Комбинированный препарат, включающий кортикостероид и экзосомы

Комбинированный препарат, включающий кортикостероид и экзосомы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для комбинированной терапии, содержащим кортикостероид и экзосомы. Комбинированная терапия позволяет проводить лечение таких заболеваний, как остеоартриты, артриты и/или дегенеративные заболевания позвоночника, лечение которых предпочтительно производить местно.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В Германии под остеоартритом понимают “изнашивание суставов” до степени выше нормальной для определенного возраста. Он сопровождается утратой хряща в соответствующем суставе, что вызывает боль и снижение функции. Причинами считаются чрезмерные нагрузки, врожденные или травматические нарушения, например смещения сустава или деформация костей в результате таких костных заболеваний, как остеопороз. Также причиной может выступать иное заболевание, такое как воспаление сустава, или другие состояния, сопровождаемые выпотом, вызванные чрезмерной нагрузкой.

В целом, остеоартритическим изменениям могут подвергнуться любые суставы. В Германии данное заболевание чаще всего развивается в коленных суставах. Остеоартрит является одной из основных причин обращения к врачу общей практики. От остеоартрита страдает приблизительно 10% населения стран Запада. Если же прибавить остеоартритические заболевания малых позвоночных суставов и дегенеративные заболевания межпозвонковых дисков, итоговое значение составит уже приблизительно 15-20% населения. Риск заболевания остеоартритом увеличивается с возрастом. Данному заболеванию подвержено почти две трети населения старше 65 лет, однако не все индивидуумы страдают от его симптомов.

На сегодняшний день известно несколько методов лечения остеоартрита. Известные методы включают как консервативные (например, лекарственные) терапии, так и хирургические операции вплоть до полной замены сустава протезом. Для того чтобы избежать подобных экстенсивных и необратимых вмешательств и максимально отдалить момент полной замены сустава, как правило, предпочтительно эффективное медикаментозное лечение.

Впрочем, многие из медикаментозных методов также имеют свои недостатки. С одной стороны, это происходит из-за наличия побочных эффектов у самих лекарственных средств, однако их действие также частично ограничено.

Для лечения остеоартритов и ревматоидных артритов часто применяется лекарственное средство кортизон (также применяемый местно) и родственные кортикостероиды. Их системно применяют в случае РА, и местно, в виде инъекций в пораженный сустав, в случае остеоартрита. Однако было обнаружено, что положительный эффект введения кортикостероидов и при остеоартритах, и при ревматоидных артритах значительно снижается уже после первой недели. Это было клинически доказано исследованиями методом случайной выборки и клинической практикой. В случае РА это проверялось постоянным введением кортизона для поддержания высокого системного уровня лекарственного средства, однако данная методика является сомнительной ввиду усиления побочных эффектов и снижения терапевтического эффекта при постоянном введении.

Экзосомы - это небольшие пузырьки, покрытые липидной мембраной, находящиеся в межклеточном пространстве, например, тела человека. Они создаются и секретируются клетками путем отделения от клеточной плазматической мембраны. В норме данные экзосомы также содержат белки, заимствованные из родительской клетки. Методы приготовления и введения экзосом описаны, например, в патентной заявке WO 2006/007529 A2. Экзосомы образуются in vitro при активации профилактически или терапевтически эффективных белков, таких как, например, IL-1Ra, в лабораторных условиях путем инкубации образца крови в соответствующем сосуде, таком как, например, шприц. Как следствие, например, ортокин содержит экзосомы. Образование экзосом может быть увеличено путем добавления аддитива, стимулирующего образование экзосом. Концентрация экзосом может быть увеличена, например, центрифугированием с высокой центробежной силой. Использование экзосом при лечении ревматоидного артрита известно само по себе.

Также лекарственным средством, которое может быть использовано при лечении остеоартрита, является белок IL-1Ra, который естественным образом производится в организме, либо изоформа или фрагмент такового, которые имеют сходную активность. Интерлейкин-1-рецептор антагонист (IL-1Ra) связывается с теми же рецепторами на поверхности клетки, что и интерлейкин-1 (IL-1), однако он не активирует сигнального каскада, в норме вызываемого связыванием IL-1Ra. Связыванием с IL-1 рецептором IL-1Ra препятствует связыванию IL-1, таким образом предотвращая передачу его сигналов, а следовательно, воспалительное действие IL-1 на клетки-мишени.

