Фармацевтическая композиция, содержащая индольное соединение

Фармацевтическая композиция, содержащая индольное соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей индольное соединение, для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, дисфункцией митохондрий, гипоксическим повреждением, некрозом и/или ишемическим реперфузионным повреждением, и к косметической композиции, содержащей индольное соединение, имеющее антиоксидантный эффект.

Уровень техники

Организмы, включая человеческое тело, получают энергию посредством процесса дыхания, и примерно 2% кислорода, поглощенного в ходе метаболизма, превращается в активные формы кислорода (ROS), известные как “кислородный токсин”. Под активными формами кислорода подразумевается кислород, содержащий свободный радикал (общее наименование атомов или молекул с неспаренным электроном), и обычно такая форма включает липидный пероксид, липидный пероксидный радикал, пероксинитрил и так далее. Известно, что такие активные формы кислорода являются нестабильными и, таким образом, весьма реакционно-способными в отношении веществ среды, вызывая окислительные повреждения ДНК, несущей генетическую информацию, а также белков или молекул липидов в клетке, вследствие чего, в конечном счете, клетка подвергается фатальному повреждению. С другой стороны, делается вывод, что в таких клетках иммунной системы, как макрофаги или нейтрофилы, продуцирование активных форм кислорода играет полезную роль в уничтожении патогенов, которые проникают извне. В отличие от вышеописанного случая и недавно подтвержденного случая, в котором активные формы кислорода играют важную роль в сигнальной трансдукции внутри клетки, активные формы кислорода, в общем, рассматриваются как вызывающие повреждение клетки и, таким образом, являющиеся губительными для организмов. Таким образом, чтобы защитить клетки от кислородного токсина, сами клетки имеют антиоксиданты (например, витамин C, витамин E, малые пептиды, такие как глутатион) и антиоксидантные ферменты (например, каталаза, супероксиддисмутаза [SOD], глутатион-зависимая пероксидаза [GPX] и так далее).

Примерами заболеваний или метаболических процессов, связанных с активными формами кислорода (ROS) или антиоксидантными ферментами, являются следующие:

1. Инсулинозависимый диабет развивается в результате повреждения бета-клеток поджелудочной железы, которое обусловлено ненормальной экспрессией ROS.

2. Синдром Дауна, являющийся в настоящее время объектом клинического внимания, как известно, вызывается дефектом хромосомы 21. В данном случае SOD, антиоксидантный фермент, экспрессируется ненормально.

3. Антиоксидантный фермент (каталаза, глутатион-зависимая пероксидаза), определенный анализом в клетке пациента, страдающего прогерией, показывает низкую ферментативную активность.

4. Даже в процессе превращения нормальных клеток в раковые клетки ROS активно продуцируется в клетках в ходе введения некоторых вызывающих рак веществ и облучения.

5. Кроме вышеупомянутого, известно, что ROS вовлечены в атеросклероз, болезнь Альцгеймера, ишемическую болезнь и так далее.

Некоторые свободные радикалы, активные формы кислорода и пероксиды продуцируются в ходе метаболических процессов даже в нормальных клетках. Однако клетки защищают себя от таких вредных веществ, используя антиоксидантные ферменты, такие как SOD, каталаза, пероксидаза и так далее, в качестве защитной системы наряду с антиоксидантами, такими как витамин E, витамин C, глутатион, убихинон, мочевая кислота и так далее. Когда такая защитная система имеет дефект или продуцирование активных форм кислорода превосходит функциональную способность защитной системы вследствие разнообразных физических или химических факторов, индуцируется, однако, окислительный стресс. Если заболевание субъекта связано с дисбалансом между окислительным стрессом и антиоксидантной защитной системой в организме, теоретически окислительное повреждение может быть уменьшено или дальнейшее прогрессирование заболевания может быть подавлено путем добавления антиоксидантного вещества. Таким образом, антиоксидантно-функциональные вещества, такие как поглотители свободных радикалов, или вещества, ингибирующие продуцирование пероксидов, широко применяются в настоящее время в полимерных, пищевых, косметических областях и так далее. Они также могут быть использованы в качестве ингибирующего или терапевтического агента в случае старения и различных заболеваний, вызванных данными оксидами, что основано на недавнем открытии того, что активные формы кислорода вовлечены в физиологические явления, связанные с различными заболеваниями. Постепенно возрастает интерес к разработке терапевтического агента с их применением, и агент в действительности реализуется на рынке в качестве пищевой добавки в США с возрастающей популярностью.

