Оксазолидинонсодержащие димерные соединения, композиции и способы их получения и использования

Оксазолидинонсодержащие димерные соединения, композиции и способы их получения и использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Эта заявка имеет приоритет по Предварительной заявке на патент США №61/181,955, которая приводится здесь для ссылки во всей ее целостности.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

[0002] Настоящее описание относится к фармацевтически полезным оксазолидинонсодержащим димерным соединениям, композициям и способам их получения и применения для лечения и профилактики заболеваний у млекопитающих.

Описание уровня техники

[0003] Различные оксазолидинонсодержащие соединения применяют в качестве антибиотиков. Например, оксазолидинонсодержащие соединения были описаны в заявке на патент США №10/596,412 (подана 17 декабря 2004) и WO 04/048350, WO 03/022824 и WO 01/94342, которые приводятся здесь для ссылки.

[0004] Заявка на патент США №12/577,089 (поданная 9 октября 2009) и заявка на патент США №12/699,864 (поданная 3 февраля 2010) принадлежат тому же правообладателю, что и настоящая заявка, и раскрывают примеси димера фосфата, полученные в процессе получения соединений по настоящему изобретению. Неожиданно было обнаружено, что соединения, содержащие по меньшей мере два фосфата, связывающих два оксазолидинонсодержащих фрагмента, такие как димеры оксазолидинонсодержащих соединений, обладают антибактериальной активностью, подобной их диводород монофосфатному аналогу, но имеют преимущественно другую кривую высвобождения, как обсуждается в деталях ниже.

[0005] Бактериальные инфекции являются нерешенной медицинской проблемой, потому что антибактериальные лекарственные средства обычно вызывают резистентность у бактерий, против которых они используются. Следовательно, существует необходимость в новых лекарственных средствах, эффективных против патогенных бактерий для их применения в терапии и профилактике бактериальных инфекций.

[0006] В частности, необходимость существует в антибактериальных лекарственных средствах с различными фармакокинетическими свойствами, таких как лекарственные средства с медленным высвобождением, дающие возможность назначать пациенту различные графики приема в терапевтических и профилактических целях в различных клинических условиях, и также с различными физико-химическими свойствами для облегчения получения различных форм с подобными механизмами воздействия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Дозированные формы и композиции, представленные здесь, соответствуют этим целям.

[0008] В некоторых аспектах дозированная форма или фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структурную формулу IV:

где n представляет собой неотрицательное целое число;

где каждый Z представляет собой оксазолидинон-содержащий фрагмент, обладающий антибиотической активностью in vivo при расщеплении,

где М независимо представляет собой OR₁ или NR₁R₂;

где R₁ и R₂ являются независимо выбранными из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного углеводородного остатка, который может содержать один или более гетероатомов или фармацевтически приемлемый катион.

[0009] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Z дозированной формы или фармацевтической композиции, описанных здесь, представляет собой:

где * представляет собой точку присоединения Z к Р;

где R¹a и R²b каждый независимо выбирают из Н и F, при условии, что по меньшей мере один из R¹a и R²b представляет собой F, и

Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один N, О или S атом.

[0010] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в дозированной форме или композиции, описанной здесь, имеет структуру:

где М представляет собой OR₁ и R₁ представляет фармацевтически приемлемый катион, такой как азотсодержащий катион, например, имидазолиум катион. В некоторых аспектах этих вариантов осуществления изобретения каждый Z представляет собой:

или

[0011] Дозированная форма или фармацевтическая композиция могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель, дилюент или экципиент.

[0012] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Z в соединении в дозированной форме или фармацевтической композиции имеет R стереохимию, например, каждый Z представляет собой:

.

[0013] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в дозированной форме или фармацевтической композиции представляет собой:

В некоторых аспектах Het представляет собой тетразолил.

[0014] Некоторые варианты осуществления также включают способы получения соединения в дозированной форме или фармацевтической композиции, описанной здесь, включающей стадию обработки соединения формулы Z-H фосфорилирующим агентом, таким как POCl₃.

[0015] Некоторые варианты осуществления изобретения включают способы получения соединения, описанного здесь, в дозированной форме или фармацевтической композиции, включающей стадию обработки дегидрирующим агентом соединения Z-P', где Р' представляет собой моно- или диводород фосфатную группу.