Из уровня техники известно лечение пациентов аутологичной сывороткой, обогащенной IL-1Ra. IL-1Ra, используемый таким образом, также называется ортокином. Напротив, рекомбинантный фрагмент IL-1Ra, анакинра, не показал никаких результатов в лечении остеоартрита по сравнению с лечением плацебо. Анакинра - это изоформа человеческого интерлейкин-1 рецепторного антагониста, укороченная до аминокислот 26-177 и заблокированная на концах L-метионином, имеет длину последовательности 153 аминокислоты. Приготовление производится, например, штаммами Escherichia coli с использованием рекомбинантных методов.

В свете уровня техники проблемой, требующей решения, стало предоставление медикаментозного лечения остеоартрита, имеющего большую эффективность и, в особенности, показывающего хорошую эффективность в течение длительного периода времени. При этом лечение, предпочтительно, должно иметь хорошую эффективность, предпочтительно эффективность в течение длительного периода времени, при артритах, в особенности при ревматоидном артрите.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно было обнаружено, что эффективность, в частности эффективность в течение длительного периода времени, и скорость проявления воздействия кортикостероидов, таких как кортизон, на остеоартриты, артриты и дегенеративные заболевания позвоночника могут быть значительно или синергически увеличены дополнительным введением экзосом. Особенно сильно данный эффект проявляется, когда местом введения терапевтического средства является подвергаемый лечению сустав. Одним из неожиданных открытий является, например, то, что использование кортикостероидов в сочетании с экзосомами, полученными, например, в шприце ортокина из образца крови (например, кортикостероид вместе с ортокином), в отношении скорости проявления лекарственного эффекта при остеоартрите превосходит терапию без использования препарата экзосом. Быстрое проявление лекарственного эффекта также наблюдается в случае, когда экзосомы применяются в качестве дополнительного препарата при лечении остеоартрита (например, в виде кортикостероида вместе с соединением анакинра).

Также комбинация кортикостероидов и экзосом показывает неожиданно высокий эффект при лечении ревматоидных артритов в отношении как скорости проявления воздействия, так и отдаленных результатов. Особенно заметный эффект был показан благодаря неожиданно мощному действию препарата (в силу различных патофизиологических подходов) в сочетании с особенно благоприятным профилем побочного действия для пациента. Благоприятный профиль побочного действия особенно важен, поскольку затяжное введение кортикостероидов вызывает значительные побочные эффекты, такие как нарушения метаболизма, остеопороз и другие. Впрочем, сочетанием экзосом с кортикостероидами, такими как кортизон, возможно снизить негативное побочное действие кортикостероидов (кортизон), что повышает эффективность лечения.

Несмотря на показания, для многих пациентов было показано, что комбинация экзосом с кортикостероидами давала терапевтический эффект, превышающий сумму таковых для кортикостероидов и экзосом при раздельном введении, в особенности если не каждый агент из двух был терапевтически эффективным при введении по отдельности.

Таким образом, первым аспектом данного изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей кортикостероид совместно с экзосомами в присутствии или в отсутствие антагониста цитокина и/или фактора роста.

Фраза “отсутствие антагониста цитокина” в контексте данного изобретения означает, что в состав не входит ни одного антагониста цитокина. То же относится к фактору роста, с учетом соответствующих поправок.

Фармацевтическая композиция согласно первому аспекту в каждом отдельном случае включает кортикостероид и экзосомы. Далее, имеется возможность наличия или отсутствия антагониста цитокина; также имеется возможность наличия или отсутствия фактора роста.

Лечение также может проводиться двумя различными фармацевтическими композициями одновременно либо последовательно. В этой связи изобретение во втором и третьем аспектах предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую экзосомы в присутствии или в отсутствие антагониста цитокина, и/или фактора роста, предназначенную для применения в комбинированной терапии совместно с кортикостероидом; также изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кортикостероид в присутствии или в отсутствие антагониста цитокина и/или фактора роста, предназначенную для применения в комбинированной терапии совместно с экзосомами.