Показано, что окислительный стресс представляет собой важный причинный фактор индукции разнообразных заболеваний, включая старение. Соответственно, перспективы антиоксидантно-функциональных веществ, обладающих способностью удалять активные формы кислорода, в качестве агента для подавления старения и для лечения заболеваний сильно возрастают. Таким образом, требуется разработать новое антиоксидантно-функциональное вещество, которое может обладать функцией лечения старения, вызванного окислительным стрессом, и разнообразных заболеваний.

Существует много антиоксидантов, но большинство из них не доставляется эффективно в митохондрии, и, таким образом, они проявляют слабую или незначительную эффективность. Поэтому доставка антиоксидантов в митохондрии является весьма важной при лечении вышеупомянутых заболеваний. В случае соединения Mito Q было возможно использовать его в качестве терапевтического агента, поскольку он образован конъюгацией коэнзима Q10 с пептидом, нацеленным на митохондрии.

С другой стороны, сообщалось, что такой окислительный стресс является основным механизмом ишемического реперфузионного повреждения. Ишемические болезни предполагают эктомию, трансплантацию органов, эмболизацию, инфаркт миокарда, инсульт и так далее.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема

Следовательно, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предоставить фармацевтическую композицию, содержащую индольное соединение, подходящее для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, дисфункцией митохондрий, гипоксическим повреждением, некрозом и/или ишемическим реперфузионным повреждением, и к косметической композиции, содержащей индольное соединение, имеющее антиоксидантный эффект.

Решение проблемы

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, включающую терапевтически эффективное количество соединения следующей формулы (1), (2) или (3), его фармацевтически приемлемой соли или изомера в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель.

Формула 1

В вышеприведенной формуле (1) каждый из заместителей конкретно определен в публикации международной патентной заявки № WO 2009/025477 следующим образом:

В формуле (1):

na обозначает число от 0 до 3,

A^a представляет 5-членный гетероарил или гетероцикл, каждый из которых имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S,

R^1a представляет R^5a-X^a-B^a-X'^a-,

B^a представляет прямую связь или представляет 3-10-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S,

X^a и X'^a независимо друг от друга представляют прямую связь или выбраны из группы, состоящей из -NR^6a-, -CO-, -CONR^6a-, -CO₂-, -OC(O)-, -S(O)_ma-, -O-(CH₂)_ma-, -(CH₂)_ma-O-, -(CH₂)_ma-, -NR^6aCO-, -(R^6aO)₂P(O)- и -NHCO₂-, где ma обозначает число от 0 до 3 и R^6a представляет водород, алкил или циклоалкил,

R^5a представляет водород, нитрил, гидрокси, алкил, алкокси, циклоалкил или арил или представляет 3-10-членный моноциклический или конденсированный циклический гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и необязательно замещен оксо или алкилом, или

R^5a и R^6a могут вместе образовывать 4-8-членный цикл,

R^2a представляет -(CR^8aR^9a)_pa-Y^a-R^7a,

pa обозначает число от 0 до 2,

R^8a и R^9a независимо друг от друга представляют водород или алкил или могут вместе образовывать 4-8-членный цикл,

Y^a представляет прямую связь или выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR^6a-, -NR^6aC(O)-, -CO₂-, -C(O)-, -C(O)NR^6a-, -S(O)_qa- и -S(O)_qaNR^6a-, где qa обозначает число от 0 до 2,

