2,5,7-замещенные производные оксазолпиримидина

2,5,7-замещенные производные оксазолпиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к 2,5,7-замещенным производным оксазолпиримидина и их физиологически-приемлемым солям.

В известном уровне техники (см. WO 2009/154775) уже описывались структурно сходные соединения, которые являются подходящими для лечения рассеянного склероза. Механизм действия данных соединений заключается в вызывании снижения чувствительности EDG-1 сигнальных путей путем активации EDG-1 рецептора (так называемого суперагонизма), который затем эквивалентен функциональному антагонизму EDG-1 сигнального пути. Системно обозначает, что особенно на лимфоцитах EDG-1 сигнальный путь постоянно подавляется, в результате чего данные клетки больше не могут хемотаксически следовать S1P градиенту между кровью и лимфатической жидкостью. Это означает, что пораженные лимфоциты больше не могут покидать вторичную лимфатическую ткань (увеличенное нахождение дома), и число свободно циркулирующих лимфоцитов в плазме постепенно снижается. Данный дефицит лимфоцитов в плазме (лимфопения) вызывает иммуноподавление, которое обязательно требуется для механизма действия модуляторов EDG-1 рецептора, описанного в WO 2009/154775.

Целью настоящего изобретения было предоставить соединения, которые являются подходящими особенно для заживления ран и, в частности, для лечения расстройств в связи с заживлением ран у пациентов с диабетом. В дополнение, желательно было предоставить соединения, которые подходят для лечения синдрома диабетической ступни (DFS). Кроме того, желательно было достичь репродуцируемой активации сигнального пути EDG-1 рецептора, которая тем самым позволяет, говоря фармакологическими терминами, устойчивую активацию EDG-1 сигнального пути.

Настоящее изобретение, следовательно, относится к оксазолпиримидиновым соединениям формулы I,

в которой A, R¹, R² и R³ определяются, как указано ниже. Механизм действия соединений формулы I, следовательно, не основывается на десенсибилизации EDG-1 сигнального пути, и таким образом, диаметрально противоположен механизму действия, описанному в WO 2009/154775. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности в качестве активного ингредиента в фармацевтических средствах, и к фармацевтическим композициям, включающим их.

По сравнению со здоровыми людьми у пациентов с диабетом запаздывает заживление ран, и имеет место повышенная степень инфицирования, особенно в случае долгосрочной гипергликемии, вызываемой, например, плохой регуляцией сахара в крови. Причины включают расстройства циркуляции, особенно в области тонких сосудов, что ведет к ухудшенному снабжению тканей кислородом и питательными веществами. Кроме того, снижается степень деления клеток и клеточной миграции кератиноцитов, фибробластов и дермальных эндотелиальных клеток. В дополнение, снижается активность защитных клеток (гранулоцитов) с пониженным фагоцитозом (поглощение и разрушение бактерий). Функция антител (иммуноглобулинов) против бактерий также ограничивается в случае высоких показателей сахара в крови. Соответственно, раны и инфекции у пациентов с диабетом нуждаются в особой заботе.

EDG-1 рецептор является членом семейства генных (EDG) рецепторов эндотелиальной дифференциации из восьми идентифицированных в настоящее время GPCR класса А (G-протеин сочетаемые рецепторы). Данное семейство может быть разделено на подсемейства сфингозин-1-фосфат (S1P)-активируемых рецепторов (пять членов) и рецепторов, активируемых лизофосфатидной кислотой (LPA; три члена). Эндогенный лиганд S1P является плюрипотентным лизофосфолипидом, действующим на EDG-1 разные типы клеток за счет активирования GPCR из семейства Edg рецепторов, а именно EDG-1 (=S1P1), Edg-3 (=S1P3), Edg-5 (=S1P2), Edg-6 (=S1P4) и Edg-8 (S1P5). Хотя S1P описывается как внутриклеточный мессенжер, многочисленные клеточные ответные реакции S1P опосредуются через активацию Edg рецепторов. S1P генерируется семейством ферментов сфингозинкиназ (SPHK), и разрушается разными фосфатазами или лиазами.