В четвертом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую антагонист цитокина и/или фактор роста, предназначенный для применения в комбинированной терапии в сочетании с кортикостероидом и экзосомами.

В пятом своем аспекте согласно изобретению предоставлен набор, содержащий (i) фармацевтическую композицию, включающую экзосомы в присутствии или в отсутствие антагониста цитокина и/или фактора роста, а также (ii) фармацевтическую композицию, включающую кортикостероид в присутствии или в отсутствие антагониста цитокина и/или фактора роста.

Кроме того, изобретение в шестом аспекте обращено к применению экзосом в присутствии или в отсутствие антагониста цитокина и/или фактора роста для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения в комбинированной терапии в сочетании с кортикостероидом; и в седьмом аспекте - к применению кортикостероида в присутствии или в отсутствие антагониста цитокина и/или фактора роста для получения фармацевтической композиции, предназначенной для применения в комбинированной терапии в сочетании с экзосомами.

Вышеупомянутая в связи с аспектами вторым, третьим, четвертым, шестым и седьмым комбинированная терапия предпочтительно является комбинированной терапией в сочетании с антагонистом цитокина и/или фактором роста, в особенности в случаях, где антагонист цитокина и/или фактор роста отсутствуют непосредственно в фармацевтической композиции.

В восьмом аспекте данное изобретение соотносится с методом изготовления фармацевтической композиции, включающей кортикостероид и экзосомы, включающим следующие стадии: предоставление образца крови, содержащего экзосомы; предпочтительно концентрирование экзосом; и смешивание с кортикостероидом.

Дополнительные варианты осуществления изобретения упоминаются в последующем подробном описании и в формуле изобретения.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение основано на неожиданном открытии того, что эффективность лечения с помощью кортикостероидов суставных и позвоночных заболеваний, таких как остеоартриты, артриты и дегенеративные заболевания позвоночника, а также аутоиммунных заболеваний, таких как нейродермит или очаговое облысение, может быть значительно повышена дополнительным введением экзосом. Таким образом, данное изобретение направлено на комплексное лечение подобных заболеваний с помощью кортикостероидов в сочетании с экзосомами. Лечение может проводиться в присутствии или в отсутствие антагониста цитокина и/или фактора роста. Наличие антагониста цитокина и/или фактора роста предпочтительно.

Различные препараты могут быть введены последовательно или одновременно в одной и той же лекарственной форме либо в разных лекарственных формах. Фармацевтические композиции, включающие согласно изобретению только один из двух агентов (экзосомы и кортикостероид), а также набор согласно изобретению могут вводиться одновременно; также возможно последовательное введение экзосом и кортикостероида. Однако одновременное введение предпочтительно, в особенности при использовании единственной лекарственной формы. Таким образом, согласно изобретению две фармацевтические композиции из набора могут быть смешаны в необходимой пропорции, затем могут быть введены пациенту в виде лекарственной формы. В случае последовательного введения экзосом и кортикостероида отдельные препараты предпочтительно вводить в течение временного промежутка размером в одну неделю, предпочтительно в течение 5 дней, 3 дней, одного дня или в течение 12 часов.

Согласно изобретению в фармацевтических композициях, включающих экзосомы и/или кортикостероид антагонист цитокина и/или фактор роста могут как присутствовать, так и отсутствовать. Наличие антагониста цитокина и/или фактора роста предпочтительно. Это вызвано явным усилением лекарственного воздействия кортикостероидов при заболеваниях суставов и позвоночника, в особенности в течение длительного периода времени, если дополнительно вводится антагонист цитокина, такой как ортокин (естественный IL-1Ra) и анакинра (рекомбинантный IL-1Ra); особенно сильно это проявляется при прямом введении терапевтических агентов в подлежащий лечению сустав. Сходный, неожиданно хороший эффект от комбинирования данных агентов наблюдался при лечении аутоиммунных заболеваний; в этом случае особенно полезным оказывается противовоспалительный эффект. Также, при дополнительном введении антагониста цитокина значительно повышается эффективность комбинированной терапии кортикостероидами и экзосомами заболеваний суставов и позвоночника, таких как остеоартриты, артриты и дегенеративные заболевания позвоночника. При лечении рекомбинантным IL-1Ra анакинра, что удивительно, лекарственный эффект проявляется только при комбинировании данного белка с кортикостероидом. При применении природного IL-1Ra ортокина особенно заметное повышение эффективности наблюдается при воспалительных заболеваниях. Данный факт, предположительно, объясняется тем, что антагонист цитокина обладает анаболическим эффектом и может нейтрализовать или даже обратить существующий отрицательный катаболический эффект кортикостероида в пораженных суставах. Таким образом, при лечении, например, остеоартрита кортикостероиды могут вне зависимости от антагонистов цитокина, в соответствии с другим вариантом или дополнительно, быть скомбинированы с факторами анаболического роста для достижения сходного эффекта. В целом, антагонист цитокина может быть заменен фактором роста или смешан с фактором роста.