R^7a представляет водород, галоген, циано, гидрокси, нитро, алкил, циклоалкил или арил или представляет 3-10-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O и который необязательно содержит оксо,

R^3a представляет водород, алкил, -(CH₂)_qa-циклоалкил или -(CH₂)_qa-гетероцикл,

R^4a представляет -(CH₂)_pa-D^a-R^10a-,

D^a представляет прямую связь, представляет циклоалкил, необязательно содержащий оксо, представляет арил или представляет 3-10-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O,

R^10a представляет водород, галоген, амино, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил или -(CH₂)_pa-NR^8aR^9a,

где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители представляют собой один или более, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкилсульфонила, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо.

Формула 2

В вышеприведенной формуле (2) каждый из заместителей конкретно определен в публикации международной патентной заявки № WO 2009/025478 следующим образом:

В формуле (2):

nb обозначает число от 1 до 3,

mb обозначает 0 или 1,

A^b представляет прямую связь, представляет фенил или представляет 6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 2 атомов азота,

X^b представляет C или N при условии, что mb составляет 0, когда X^b представляет собой N, и mb составляет 1, когда X^b представляет собой C,

R^1b представляет водород, алкил, -(CH₂)_rbNR^7bR^8b или -(CH₂)_rbCO₂H, где rb обозначает число от 1 до 5 и R^7b и R^8b независимо друг от друга представляют водород, алкил или алкилкарбонил, или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, в которой необязательно один метилен замещен атомом N,

R^2b представляет водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет -(CH₂)_pbCO₂R^7b, -(CH₂)_pbOR^7b, -(CH₂)_pbNR^7bR^8b, -NHR^10b, -N(H)S(O)₂R^7b, -NHC(O)R^10b, -(CH₂)_pbS(O)₂R^7b или (CH₂)_pb-гетероцикл-R^10b, где pb обозначает число от 0 до 3, R^7b и R^8b являются такими, как определено выше, R^10b представляет водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл,

R^3b представляет водород, циано, галоген, алкил или фенил или представляет -(CH₂)_nb-гетероцикл или -(CH₂)_nb-арил, где nb обозначает число от 0 до 3,

R^4b представляет -Y^bR^11b, где Y^b представляет прямую связь или -(CR^7bR^8b)_pbY'^b-, где pb обозначает число от 0 до 3, R^7b и R^8b являются такими, как определено выше, Y'^b выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR^12b-, -NR^12bC(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR^12b-, -S(O)_qb- и -S(O)_qbNR^12b-, где R^12b представляет водород, алкил, арил или гетероарил, qb обозначает число от 0 до 2, R^11b выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиол, карбокси, алкил и -(CH₂)_tbB^b-R^13b, где tb обозначает число от 0 до 3, B^b представляет гетероцикл, гетероарил или арил, R^13b представляет водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил,

R^5b представляет водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил,

R^6b представляет -(CR^7bR^8b)_pb-Z^b-D^b-W^b-R^14b, где Z^b представляет прямую связь или выбран из группы, состоящей из -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR^12b- и -S(O)_yb-, yb обозначает число 1 или 2, D^b представляет прямую связь или представляет циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W^b представляет прямую связь или представляет -NR^7b-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR^12b-, -S(O)_yb-, -S(O)_ybNR^12b- или -NR^12bS(O)_yb-, где R^14b представляет водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил,

R^5b и R^6b вместе представляют алкиленовую цепь,

где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители представляют собой один или более, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо.

Формула 3

В формуле (3):

B^c представляет арил или представляет 4-8-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и S,

R^7c представляет водород, галоген, гидрокси, нитрил, нитро или алкокси,

R^8c представляет C₁-C₆-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, циклоалкил-алкил или гетероциклил-алкил,

R^9c представляет водород, галоген, гидрокси, нитрил, нитро, алкокси, аллилокси, алкиламино или ариламино,

где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители представляют собой один или более, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, C₁-C₆-алкиламино, ди(C₁-C₆-алкил)амино, карбокси, C₁-C₆-алкила, галоген-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, арил-C₁-C₆-алкокси и оксо.