[0016] Варианты осуществления изобретения также включают способы и применение для лечения бактериальной инфекции, включающие введение дозированной формы или фармацевтической композиции, описанной здесь, субъекту, нуждающемуся в лечении.

[0017] Эти и другие варианты осуществления изобретения описаны в деталях ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0018] На Фигуре 1 представлен график фармакокинетики соединения Формулы IV (как проиллюстрировано в Примере 2), при введении или перорально или внутривенно, показывающий как концентрацию пролекарства Формулы IV, так и активного антибактериального агента Формулы 1а.

[0019] На Фигуре 2 представлен график фармакокинетики соединения Формулы III (как проиллюстрировано в Примере 1) при введении или перорально или внутривенно, показывающий как концентрацию пролекарства Формулы III, так и активного антибактериального агента Формулы Ia.

[0020] На Фигуре 3 представлен график in vivo эффективности соединения TR-701 и димера Формулы IV при 24- и 48-часовых интервалах при различных уровнях доз в соответствии с Примером 5.

[0021] На Фигуре 4 представлен график эффективности соединения TR-701 и димера Формулы IV против Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка) in vivo при 24- и 48-часовых интервалах при различных уровнях доз в соответствии с Примером 5.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0022] В некоторых вариантах осуществления изобретения представлены новые соединения пролекарства, обладающие антибиотической активностью, и фармацевтические композиции, содержащие соединения, а также способы их получения и использования. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения являются пролекарствами, которые расщепляются после введения с высвобождением активного оксазолидинонсодержащего метаболита in vivo. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структуру Формулы IV:

где n представляет собой неотрицательное целое число;

где каждый Z представляет собой оксазолидинонсодержащий фрагмент, обладающий антибиотической активностью in vivo при расщеплении,

где М независимо представляет собой OR₁ или NR₁R₂;

где R₁ и R₂ являются независимо выбранными из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного углеводородного остатка, который может содержать один или более гетероатомов или фармацевтически приемлемый катион.

[0023] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение находится в фармацевтической композиции или дозированной форме, где фармацевтическая композиция или дозированная форма содержит количество соединения для антибиотического лечения или профилактики.

[0024] В некоторых вариантах осуществления изобретения оксазолидинонсодержащий фрагмент Z имеет структуру:

где * представляет собой точку присоединения Z к Р;

где R¹a и R²b каждый независимо выбирают из Н и F, при условии, что по меньшей мере один из R¹a и R²b представляет собой F, и

[0025] Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один N, О или S атом, такой как тетразолил или оксадиазолил.

[0026] В некоторых аспектах R1a представляет собой F и R1b представляет собой Н и Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения Z представляет собой:

, или

[0027] В некоторых аспектах активный метаболит получают после расщепления in vivo Z фрагмента из соединений, описанных здесь. Например, активный метаболит может иметь следующую формулу:

.

[0028] В некоторых вариантах осуществления изобретения активное лекарственное средство Формулы I представляет собой (5R)-3-[3-фтор-4-[6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-3-пиридинил]фенил]-5-(гидроксиметил)-2-оксазолидинон, то есть:

,

[0029] Эти активные соединения описаны в WO 05/058886 и патентной публикации US №20070155798, способы получения этих и родственных соединений описаны в заявке на патент США 12/577,089 (поданной 9 октября 2009), и кристаллическая форма фосфат эфира и соответствующих солей вышеуказанных соединений в заявке на патент США 12/699,864 (поданной 3 февраля 2010). Две последние заявки принадлежат тому же правообладателю, что и настоящая заявка. Каждая из ссыпок, цитированная здесь, приводится здесь для ссылки во всей их целостности.

[0030] Соединения Формулы IV могут появляться в виде примеси, вместе с другими примесями в процессе фосфорилирования активного метаболита оксазолидинонсодержащего антибиотика (например, Формулы I). Таким образом, эти «примеси» не могут рассматриваться для использования в качестве лекарственных средств. В качестве иллюстрации фосфорилирование Формулы I образует фосфат диводород моноэфир пролекарство Формулы II:

,

где М представлено здесь, например, соединение со следующей формулой:

[0031] Аналогично в подобной иллюстрации фосфорилирование соединения Ia (TR-700) дает фосфат диводород моноэфир Формулы IIa, [(5R)-3-{3-фтор-4-[6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фосфат:

.