Фармацевтическая композиция, включающая антагонист цитокина и/или фактор роста, предназначенный для применения в комбинированной терапии совместно с кортикостероидом и экзосомами согласно изобретению (согласно четвертому аспекту данного изобретения), предназначена как для единовременного введения, так и последовательного введения антагониста цитокина и/или фактора роста, экзосом и кортикостероидов. Предпочтительно единовременное введение, особенно в случае применения единственной лекарственной формы. Например, антагонист цитокина и/или фактор роста могут быть смешаны в подходящей пропорции с кортикостероидом и экзосомами, после чего могут быть введены пациенту как одна лекарственная форма. Альтернативно, при единовременном применении, антагонист цитокина и/или фактор роста, экзосомы и кортикостероид могут быть введены последовательно, в любом порядке; или один из данных агентов может быть введен в иное время, чем другие два. В случае последовательного применения отдельные агенты предпочтительно вводить в течение временного промежутка размером в одну неделю, предпочтительно в течение 5 дней, 3 дней, 1 дня или в течение 12 часов.

В случае других фармацевтических композиций согласно изобретению, в случае набора согласно изобретению, а также при использовании согласно изобретению (первый, второй, третий, пятый, шестой и седьмой аспекты данного изобретения) возможно наличие или отсутствие антагониста цитокина в фармацевтической композиции. Наличие антагониста цитокина предпочтительно. Более того, при комбинированной терапии согласно изобретению предпочтительна комбинированная терапия совместно с антагонистом цитокина, в особенности в тех случаях, когда антагонист цитокина отсутствует (см. выше) в фармацевтической композиции.

Антагонистом цитокина, используемым в соответствии с изобретением, может быть любое вещество или любая смесь веществ, снижающая или ингибирующая по меньшей мере один, предпочтительно все биологические процессы, связанные с одним или более цитокинами в теле пациента. Антагонистический эффект может вызываться непосредственно самим антагонистом, либо косвенно, например, за счет активации или ингибирования дальнейших сигнальных путей, также влияющих на биологическую активность цитокина. Предпочтительно ингибирование биологической активности цитокина путем препятствования его взаимодействию с одним или несколькими рецепторами, с которыми он может связываться. Данный эффект может быть достигнут, например, конкурентным связыванием антагониста с соответствующим(и) рецептором(ами), либо путем связывания антагониста непосредственно с цитокином. Предпочтительно, чтобы антагонист цитокина ингибировал эффект цитокина IL-1.

Цитокин может быть, например, белком, пептидом, нуклеиновой кислотой, липидом или органическим соединением. Антагонист цитокина при этом может также состоять из смеси двух или более антагонистов цитокина. В частности, антагонист цитокина может быть природным пептидом или белком, или же рекомбинантно полученным пептидом или белком. Более того, антагонист цитокина может быть сам или включать антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела; в частности, он может являться антителом или фрагментом антитела, способным к связыванию с соответствующим цитокином или рецептором цитокина. Примерами подходящих антагонистов цитокина являются антагонисты интерлейкина, в частности, антагонисты IL-1, такие как IL-1Ra; антагонисты фактора некроза опухоли (TNF), в частности, антагонист TNF-α, такой как антитело против TNF-α; антагонисты интерферона и антагонисты хемокина. В частности, предпочтительным является природный или рекомбинантный белок IL-1Ra, предпочтительно IL-1Ra человека. IL-1Ra предпочтительно включает или состоит из аминокислотной последовательности изоформы или гомолога IL-1Ra человека, согласно SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 или 5; изоформы лошадиного IL-1Ra, согласно SEQ ID NO: 6 или 7; или изоформы IL-1Ra собаки, согласно SEQ ID NO: 8.