В вышеприведенных определениях соединений формул (1), (2) и (3) термин “алкил” означает алифатический углеводородный радикал. Алкил может представлять собой насыщенный алкил, который не включает алкенильный или алкинильный фрагмент, или ненасыщенный алкил, который включает по меньшей мере один алкенильный или алкинильный фрагмент. “Алкенил” означает группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, “алкинил” означает группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкил может быть разветвленным или иметь нормальную цепь, будучи использованным сам по себе или в составной форме, такой как алкокси.

Алкильная группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, если иное не определено. Алкильная группа может представлять собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 10 атомов углерода. В ином случае, алкильная группа может представлять собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Ее типичные примеры включают следующие, но не ограничены ими: метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил и так далее. Например, C₁-C₄-алкил имеет от 1 до 4 атомов углерода в алкильной цепи и выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.

Термин “алкокси” означает алкилокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, если не определено иное.

Термин “циклоалкил” означает замещенный алифатический 3-10-членный цикл, если не определено иное. Его типичные примеры включают следующие, но не ограничены ими: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее.

Термин “арил” включает по меньшей мере одно кольцо, имеющее ковалентную π-электронную систему, например моноциклические или конденсированные полициклические (то есть циклы, которые делят смежные пары атомов углерода) группы. В настоящем описании арил означает ароматическое 4-10-членное, предпочтительно 6-10-членное, моноциклическое или полициклическое кольцо, включая фенил, нафтил и так далее, если не определено иное.

Термин “гетероарил” означает ароматический 3-10-членный, предпочтительно 4-8-членный, более предпочтительно 5-6-членный, цикл, который имеет от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и может быть конденсирован с бензо- или C₃-C₈-циклоалкилом, если не определено иное. Моноциклический гетероарил включает следующие, но не ограничен ими: тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, изотиазол, пиразол, триазол, триазин, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и тому подобное. Бициклический гетероарил включает следующие, но не ограничен ими: индол, индолин, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензтиазол, бензтиадиазол, бензтриазол, хинолин, изохинолин, пурин, пуропиридин и тому подобное.

Термин “гетероцикл” означает 3-10-членный, предпочтительно 4-8-членный, более предпочтительно 5-6-членный, цикл, который имеет от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, может быть конденсирован с бензо- или C₃-C₈-циклоалкилом и является насыщенным или содержит 1 или 2 двойные связи, если не определено иное. Гетероцикл включает следующие, но не ограничен ими: пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиран, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гидрофуран и тому подобное.

Другие термины и сокращения в настоящем описании могут быть поняты как имеющие значение, традиционно используемое в данной области квалифицированным специалистом, если не определено иное.

Предпочтительные примеры соединений формулы (1) или (2) могут быть перечислены следующим образом:

Соединение 1:

[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение 2:

{(S)-2-[5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение 3:

[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение 4:

[(S)-2-(7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение 5:

[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение 6:

4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-он

Соединение 7:

циклопентил-(2-{(S)-4-[2-(3-метил-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-5-фенокси-1H-индол-7-ил)амин

Соединение 8:

((S)-2-{7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусная кислота

Соединение 9:

(тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин

Соединение 10:

[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин

Соединение 11:

[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-бис-[(тетрагидропиран-4-ил)метил]амин

Соединение 12:

{4-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-иламино]пиперидин-1-ил}-(тетрагидропиран-3-ил)метанон

Соединение 13:

[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)амин

Соединение 14:

((S)-2-{5-метил-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусная кислота

Предпочтительными соединениями среди соединений вышеприведенной формулы (3) являются те, в которых

B^c представляет арил или представляет 5-6-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и S,

R^7c представляет водород, галоген, нитрил или алкокси,

R^8c представляет C₁-C₆-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, гетероциклил, арилалкил, циклоалкил-алкил или гетероциклил-алкил,

R^9c представляет водород, галоген, нитрил, алкокси, аллилокси, алкиламино или ариламино.