Предметом настоящего изобретения является оксазолпиримидиновое соединение формулы I в любых его стереоизомерных формах, или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них,

в которой

А выбран из NH, O и S;

R¹ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1, 2 и 3;

R² выбран из фенила и остатка ароматического, 5-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, в котором один из кольцевых атомов азота может нести атом водорода или заместитель R²¹, и в котором фенил и остаток ароматического гетероцикла необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одним или более одинаковыми или разными заместителями R²²;

R³ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_uH_2u-, и Het-C_vH_2v-, где u и v выбраны из 1 и 2, или R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель, и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹, при условии, что R³ не может быть (С₁-С₆)-алкилом, если А представляет S;

R²¹ выбран из (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_wH_2w- и окси, где w выбран из 0, 1 и 2;

R²² выбран из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкилокси, (С₁-С₄)-алкил-S(O)_m-, амино, нитро, циано, гидроксикарбонила, (С₁-С₄)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминосульфонила, R²³ и R²³-О-;

R²³ представляет собой остаток насыщенного 3-членного - 7-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода, или (С₁-С₄)-алкильный заместитель и один из кольцевых атомов серы может нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²⁴;

R²⁴ выбран из галогена, (С₁-С₄)-алкила, гидрокси и оксо;

R³¹ выбран из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, оксо, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, (С₁-С₄)-алкилкарбониламино, (С₁-С₄)-алкилсульфониламино, нитро, циано, (С₁-С₄)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (С₁-С₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₄)-алкил)аминосульфонила;

Het представляет собой остаток насыщенного 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероцикла, который включает 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, и который связан через кольцевой атом углерода, в котором остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила;

m выбран из 0, 1 и 2, где все числа m являются независимыми друг от друга;

где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила;

где алкильная, C_tH_2t, C_uH_2u, C_vH_2v, C_wH_2w, алкенильная и алкинильная группы независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более фторами в качестве заместителя.

Структурные элементы, такие как группы, заместители, гетеро-кольцевые члены, числа или другие признаки, например, алкильные группы, группы, как R²² или R³¹, числа, как m, u и v, которые имеют место несколько раз в соединениях формулы I, все могут независимо друг от друга иметь любые из указанных значений и могут быть в каждом случае одинаковыми или отличными друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламино группе могут быть одинаковыми или разными.

Алкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть линейными, т.е. с прямой цепью или разветвленными. Это применимо также, когда они являются частью других групп, например, алкилокси групп (= алкокси группам, алкил-О- группам), алкилоксикарбонильные группы или алкил-замещенные амино группы, или когда они являются замещенными. В зависимости от соответствующих определений, число атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные и тройные связи в алкенильных и алкинильных группах могут присутствовать в любых положениях. В соответствии с одним воплощением изобретения, алкенильные группы содержат одну двойную связь, а алкинильные группы содержат одну тройную связь. В одном из воплощений изобретения, алкенильная группа или алкинильная группа содержит, по меньшей мере, три атома углерода и связана с остатком молекулы через атом углерода, который не является частью двойной или тройной связи. Примерами алкенила и алкинила являются этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (=аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (=пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть замещены в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и подходящим для желаемой цели, такой, как использование в качестве лекарственного вещества. Условие, чтобы конкретная группа и соединение формулы I были достаточно стабильными и подходящими для желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества, применимо, в общем, в отношении определений всех групп в соединении формулы I.

Что касается применимости, предшествующие пояснения, относительно алкильных групп, применимы соответственно к двухвалентным алкильным группам, таким, как группы C_tH_2t, C_uH_2u, C_vH_2v и C_wH_2w, которые, таким образом, могут быть аналогично линейными и разветвленными. Примерами двухвалентных алкильных групп являются -CH₂- (=метилен), -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂-, -СН(CH₃)-CH₂-, -CH₂-СН(CH₃)-. Если число в двухвалентной группе, такое, как число t в группе C_tH_2t, например, представляет 0 (=нулю), две группы, которые присоединены к соответствующей группе, такой как C_tH_2t, непосредственно связаны друг с другом через одинарную связь.