Также, согласно изобретению, фрагменты или производные от IL-1Ra могут быть использованы в качестве антагониста цитокина, при условии, что они могут выполнять требуемую функцию, т.е. снижение уровня или ингибирование одной или более биологических функций IL-1. Фрагменты IL-1Ra предпочтительно должны включать по меньшей мере 20 аминокислот, а предпочтительно по меньшей мере 40, 60, 80 или по меньшей мере 100 аминокислот из природной последовательности IL-1Ra. Предпочтительными фрагментами являются естественно секретированные фрагменты IL-1Ra. В одном варианте IL-1Ra содержит аминокислоты 26-177 из IL-1Ra человека, предпочтительно аминокислоты 26-177 последовательности, согласно SEQ ID NO:1. Производные от IL-1Ra предпочтительно гомологичны природному IL-1Ra и предпочтительно имеют гомологию или идентичность с природным IL-1Ra на уровне по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98% в области по меньшей мере 20 смежных аминокислот; предпочтительно по меньшей мере 40, 60, 80 или по меньшей мере 100 смежных аминокислот; и более предпочтительно по всей длине IL-1Ra. Особенно предпочтительным является использование IL-1Ra, выделенного из природных биологических образцов, таких как кровь, также называемого ортокин, или же фрагмент IL-1Ra, содержащий аминокислоты 26-177 от IL-1Ra человека, также называемый анакинра. Получение ортокина описано, в числе прочих, в патентных заявках WO 00/46249 A1 и WO 03/080122 A1. Аракинра и другие антагонисты IL-1, которые могут быть использованы в данном изобретении, описаны, в числе прочих, в патентной заявке EP 0343684 A1.

В случае получения IL-1Ra из естественных биологических образцов, таких как кровь, например, ортокин, полученный раствор IL-1Ra предпочтительноно содержит факторы роста. Таким образом, согласно изобретению антагонист цитокина также может присутствовать в сочетании с одним или более факторами роста, или быть заменен одним или более факторами роста. Фактор роста согласно изобретению обладает анаболическим эффектом. Примерами подходящих факторов роста являются TGF-β, IGF, BMP, HGF и VEGF. Кроме того, в состав могут входить аналоги, производные и фрагменты данных факторов роста, при условии, что они могут выполнять требуемую функцию, в частности, функцию фактора роста.

Кортикостероидом, используемым согласно изобретению, может быть как природный кортикостероид, так и искусственно полученный. В частности, это может быть глюкокортикоид, минералкортикоид или андроген, где глюкокортикоиды являются предпочтительными. Также может быть использована смесь из двух или более кортикостероидов. Примерами глюкокортикоидов являются кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, клопреднол, дефлазакорт, флуокортин, триамцинолон, дексаметазон, метилпреднизолон, флупреднизолон, клокортолон, клобетазон, алклометазон, флуметазон, флуопреднидин, флуорандренолон, бетаметазон, беклометазон, флуокортолон, мометазон, флутиказон, галометазон, флуоцинолон, дифлоразон, дезоксиметазон, флуоцинонид, амцинонид, галцинонид, дифлукортолон, клобетазол, параметазон. Примерами минералкортикоидов являются альдостерон, деоксикортикостерон, флудрокортизон; примерами андрогенов являются дегидроэпиандростерон (DHEA) и эстрогены. Кортикостероид может использоваться в виде свободного соединения, или в виде соли, сложного эфира или пролекарства. В предпочтительных воплощениях в качестве кортикостероида используют триамцинолон, кортизон, гидрокортизон, преднизолон или преднизон.

Согласно изобретению, экзосомы в лекарственных препаратах, содержащих экзосомы, или в наборах предпочтительно получать с помощью метода, содержащего следующие этапы: предоставление образца крови, содержащего экзосомы; предпочтительно концентрирование экзосом. Концентрирование предпочтительно осуществлять методом центрифугирования при по меньшей мере 100000 g, поскольку настолько высокая центробежная сила особенно подходит для концентрирования экзосом. Данную стадию предпочтительно проводить по меньшей мере 30 минут, в частности, по меньшей мере 60 минут, поскольку в таком случае повышение концентрации максимально.