Более предпочтительно, в формуле (3) B^c представляет фенил или пиридин.

Более предпочтительно, в формуле (3) R^7c представляет водород, галоген или алкокси и наиболее предпочтительно - водород

Более предпочтительно, в формуле (3) R^8c представляет C₁-C₆-алкил, гетероциклил, циклоалкил-алкил, гетероциклил-алкил или арилалкил и наиболее предпочтительно - циклопентил или тетрагидропиран.

Более предпочтительно, в формуле (3) R^9c представляет водород, галоген или алкокси и наиболее предпочтительно - водород.

Иллюстративные соединения формулы (3) включают следующие:

циклопентил-(2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил)амин,

(2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин,

циклопентил-(2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-4-ил)амин.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения заболевания, вызванного окислительным стрессом.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения заболевания, вызванного окислительным стрессом, который опосредован активными формами кислорода (ROS) или активными формами азота (RNS).

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может подавлять ишемическое реперфузионное повреждение.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения заболевания, вызванного гипоксическим повреждением.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения заболевания, вызванного некротической смертью клеток.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может подавлять митохондриальную дисфункцию.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения синдрома MELAS, вызванного митохондриальной дисфункцией (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды), синдрома MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами) или синдрома Кирнса-Сейра, которые все вызываются митохондриальной дисфункцией.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может подавлять некроз клеток, секретирующих HMGB1 (high-motility group box 1).

Более того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может предотвращать и/или лечить заболевание, опосредованное HMGB1, в частности опосредованное или связанное с воспалением заболевание. Такие заболевания включают сепсис, ревматический артрит, остеоартрит, цирроз печени, геморрагическую болезнь, различные некротические заболевания, вирусную или бактериальную инфекцию и так далее.

Заболевания, которые можно предотвратить и/или лечить, используя настоящее изобретение, включают заболевание печени, заболевание сердца, сосудистое заболевание, дегенеративное заболевание головного мозга, заболевание, вызванное ишемическим реперфузионным повреждением, и инфекционное заболевание, вызванное вирусом или бактериями; состояние при пересадке печени, резекцию печени, эмболизацию печени, фиброз печени, цирроз печени, алкогольную/безалкогольную жировую дистрофию печени и гепатит, вызванный вирусом или лекарственным средством (например, противораковым агентом, ацетаминофеном и так далее); сердечные или сердечно-сосудистые заболевания, такие как аритмия, кардиоплегия, инфаркт миокарда и так далее; дегенеративные заболевания головного мозга, такие как болезнь Лу Герига, инсульт, деменция, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и так далее; диабетический комплекс, артериосклероз, инфаркт миокарда или инсульт, каждое из которых вызвано ишемическим реперфузионным повреждением; заболевание, вызванное инфекцией вирусом, таким как вирус гриппа, HBV, HCV, ВИЧ и так далее, или бактериями.

В настоящем изобретении заболевание печени может представлять собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из состояния при пересадке печени, резекции печени, эмболизации печени, фиброза печени, цирроза печени, алкогольной/безалкогольной жировой дистрофии печени и гепатита, вызванного вирусом или лекарственным средством (например, противораковым агентом, ацетаминофеном и так далее).

В настоящем изобретении сердечное или сердечно-сосудистое заболевание может представлять собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из аритмии, кардиоплегии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и грудной жабы.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения заболевания печени, сердечного или сердечно-сосудистого заболевания, каждое из которых вызвано ишемическим реперфузионным повреждением, где ишемическое реперфузионное повреждение может возникать в результате митохондриальной дисфункции, гипоксического повреждения и/или некротической смерти клеток.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения одного или более заболеваний, выбранных из группы, состоящей из диабетического комплекса, артериосклероза и инсульта, каждый из которых вызван ишемическим реперфузионным повреждением.