[0032] Дополнительно соли Формулы II, такие как динатриевые соли Формулы IIа, могут быть также получены, например Формула IIb ниже:

.

[0033] Примеры примесей, которые могут получиться во время такого фосфорилирования активного метаболита оксазолидинонсодержащего антибиотика, включает соединения Формулы III (бис- соединения):

такой как фосфат моноводород диэфир (когда М=ОН), где Z представляет собой:

, и

где * представляет собой место присоединения Z к Р.

Побочные продукты могут включать также соединение Формулы IV:

где n представляет собой неотрицательное целое число, такое как 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения n представляет собой 0 и имеет следующую формулу:

где Z является таким, как определено выше, например, дифосфат диводород диэфиром Формулы I (когда М=ОН).

[0034] В некоторых вариантах осуществления изобретения Формула IV представляет собой кислоту или производное кислоты, например соль, эфир или амид. В некоторых вариантах осуществления изобретения М представляет собой независимо OR₁ или NR₁R₂; где R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, состоящей Н, необязательно замещенного углеводородного остатка, который может содержать один или более гетероатомов, фармацевтически приемлемый катион и положительно заряженный азотсодержащий ион. В некоторых вариантах осуществления изобретения присутствие М не может значительно нарушать антибиотическую активность активного метаболита соединения Формулы IV. Однако в некоторых вариантах осуществления изобретения присутствие М может изменять степень антибиотической активности.

[0035] В некоторых вариантах осуществления изобретения необязательный заместитель углеводородного остатка указанного выше не может значительно нарушать антибиотическую активность метаболита соединения Формулы IV. В некоторых вариантах осуществления изобретения заместитель может изменять степень антибиотической активности. Антибиотическая активность может измеряться различными способами, известными в уровне техники, на модели мышиной септицемии, описанной в Примере 5.

[0036] Как используется здесь, термин «углеводородный остаток» относится к остатку, который содержит только углерод и водород. Остаток может быть алифатическим или ароматическим, прямолинейным, циклическим, разветвленным, насыщенным или ненасыщенным. Углеводородный остаток, где указано, может содержать гетероатомы, кроме углерода и водорода в заместителе. При этом когда отдельно указано, что остаток содержит такие гетероатомы, углеводородный остаток может также содержать карбонильные группы, амино группы, гидроксильные группы и тому подобное, или содержать гетероатомы в «основной цепи» углеводородного радикала. В некоторых вариантах осуществления изобретения углеводородный остаток, содержащий 1-20 С, имеет 0-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N.

[0037] Как используется здесь, термин «алкил», «алкенил» и «алкинил» включает линейную или разветвленную цепь и циклические моновалентные заместители. Примеры включают метил, этил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутинил и тому подобное. Обычно алкил, алкенил и алкинил заместители содержат 1-10С (алкил) или 2-10С (алкенил или алкинил), такие как 1-6C (алкил), 2-6С (алкенил или алкинил) или 3-6С циклоалкил. Гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил определяют также, только они могут содержать 1-2 О, S или N гетероатома или их комбинаций в основной цепи остатка.

[0038] Как используется здесь, термин «ацил» охватывает определения алкила, алкенила, алкинила и соответствующих гетеро-форм, которые присоединены к дополнительному остатку через карбонильную группу.

[0039] «Ароматический» фрагмент относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому фрагменту, такому как фенил или нафтил; «гетероароматический» фрагмент также относится к моноциклической или конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N. Введение гетероатома охватывает как 5-членные кольца, так и 6-членные кольца. Таким образом, типичные ароматические системы включают пиридил, пиримидил, индолил, бензимидазолил, бензотриазолил, изохинолинил, хинолинил, бензотиазолил, бензофуранил, тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, оксадиазолил и тому подобное. Любая моноциклическая или конденсированная кольцевая система, которая обладает признаками ароматичности, в смысле распределения электронов в кольцевой системе включена в это определение. Обычно кольцевая система содержит 5-12 атомов в кольце.

[0040] Подобным образом «аралкил» и «гетероарилалкил» относится к ароматической или гетероароматической системам, которые присоединены к другому остатку через углеродную цепь, включая замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные, углеродные цепи, обычно из 1-6 С. Эти углеродные цепи могут также содержать карбонильную группу, что делает их способными предоставить заместители ацильного фрагмента.