Стадия предоставления образца крови предпочтительно должна включать следующие стадии: предоставление образца крови, взятого у пациента; необязательно - добавление аддитива, повышающего образование экзосом; и инкубация образца крови в сосуде, подходящем для получения экзосом. Инкубация приводит к расслоению крови на отдельные компоненты. Сосудами, пригодными для получения экзосом, являются, например, шприцы, пробирки, вакуумные пробирки, титрационные микропланшеты, емкость (мешок) для компонентов крови. В качестве поверхностей для контактирования образца крови в сосудах, подходящих для получения экзосом, предпочтительно использовать стекло, пластики (такие как полистирол, поливинилхлорид, полиэтилен или полипропилен), корунд или кварц, и предпочтительно, чтобы она состояла из одного из этих материалов. Предпочтительными аддитивами, увеличивающими площадь поверхности и добавляемыми для получения экзосом, являются шарики, гели, волокна, тонкодисперсные порошки, гранулы или частицы из стекла, пластиков, корунда или кварца. В качестве аддитива, стимулирующего образование экзосом, предпочтительно использовать IL-1Ra. Аддитив, стимулирующий образование экзосом, предпочтительно добавлять в количестве 1-20 мкг на миллилитр крови.

Необходимым критерием, применяемым к фармацевтической композиции, используемой в комбинированной терапии совместно с экзосомами, согласно изобретению, является предпочтительность получения экзосом из образца крови. предпочтительно, чтобы экзосомы по отношению к пациенту являлись аутологичными или аллогичными. Далее описывается подготовка экзосом согласно настоящему документу. Вышеприведенную стадию центрифугирования при по меньшей мере 100000 g (предпочтительно проводить по меньшей мере 30 минут, в частности по меньшей мере 60 минут) предпочтительно проводить при лечении заболеваний, при которых уместна высокая концентрация экзосом; предпочтительно при лечении ревматоидных артритов. Следует особенно отметить, что стадия центрифугирования, как правило, проводится в случаях, когда комбинированная терапия включает экзосомы, полученные из образца крови пациента.

Вышеприведенное подробное описание получения экзосом с соответствующими поправками может быть применено и к методу изготовления фармацевтической композиции, содержащей кортикостероид и экзосомы согласно изобретению, включающему следующие стадии: предоставление образца крови, содержащего экзосомы; предпочтительно концентрирование экзосом и смешивание с кортикостероидом. Смешивание можно проводить любым из методов, известных среднему специалисту в данной области техники.

Предпочтительное воплощение фармацевтических композиций согласно изобретению и/или набора согласно изобретению предназначено для применения при лечении поражений суставов, таких как остеоартриты, артриты, воспаления суставов, воспалительная потеря хряща, дегенеративные заболевания позвоночника, суставная боль, а также аутоиммунные заболевания. Остеоартрит, подвергаемый лечению, может быть вызван чрезмерной нагрузкой, врожденными или травматическими нарушениями, или может появиться в результате иного заболевания, такого как воспаление. Предпочтительно лечить подобным образом такие остеоартриты, как остеоартрит в активной фазе или воспалительный остеоартрит. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть использованы для лечения остеоартритов или артритов любых суставов, например, коленного сустава, тазобедренного сустава, локтевого сустава, плечевого сустава, позвоночных суставов, суставов пальцев, кубитального сустава, суставов пальцев стопы, височно-нижнечелюстного сустава и лучезапястного сустава. Артритами, подвергаемыми лечению, могут быть инфекционно-аллергические артриты, такие как бактериальный артрит, или неинфекционные артриты, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит или подагрический артрит. Альтернативно фармацевтическая композиция согласно изобретению и/или набор согласно изобретению могут быть предназначены для применения при заболеваниях, отличных от одного или нескольких вышеуказанных заболеваний (например, ревматоидного артрита). Примером дегенеративных заболеваний позвоночника, подверженных лечению, может быть грыжа межпозвонкового диска. Аутоиммунные заболевания, среди прочего, включают аутоиммунные заболевания суставов, такие как, например, болезнь Бехтерева, ревматоидные артриты и системные красные волчанки, а также другие аутоиммунные заболевания, такие как, в том числе, нейродермиты и очаговое облысение.