Конкретные варианты осуществления синтеза соединений формулы (1) или (2) настоящего изобретения раскрыты в WO 2009/025477 и WO 2009/025478 соответственно.

Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы (3) и способы их получения. Здесь далее способы получения соединений формулы (3) будут пояснены на основе иллюстративных реакционных схем, чтобы содействовать пониманию настоящего изобретения. Однако следует понимать, что специалист, имеющий обычную квалификацию в данной области, смог бы получить соединения формулы (3) различными способами, основываясь на структуре формулы (3), и все такие способы входят в объем настоящего изобретения. Другими словами, следует понимать, что соединения формулы (3) могут быть получены любым сочетанием различных способов синтеза, описанных здесь или раскрытых в известном уровне техники, и такое сочетание входит в объем настоящего изобретения. Способы получения соединений формулы (3) не ограничены описанными ниже способами.

Во-первых, соединения формулы (3) могут быть синтезированы восстановлением нитрогруппы соединений формулы (4), что дает аминные соединения формулы (5), и проведением реакции восстановительного аминирования (RA) по образовавшейся аминогруппе с участием соединений формулы (6) согласно способу, показанному на нижеследующей реакционной смехе 1.

Реакционная схема 1

где

B^c, R^7c, R^8c и R^9c являются такими, как определено в формуле (3);

R^10c представляет алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;

R^11c представляет водород или алкил; или

R^10c и R^11c могут замыкаться в цикл с образованием циклоалкила или гетероцикла.

Соединения формулы (5) могут быть получены восстановлением соединений формулы (4). Реакции восстановления могут быть проведены с использованием кислых катализаторов и металлов или с использованием металлических катализаторов в присутствии газообразного водорода.

Примеры кислоты, которая может быть использована в реакции восстановления, которая включает применение кислых катализаторов и металлов, включают неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическую карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соль амина и кислоты, такую как хлорид аммония. Предпочтительными кислотами являются хлористоводородная кислота, уксусная кислота, хлорид аммония и так далее. Количество кислот, подлежащих использованию, составляет типично от 0,01 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 0,1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединений формулы (4). Примеры металла, который может быть использован, включают железо, цинк, литий, натрий и олово (обычно хлорид олова). Предпочтительными металлами являются железо, цинк, хлорид олова и так далее. Количество металлов, подлежащих использованию, составляет типично от 1 до 20 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединений формулы (4). Реакции с металлами в присутствии кислых катализаторов могут быть проведены в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают алкиловый спирт, такой как метанол и этанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; и алкиловый сложный эфир, такой как этилацетат. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, тетрагидрофуран и этилацетат и так далее. Температура реакции составляет типично от -10 до 200°C и предпочтительно от 25 до 120°C. Время реакции составляет типично от 10 мин до 60 часов и предпочтительно от 10 мин до 12 часов.

Примеры металлического катализатора, который может быть использован в реакции восстановления, которая включает применение металлических катализаторов в присутствии газообразного водорода, включают палладий, никель, платину, рутений, родий и тому подобное. Предпочтительными металлическими катализаторами являются палладий, никель и так далее. Количество металлического катализатора, подлежащего использованию, составляет типично от 0,001 до 2 эквивалентов и предпочтительно от 0,01 до 1 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы (2). Давление газообразного водорода составляет типично от 1 до 10 атм и предпочтительно от 1 до 3 атм. Реакции могут быть проведены в инертном растворителе, например, в алкиловом спирте, таком как метанол и этанол; простом эфире, таком как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; и алкилацетате, таком как метилацетат и этилацетат. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, этилацетат и так далее. В реакции восстановления, которая включает применение металлических катализаторов, температура реакции составляет типично от -10 до 200°C и предпочтительно от 25 до 50°C. Время реакции составляет типично от 10 мин до 60 часов и предпочтительно от 10 мин до 12 часов.

