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

[21] Применение соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания.

[22] Применение согласно указанному выше пункту [21], где воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит.

[23] Применение соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения или профилактики аллергического заболевания.

[24] Применение соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания.

[25] Применение согласно указанному выше пункту [24], где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит.

[26] Применение соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингибитора отторжения при трансплантации.

[27] Коммерческий набор, содержащий (а) фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и (b) приложенное описание, связанное с ним, в котором указывается, что фармацевтическую композицию можно или нужно применять для лечения или предупреждения воспалительного заболевания, аллергического заболевания или аутоиммунного заболевания.

[28] Коммерческая упаковка, содержащая (а) фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и (b) приложенное описание, связанное с ним, в котором указывается, что фармацевтическую композицию можно или нужно применять для лечения или предупреждения воспалительного заболевания, аллергического заболевания или аутоиммунного заболевания.

[1'] Соединение, представленное следующей формулой [I'], или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват

где

R^1' представляет собой

(1) атом водорода,

(2) гидроксигруппу или

(3) C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C_6-10арильной группой(ами);

R^2' и R^3' являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы и

(b) C_1-6алкоксигруппы; и

R^4' представляет собой группу, представленную формулой

которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца,

где

R^5' представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C_1-6алкильную группу и

R^6' представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы,

(c) карбоксигруппы,

(d) C_1-6алкоксикарбонильной группы,

(e) C_6-10арильной группы,

(f) C_6-10арилоксигруппы,

(g) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C_1-6алкильной группой(ами),

(h) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной C_1-6 алкильной группой(ами), и

(i) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы,

(3) C_1-6алкоксигруппу,

(4) C_6-10арильную группу или

(5) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы и

(b) C_1-6алкоксигруппы, или

R^5' и R^6' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин (циклический амин необязательно конденсирован с 5- или 6-членным ненасыщенным гетероциклом), который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкильной группы,

(c) C_1-6алкоксигруппы и

(d) C_1-6алкоксикарбонильной группы;

R^7'' представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы и

(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C_1-6алкильной группой(ами), и

R^8' представляет собой

(1) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами),

(c) C_3-6циклоалкильной группы, необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппой(ами),

(d) C_6-10арильной группы,

(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой(ами),

(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из

(i) гидроксигруппы,

(ii) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C_1-6алкоксигруппы,

(iii) C_1-6алкоксигруппы и

(iv) оксогруппы,

(g) C_3-6циклоалкилоксигруппы,

(h) C_6-10арилоксигруппы,

(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы,

(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы и

(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из

(i) C_1-6алкильной группы,

(ii) C_1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C_1-6алкоксигруппы,

(iii) C_1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами) и

(iv) C_3-6циклоалкилкарбонильной группы, необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппой(ами),

(2) C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C_6-10арильной группой(ами),

(3) C_3-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы и

(b) C_1-6алкоксигруппы,

(4) C_6-10арильную группу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами),

(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой(ами),

(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C_1-6алкильной группы,

(b) C_1-6алкилкарбонильной группы и

(c) оксогруппы,

(8) C_3-6циклоалкилоксигруппу или

(9) C_6-10арилкарбонильную группу, или

R^7'' и R^8' вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),

(c) C_1-6алкоксигруппы и

(d) C_3-6циклоалкильной группы.

[2'] Соединение, представленное нижеследующей формулой [I'-a], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват

где

R^1' представляет собой

(1) атом водорода,

(2) гидроксигруппу или

(3) C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C_6-10арильной группой(ами);

R^2' и R^3' являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы и

(b) C_1-6алкоксигруппы;

R^7''' представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы и

(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C_1-6алкильной группой(ами) и

R^8' представляет собой

(1) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами),

(c) C_3-6циклоалкильной группы, необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппой(ами),

(d) C_6-10арильной группы,

(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, необязательно замещенной оксогруппой(ами),

(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из

(i) гидроксигруппы,

(ii) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C_1-6алкоксигруппы,

(iii) C_1-6 алкоксигруппы и

(iv) оксогруппы,

(g) C_3-6циклоалкилоксигруппы,

(h) C_6-10арилоксигруппы,

(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы,

(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы и

(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из

(i) C_1-6алкильной группы,

(ii) C_1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C_1-6алкоксигруппы,

(iii) C_1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами), и

(iv) C_3-6циклоалкилкарбонильной группы, необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппой(ами),

(2) C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C_6-10арильной группой(ами),

(3) C_3-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы и

(b) C_1-6алкоксигруппы,

(4) C_6-10арильную группу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной C_6-10арильной группой(ами),

(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой(ами),

(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C_1-6алкильной группы,

(b) C_1-6алкилкарбонильной группы и

(c) оксогруппы,

(8) C_3-6циклоалкилоксигруппу или

(9) C_6-10арилкарбонильную группу или

R^7''' и R^8' вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксигруппы,

(b) C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),

(c) C_1-6алкоксигруппы и

(d) C_3-6циклоалкильной группы.

[3'] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

[4'] Средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, содержащее соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

[5'] Ингибитор ITK, содержащий соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

[6'] Средство для лечения или профилактики аллергического заболевания, содержащее соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

[7'] Средство для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания, содержащее соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

[8'] Ингибитор отторжения при трансплантации, содержащий соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

[9'] Способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата млекопитающему.

[10'] Способ лечения или предупреждения аллергического заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата млекопитающему.

[11'] Способ лечения или предупреждения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата млекопитающему.

[12'] Способ подавления отторжения при трансплантации у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата млекопитающему.

[13'] Применение соединения согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата для получения средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания.

Действие изобретения

Производное индола настоящего изобретения эффективно ингибирует активность ITK, подавляет пролиферацию и активацию Th2-клетки и/или подавляет активацию тучных клеток. Следовательно, оно является эффективным в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний, ассоциированных с пролиферацией или активацией Th2-клетки или активацией тучных клеток, например, аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, или в качестве ингибитора отторжения при трансплантации.

Описание изобретения

Настоящее изобретение объясняется подробно ниже.

Определение применяемого в настоящем описании изобретения термина является таким, как указано ниже.

Термин “необязательно замещенный” включает как замещение, так и отсутствие замещения (без замещения) в замещаемом положении рассматриваемой группы. В контексте термин “без замещения” означает, что в каждом из всех замещаемых положениях рассматриваемой группы присутствует атом водорода.

Примеры “атома галогена” включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

“C_1-6алкильная группа” означает насыщенную углеводородную группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, и примеры ее включает метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 2-этилбутильную группу и тому подобное.

“C_1-6алкоксигруппа” означает гидроксильную группу, замещенную указанной выше “C_1-6 алкильной группой”, и примеры ее включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1,2-диметилпропилоксигруппу, 1-этилпропилоксигруппу, гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, 1,2,2-триметилпропилоксигруппу, 1,1-диметилбутилоксигруппу, 2,2-диметилбутилоксигруппу, 3,3-диметилбутилоксигруппу, 2-этилбутилоксигруппу и тому подобное.

“C_3-6циклоалкильная группа” означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, и примеры ее включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и тому подобное.

“C_3-6циклоалкилоксигруппа” означает гидроксигруппу, замещенную указанной выше “C_3-6циклоалкильной группой”, и примеры ее включают циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и тому по