Фармацевтические композиции согласно изобретению и/или набор согласно изобретению предпочтительно пригодны для местного введения. Их местное введение предпочтительно. Таким образом, предпочтительные воплощения предназначены для инъекций, а точнее, инъекций в участок тела, в частности, в пораженный сустав, пораженный корешок нерва или в пораженный межпозвонковый диск, либо местно; для внутрисуставных инъекций; для местного нанесения. Фармацевтическая композиция, таким образом, предназначена, в частности, для внутрисуставных и/или околосуставных инъекций. Альтернативно фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть приготовлены для местного введения, в частности, в форме крема или геля; или для системного введения, в частности, орального, в форме таблеток, капсул или пастилок. Метод введения, среди прочего, зависит от заболевания, которое лечат. При местных остеоартритах или дегенеративных заболеваниях позвоночника предпочтительно местное введение согласно изобретению. В предпочтительных воплощениях фармацевтические композиции согласно изобретению и/или набор согласно изобретению предназначены исключительно или пригодны для введения, отличного от системного.

Фармацевтические композиции согласно изобретению уместно приготовлять для различных форм введения методами, известными среднему специалисту в данной области техники. Так, например, фармацевтическая композиция, пригодная для инъекции, предпочтительно имеет форму раствора или дисперсии; или также может иметь сухую форму, например, порошка или лиофилизата, предназначенных для разведения в подходящем растворителе, таком как вода, перед инъекцией. Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат экзосомы и/или кортикостероид в терапевтически эффективных количествах. В фармацевтических композициях, содержащих кортикостероид, кортикостероид предпочтительно содержится в концентрации 1-80 мг/доза, предпочтительнее 5-40 мг/доза. В фармацевтических композициях, содержащих антагонист цитокина, антагонист цитокина предпочтительно содержится в концентрации 0,5-150 мг/доза, однако он может находиться и в значительно меньшей концентрации, такой как 1 нг или более, например, 1-1000 нг/доза. Низкие концентрации в дозах могут использоваться, в особенности, в комбинации с факторами роста и/или составами с природным IL-1Ra, такими как, например, соединения с ортокином. Более высокие концентрации в дозах предпочтительно используются, например, при рекомбинантно приготовленных антагонистах цитокина, таких как анакинра. Более того, фармацевтические композиции согласно изобретению могут также содержать один или более носителей и/или одно или более вспомогательных веществ.

Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть предназначены для лечения пациентов, уже прошедших иной курс лечения соответствующего заболевания, т.е., например, остеоартрита, артрита и/или дегенеративного заболевания позвоночника; в особенности, если лечение не было успешным или симптомы заболевания хотя бы частично вернулись после изначально успешного лечения. В предпочтительных воплощениях эти иные методы лечения являются терапией с экзосомами, но без кортикостероидов; или терапией с кортикостероидом, особенно с глюкокортикоидом, как описано выше, но без экзосом.

Пациентами согласно изобретению могут быть люди или животные, страдающие от одного из заболеваний, описанных в этом документе. Таким образом, фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть пригодными для лечения человека и/или животного, такого как, например, собака, кошка, лошадь, свинья, козел или верблюд, или подобные им.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг.1А-1С показывают фотографии ступней пациента, больного нейродермитом, чей случай описан ниже как случай IX (Пример 4).

Фиг.1А показывает дерматологические изменения на обеих стопах сразу после лечения экзосомами и триамцинолоном.

Фиг.1B показывает состояние правой ступни через неделю после лечения.

Фиг.1С показывает состояние левой ступни через неделю после лечения.

ПРИМЕРЫ

Далее описываются исследования различных случаев пациентов с осложненными остеоартритами. Данные пациенты были подвергнуты лечению комбинированной терапией, включающей антагонист цитокина (например, рекомбинантный IL-1Ra или IL-1Ra, полученный из аутологичного образца крови) и кортикостероид.