Число кольцевых атомов углерода в циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. В одном из воплощений изобретения, число кольцевых атомов углерода в циклоалкильной группе, независимо от числа кольцевых атомов углерода в любой другой циклоалкильной группе, составляет 3, 4, 5 или 6, в еще одном воплощении 3, 4 или 5, в еще одном воплощении 3 или 4, в еще одном воплощении 3, в еще одном воплощении 5, 6 или 7, в еще одном воплощении 5 или 6, в еще одном воплощении 6 или 7, в еще одном воплощении 6. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Независимо друг от друга, и независимо от любых других заместителей, циклоалкильные группы необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, которые могут находиться в любых положениях, т.е. циклоалкильные группы могут быть незамещенными алкильными заместителями или замещенными алкильными заместителями, например, 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2 -(C₁-C₄)-алкильными заместителями, например, метильными группами. Примерами алкил-замещенных циклоалкильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Примерами циклоалкилалкильных групп, которые могут представлять такие группы, как (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t, являются, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.

Независимо друг от друга, и независимо от любых других заместителей алкильные группы, двухвалентные алкильные, алкенильные, алкинильные и циклоалкильные группы необязательно замещены одним или более фторами в качестве заместителя, которые могут находиться в любых положениях, т.е. указанные группы могут быть незамещенными фторами в качестве заместителя или замещенными фторами в качестве заместителя, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, фторами в качестве заместителя. Примерами указанных фтор-замещенных групп являются 3-фторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифтороциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Примерами алкилокси групп, в которых алкильный фрагмент является фтор-замещенным, являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. В соответствии с одним воплощением изобретения, общее число фтор заместителей и (С₁-С₄)-алкильных заместителей, которые независимо от любых других заместителей необязательно присутствуют в циклоалкильных группах формулы I, составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в соответствии с еще одним воплощением 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в соответствии с еще одним воплощением 1, 2, 3, 4 или 5, в соответствии с еще одним воплощением 1,2,3 или 4.

Группы, такие как фенил, нафтил (=нафталинил) и остатки ароматических гетероциклов, которые необязательно замещены одним или более заместителями, могут быть незамещенными или замещенными, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, одинаковыми или разными заместителями, которые могут находиться в любых положениях. В соответствии с одним воплощением изобретения, общее число нитро заместителей в соединении формулы I составляет не больше двух. Ароматические азотные гетероциклы, которые в исходной кольцевой системе несут атом водорода у любого кольцевого атома азота в 5-членном кольце, таком как пиррольное, имидазольное, индольное или бензимидазольное кольцо, например, могут быть замещены у кольцевых атомов углерода и/или у таких кольцевых атомов азота. В соответствии с одним воплощением изобретения, заместители у таких кольцевых атомов азота выбраны из (С₁-С₄)-алкильных групп, т.е. такие кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах несут атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель. Когда в отношении кольцевых атомов азота в ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах указывается, что они могут нести атом водорода или заместитель, такие кольцевые атомы азота или несут атом водорода или заместитель, или они не несут атом водорода или заместитель. Кольцевые атомы азота, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в азотсодержащем ароматическом 5-членном кольце, как присутствуют в пиррольном, имидазольном, индольном или бензимидазольном, например, и в неароматическом кольце, включая насыщенное кольцо. Кольцевые атомы азота, которые не несут атом водорода или заместитель, если они не присутствуют в положительно заряженной форме, включая любые дополнительные кольцевые атомы азота, в дополнение к кольцевым атомам азота, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в ароматическом кольце, как присутствуют в тиазольном, имидазольном, пиридиновом или бензимидазольном, например, и в неароматическом кольце, в котором они являются атомами в голове моста или частью двойной связи, и они находятся как кольцевые атомы азота, через которые кольцо связывается. Подходящие кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как кольцевой атом азота в пиридиновом кольце, особенно кольцевой атом азота в ароматическом гетероцикле, представляющем R², могут также нести окси заместитель -O^- и присутствовать как N-оксид, и такие кольцевые атомы азота могут также присутствовать в виде четвертичной соли, например, как N-(С₁-С₄)-алкильная соль, такая как N-метильная соль, в которой, в соответствии с одним воплощением изобретения, противо-анионом в такой четвертичной соли является физиологически приемлемый анион, который происходит из кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положениии. В ди-замещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В три-замещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. Нафтилом может быть 1-нафтил (=нафталин-1-ил) или 2-нафтил (=нафталин-2-ил). В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может находиться в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении. В монозамещенных 2-нафтильных группах заместитель может находиться в 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- положении. В дизамещенных нафтильных группах заместители могут находиться в любых положениях, как в кольце, через которое связывается нафтильная группа, так и/или в другом кольце.