Соединения формулы (6) коммерчески доступны и могут быть использованы в реакции восстановительного аминирования по аминогруппе соединений формулы (5).

Реакция восстановительного аминирования может быть проведена посредством реакции альдегида или кетона с восстановителем и кислым катализатором, если необходимо. Количество альдегида или кетона, подлежащего использованию, составляет типично от 1 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов на 1 эквивалент соединения формулы (5). Примеры восстановителя, который может быть использован, включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия (NaBH₃CN) и триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(OAc)₃). Количество восстановителя, подлежащего использованию, составляет типично от 1 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов на 1 эквивалент соединений формулы (5). Примеры кислого катализатора, который может быть использован, включают неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическую карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соль амина и кислоты, такую как хлорид аммония. Предпочтительными кислотами являются хлористоводородная кислота, уксусная кислота и так далее. Количество кислот, подлежащих использованию, составляет типично от 0,1 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединений формулы (5). Реакции могут быть проведены в инертном растворителе, например в простом эфире, таком как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; и хлоралкане, таком как дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан, и предпочтительно в дихлорэтане, хлороформе и так далее. Температура реакции составляет типично от -10 до 100°C и предпочтительно от -10 до 50°C. Время реакции составляет типично от 10 мин до 60 часов и предпочтительно от 10 мин до 12 часов.

Соединения формулы (4) могут быть получены реакцией сочетания и реакцией циклизации альдегидных соединений формулы (7) с соединениями формулы (8), как показано на нижеследующей реакционной схеме 2.

Реакционная схема 2

где B^c, R^7c и R^9c являются такими, как определено в формуле (3).

Во-первых, коммерчески доступные альдегиды, такие как соединения формулы (7), и коммерчески доступные диаминные соединения, такие как соединения формулы (8), нагревают при перемешивании, что приводит к циклизации. Затем, нагревание в присутствии кислых катализаторов могло бы дать соединения формулы (4). Примеры кислого катализатора, который может быть использован, включают неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическую карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соль амина и кислоты, такую как хлорид аммония. Предпочтительными кислыми катализаторами являются хлористоводородная кислота, уксусная кислота и так далее. Количество кислот, подлежащих использованию, составляет типично от 0,1 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединений формулы (5). В зависимости от случая реакции могут быть проведены с использованием органических кислот, таких как уксусная кислота, в качестве растворителя.

В настоящем описании “фармацевтически приемлемая соль” включает нетоксическую кислотно-аддитивную соль, содержащую фармацевтически приемлемый анион, например соль с неорганическими кислотами, такими как серная кислота, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и так далее; соль с органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота и так далее; или соль с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и так далее. Соединения формулы (1) могут также образовывать фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль, например соль с щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и так далее; соль с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, гуанидин и так далее; или органическую соль с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтаноламином, холином, триэтиламином и так далее. Соединения формул (1), (2) и (3) настоящего изобретения могут быть превращены в свои соли согласно любому из общепринятых способов, и формирование солей может быть с легкостью проведено специалистом в данной области на основе структурных формул (1), (2) и (3) без дополнительных пояснений в этом отношении.

Термин “изомер” в настоящем описании означает соединения, имеющие ту же химическую или молекулярную формулу, что и соединения формулы (1) или их соли, но оптически или стерически отличающиеся от них. Соединения формул (1), (2) и (3) настоящего изобретения могут иметь асимметрический(е) углеродный(е) центр(ы) в структуре и, таким образом, могут существовать в форме оптического изомера (R- или S-изомера), рацемата, смеси диастереомеров или индивидуального диастереомера и так далее. Если соединения имеют двойную связь, они могут существовать в форме геометрического изомера (транс- или цис-изомер). Все изомеры и их смеси также покрываются настоящим изобретением.

Здесь да