Сокращения:

пр - правый

ле - левый

бл - билатеральный

ВНВ - внутреннее вращение

ВЕВ - внешнее вращение

ВАП - визуальный аналоговый показатель ощущения боли (от 0 до 10)

ВОМАК - опросник пациента в отношении остеоартрита

СРБ - с-реактивный белок, маркер воспаления, обнаруживаемый в крови

ТБС - тазобедренный сустав

Терапия ортокином и кортизоном при остеоартрите

Количество пациентов: N = 129

Среднее время между проверками: 3 месяца

Среднее снижение боли: 71% (т.е. снижение боли со 100% до лечения до 29% после лечения)

Поразительно быстрое проявление лекарственного эффекта

1. Местное применение анакинры с кортизоном и экзосомами

Случай I: Т., 56 лет, женщина

Диагноз: клиническая радиология показала медиальный и ретропателлярный гонартроз ле, IV степень. Внешне была запланирована полная замена колена.

Терапия: 3 инъекции экзосом в сочетании с анакинрой и 10 мг триамцинолона в левое колено (дважды в неделю) для того, чтобы избежать хирургического вмешательства.

Результат лечения: На момент 3-й инъекции снижение боли на 100%, явное улучшение функции.

Хирургическое вмешательство отменено, у пациента отсутствовала боль в течение 5 месяцев после окончания терапии.

2. Местное применение анакинры с кортизоном и ортокином

Случай II: Л., 57 лет, мужчина

Диагноз: сильная боль в левом плече в течение 6 месяцев (ВАП 8); позднее заметное нарушение сна. Пациент почти не спал последние 6 месяцев, в связи с этим наблюдалось плохое самочувствие. Многочисленные инъекции кортизона в левое плечо результатов не принесли. Проведена консультация хирургом. Указано на возможность избежать хирургического вмешательства. Радиологические и клинические показатели частичного разрыва капсулы плечевого сустава и субакромиальная констрикция с полной ригидностью левого плеча. Неприятное ощущение левой руки с ослаблением левых ладони и предплечья, степень 4.

Терапия: дорзальные и латеральные инъекции в левое плечо. Шприцем вводили 2 мл ортокина с 10 мг аракинры и 10 мг триамцинолона. Терапия проводилась 4 последовательных дня.

Результат лечения: Уже на 2-й день лечения пациент отметил мощнейшее снижение боли, со снижением боли 90%. ВАП упал с 8 до 1, плечо стало нормально двигаться. Пациент был способен спать ночью впервые за 6 месяцев. Это привело к однозначному улучшению самочувствия. Терапия продолжалась до 4 дня. До сих пор наблюдалось неизменное заметное улучшение, как и на день 2; осмотр через 6 месяцев после терапии показал неизменно хорошее состояние. Хирургическое вмешательство было отменено, подвижность была восстановлена, пациент вновь без проблем может поднимать чемоданы и книги над плечом.

Случай III: Ф., 45 лет, женщина

Диагноз: полная неподвижность плеча пр приблизительно 8 месяцев. Все предшествовавшие терапии были безуспешны, было запланировано хирургическое вмешательство. Пациент намеревался пройти иное консервативное лечение. Сон ночью был невозможен на протяжении нескольких недель. Начинающаяся боль плеча слева, однако, главным являлся ВАП правого плеча 9, с кратковременными сильнейшими приступами до 10; это привело к сильному снижению общего состояния здоровья.

Терапия: Лечение правого плеча сочетанием вводившихся раздельно, разными шприцами, 2 мл ортокина и смеси 150 г анакинры и 5 мг триамцинолона в течение 6 последовательных дней.

Результат лечения: снижение боли на 85%, начиная с 5 дня. Сон ночью стал возможен после 2-й процедуры, что привело к значительному улучшению общего состояния здоровья. ВАП на первом осмотре после лечения, через 8 месяцев, все еще показывал очень хороший неизмененный результат; хирургическое вмешательство было отменено.

3. Экзосомы, инкубировавшиеся с IL-1Ra и триамцинолоном/преднизолоном

Случай IV: C., 25 лет, мужчина

Диагноз: тяжелый ювенильный ревматоидный артрит приблизительно с 15 лет.

Лечение 25 мг энбрела 2 раза в неделю, 10 мг метотрексата, 5 мг декортина и напроксен 2×1 в день. Массивный синовит и боль обоих ТБС, обоих плеч. О