В остатках ароматических гетероциклов, представляющих R² или R³, которые могут быть обозначены как гетероарильные группы, также как и во всех других гетероциклических группах в соединениях формулы I, включая группу Het и неароматические гетероциклические группы, представляющие R³, кольцевые гетероатомы обычно выбраны из N, O и S, где N включает в себя кольцевые атомы азота, которые несут атом водорода или заместитель, также как и кольцевые атомы азота, которые не несут атом водорода или заместитель. Кольцевые гетероатомы могут находиться в любых положениях при условии, что гетероциклическая система известна в данной области и является подходящей в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как использование в качестве лекарственного вещества. В соответствии с одним воплощением изобретения, два кольцевых атома кислорода не могут присутствовать в смежных кольцевых положениях гетероцикла, в соответствии с еще одним воплощением два гетероатома кольца, выбранные из кислорода и серы, не могут присутствовать в смежных кольцевых положениях любого гетероцикла. Насыщенные кольца не содержат двойной связи в кольце. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, в которых в последнем случае одно кольцо в бициклической кольцевой системе является ароматическим, и кольцевая система связана через атом в неароматическом кольце. В зависимости от соответствующей группы, ненасыщенные кольца могут содержать одну, две, три, четыре или пять двойных связей в кольце. Ароматические группы содержат циклическую систему из шести или десяти делокализованных pi электронов в кольце. В зависимости от соответствующей группы, насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклические кольца, включая Het и неароматические группы, представляющие R³, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7-членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В соответствии с одним воплощением изобретения, ароматические гетероциклические кольца являются 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами или 8-членными, 9-членными или 10-членными бициклическими кольцами, в еще одном воплощении 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами или 9-членными или 10-членными бициклическими кольцами, в еще одном воплощении 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами, в которых 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца составлены из двух сконденсированных 5-членных колец, 5-членного кольца и 6-членного кольца, которые сконденсированы друг с другом, и двух сконденсированных 6-членных колец, соответственно. В бициклических ароматических гетероциклических группах одно или оба кольца могут содержать гетерокольцевые члены, и одно или оба кольца могут быть ароматическими. Обычно, бициклические кольцевые системы, содержащие ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, рассматриваются как ароматические, когда они связаны через атом углерода в ароматическом кольце, и как неароматические, когда они связаны через атом углерода в неароматическом кольце. Если не указано иное, гетероциклические группы, включающие ароматические гетероциклические группы могут быть связаны через любой подходящий кольцевой атом углерода, а в случае азотных гетероциклов, через любой подходящий кольцевой атом азота. В соответствии с одним воплощением изобретения, ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I, независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы, связана через кольцевой атом углерода, в еще одном воплощении через кольцевой атом азота. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы, в одном воплощении изобретения число кольцевых гетероатомов, которые могут присутствовать в гетероциклической группе, независимо от числа кольцевых гетероатомов в другой гетероциклической группе, составляет 1, 2, 3 или 4, в еще одном воплощении 1, 2 или 3, в еще одном воплощении 1 или 2, в еще одном воплощении 1, где кольцевые гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Гетероциклические группы, которые являются необязательно замещенными, могут независимо от любой другой гетероциклической группы быть незамещенными или замещенными одной или более одинаковыми или разными заместителями, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 заместителями, которые, указываются в определении соответствующей группы. Заместители в гетероциклических группах могут находиться в любых положениях. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут находиться в 3-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, в пиридил-3-ильной группе заместители могут находиться в 2-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, в пиридил-4-ильной группе заместители могут находиться в 2-положении и/или 3-положении и/или 5-положении и/или 6-положении.

Примерами исходных гетероциклов, из которых могут происходить гетероциклические группы, включающие ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, являются азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (=[1,3]оксазол), изоксазол(=[1,2]оксазол), тиазол (=[1,3]тиазол), изотиазол (=[1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1,4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азецин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (= 1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-с]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин, и соответствующие насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклы, в которых одна или более, например, одна, две, три, четыре или все двойные связи в кольцевой системе, включающей двойные связи в ароматическом кольце, заменены одинарными связями, такие как азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (= 1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, например.

Примерами остатков ароматических гетероциклов, которые могут находиться в соединениях формулы I, являются тиофенил (=тиенил) включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил (=пиридил), включая пиридин-2-ил (=2-пиридил), пиридин-3-ил (=3-пиридил) и пиридин-4-ил (=4-пиридил), имидазолил, включающий, например, 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил и 1Н-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил включающий 1Н-[1,2,4]триазол-1-ил и 4Н-[1,2,4]триазол-3-ил, тетразолил включающий 1Н-тетразол-1-ил и 1Н-тетразол-5-ил, хинолинил (=хинолил), включающий хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, которые все необязательно замещены, как указано в определении соответствующей группы. Примерами остатков насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут находиться в соединениях формулы I, являются азетидинил, пирролидинил, включающий пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, включающий пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включающий 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, октагидро-1Н-индолил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолил, октагидро-1Н-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперазинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включающий морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включающий тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2Н-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]оксадиазолидинил, [1,2,4]тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4Н-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3.1.0]гексил, включающий 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, включающий 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, включающий 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, которые все связаны через подходящий кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота и все необязательно замещены, как указано в определении соответствующей группы.

Галогеном является фтор, хлор, бром или йод. В соответствии с одним воплощением изобретения, любой галоген в соединении формулы I является независимым от любого другого галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, в еще одном воплощении из фтора и хлора.

Когда оксо группа связана с атомом углерода, она заменяет два атома водорода у атома углерода исходной системы. Так, если СН₂ группа в цепи или кольце замещена группой оксо, т.е. атомом кислорода с двойной связью, она становится группой С(О) (=С(=О)). Очевидно, оксо группа не может находиться в качестве заместителя у атома углерода в ароматическом кольце, таком как, например, в фенильной группе. Когда кольцевой атом серы в гетероциклической группе может нести одну или две оксо группы, он является неокисленным атомом серы S в том случае, если он не несет любую оксо группу, или он является S(O) группой (= сульфоксидная группа, S-оксидная группа) в случае, если он несет одну оксо группу, или он является S(O)₂ группой (= сульфоновая группа, S,S-диоксидная группа) в случае, если он несет две оксо группы.

Настоящее изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов. Что касается каждого хирального центра, независимо от любого другого хирального центра, соединения формулы I могут присутствовать в S конфигурации или существенно S конфигурации, или в R конфигурации или существенно R конфигурации, или в виде смеси S изомера и R изомера в любом соотношении. Изобретение охватывает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Таким образом, соединения, согласно изобретению, которые могут существовать как энантиомеры, могут присутствовать в энантиомерно чистой форме, как лево-вращающие, так и право-вращающие антиподы, и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z изомеризма, или цис/транс изомеризма, например, у двойных связей или колец, таких как циклоалкильные кольца, изобретение предусматривает, как E форму, так и Z форму, или цис форму и транс форму, а также смеси данных форм во всех соотношениях. В соответствии с одним воплощением изобретения, соединение, которое может находиться в двух и более стереоизомерных формах, является чистым или по существу чистым, индивидуальным стереоизомером. Получение индивидуальных стереоизомеров может осуществляться, например, путем разделения смеси изомеров с помощью обычных методов, например, хроматографии или кристаллизации, с помощью использования стереохимически однородных исходных материалов в синтезе, или с помощью стерео селективного синтеза. Необязательно, перед разделением стереоизомеров может осуществляться дериватизация. Разделение смеси стереоизомеров может осуществляться на стадии соединения формулы I или на стадии исходного материала или промежуточного соединения во время синтеза. Настоящее изобретение также охватывает все таутомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислотных и/или основных групп, т.е. солеобразующих групп, изобретение также охватывает их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, т.е. не токсичные соли, в частности, их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I, которые содержат кислотную группу, такую как гидроксикарбонильная группа (= карбокси группа = С(О)-ОН группа), могут присутствовать на таких группах и могут использоваться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммониевых солей. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, калия, кальция, магния, четвертичные аммониевые соли, такие как соли тетраалкиламмония, или кислотно-аддитивные соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин, или аминокислотами. Соединения формулы I содержат основную группу, т.е. группу, которая может протонироваться, такую как аминогруппа или азотный гетероцикл, могут присутствовать на таких группах и могут использоваться согласно изобретению, в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают в себя хлорид водорода, бромид водорода, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую, уксусную, трифторуксусную, винную, молочную, бензойную, малоновую, фумаровую, малеиновую, лимонную и другие кислоты, известные специалистам в данной области. Если соединение формулы I одновременно содержит кислотную группу и основную группу в молекуле, изобретение также охватывает в дополнение к упомянутым формам солей внутренние соли (= бетаины, цвиттерионы). Соли соединений формулы I могут быть получены обычными методами, которые известны специалистам в данной области, например, контактированием соединений формулы I с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или разбавителе, или с помощью анионного или катионного обмена из какой-либо другой соли. Изобретение охватывает также все соли соединений формулы I, которые благодаря низкой физиологической совместимости солеобразующей кислоты или основания непосредственно не являются подходящими для использования в фармацевтических средствах, но которые могут использоваться, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей.

Настоящее изобретение охватывает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, такими как (С₁-С₄)-алканолы, активные метаболиты соединений формулы I, а также пролекарства и производные соединений формулы I, которые in vitro необязательно проявляют фармакологическую активность, но которые in vivo превращаются в фармакологически активные соединения, например, сложные эфиры или амиды карбонокислотных групп.

В соответствии с одним воплощением изобретения, А выбран из NH и O, в еще одном воплощении А выбран из NH и S, в еще одном воплощении А выбран из О и S, в еще одном воплощении А представляет собой NH, в еще одном воплощении А представляет O, в еще одном воплощении А представляет S.

В соответствии с еще одним воплощением изобретения, число t выбрано из 0, 1 или 2, в еще одном воплощении из 0 или 1, в еще одном воплощении из 1, 2 или 3, в еще одном воплощении из 1 или 2, в еще одном воплощении t представляет собой 0, в еще одном воплощении t представляет 1. В соответствии с одним воплощением R¹ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t- и Het-C_tH_2t-, в еще одном воплощении выбран из (С₁-С₆)-алкила и (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t-, в еще одном воплощении R¹ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, в еще одном воплощении R¹ представляет (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t-, и в еще одном воплощении R¹ представляет собой Het-C_tH_2t-. В соответствии с одним воплощением R¹ представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1 и 2, в еще одном воплощении R¹ представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t-, где t выбран из 0 и 1, в еще одном воплощении R¹ представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкил-CH₂-, в еще одном воплощении R¹ представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкил-, в еще одном воплощении R¹ представляет собой Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1 и 2, в еще одном воплощении R¹ представляет собой Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0 и 1, в еще одном воплощении R¹ представляет собой Het-CH₂-, в еще одном воплощении R¹ представл