[0041] Необязательные заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, алкенила, алкинила, арила, N-арил, NH-ароил, гало, OR, NR₂, SR, -OOCR, -NROCR, RCO, -COOR, -CONR₂, SO₂NR₂, CN, CF₃ и NO₂, где каждый R представляет собой независимо Н или алкил (1-4С).

[0042] В некоторых вариантах осуществления изобретения М=OR₁, R₁ может быть Н или катионом металла, таким как катион щелочного металла или катионом щелочноземельного металла. В некоторых вариантах осуществления изобретения катион металла представляет собой натрий, кальций, калий, магний, алюминий, цинк или катион лития.

[0043] В некоторых вариантах осуществления изобретения, где М=OR₁, R₁ может представлять собой положительно заряженную азотсодержащую группу, которая образует соль с отрицательно заряженным кислородом Формулы IV, такой как аммоний и четвертичные или положительно заряженные соли имидазола, N-метилглюкамина, холина, пиперазина, трометамина, диэтиламино, 4-фенилциклогексиламина или бензатина. В этом контексте «четвертичный» относится к атому азота, имеющему четыре связи и таким образом имеющему чистый положительный заряд, такой как азот с четырьмя группами или связями, например один с двойной связью. В некоторых вариантах осуществления изобретения группы могут представлять собой один или более водородов. В некоторых вариантах осуществления изобретения М представляет собой O-имидазолиевую соль, то есть -О- .

[0044) Фармацевтически приемлемые катионы, отличительные черты которых хорошо известны из уровня техники, представлены в Р.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002, и L.D.Bighley, S.M.Berge, D.C.Monkhouse, in "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology'. Eds. J.Swarbrick and J.C.Boylan, Vol.13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp.453-499.

[0045] В некоторых аспектах соединение не является димером, описанным в заявке на патент США №12/577,089 (подана 9 октября, 2009), который имеет следующую структуру или является фармацевтически приемлемой солью димера:

где R¹a и R¹b каждый независимо может быть выбран из Н и F, при условии, что по меньшей мере один из R¹a и R¹b не является F.

[0046] Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом N, О или S, например тетразолил или оксадиазолил.

[0047] В некоторых аспектах соединение не является димером, описанным в заявке на патент США №12/699,864 (подана 3 февраля, 2010), то есть:

[0049] Соединения Формулы IV могут быть получены множеством способов, включающих фосфорилирование активного метаболита оксазолидинон-содержащего антибиотика, например, соединения Формулы I. Когда реакция фосфорилирования проводится с двумя или более эквивалентами активного метаболита, такого как соединение Формулы I, образование бис-эфиров, таких как соединение Формулы III, является благоприятным. Однако в некоторых вариантах осуществления изобретения бис-эфиры являются неэффективными антибиотическими агентами, демонстрирующими, что не все фосфатсодержащие соединения являются эффективными. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения менее двух эквивалентов активного метаболита, такого как соединение Формулы I, используется. Способы фосфорилирования обычно охватывают применение электрофильного фосфор (V) содержащего соединения, такого как оксихлорид фосфора POCl₃ или фосфата в присутствии дегидратирующих агентов, таких как карбодиимид, но другие способы могут быть использованы. Например, соединения Формулы IV могут быть получены путем трансэтерификации фосфатсодержащего эфира, такого как дифосфат-эфир, с активным метаболитом, таким как соединение формулы I. Такие реакции трансэтерификации хорошо известны. Подобным образом соединения Формулы IV могут быть получены с высоким выходом из оксазолидинонсодержащих фосфатов, таких как монофосфат Формулы II, обработкой с дегидратирующим агентом, таким как карбонилдимидазол (CDI).

[0050] В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения Формулы IV имеют ценность в виде водорастворимых пролекарств антибактериальных агентов оксазолидинонсодержащих антибиотиков, таких как соединения Формулы I. В некоторых вариантах осуществления изобретения фосфатные димеры Формулы IV имеют более длинное время полужизни in vivo, чем оксазолидинонсодержащие фосфаты, такие как монофосфат Формулы II. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления изобретения соединения Формулы IV высвобождают активные метаболиты (например, Формулы I) за более длительный период, что продляет in vivo время полужизни антибактериального агента. Более длительное время полужизни увеличивает период в течение которого активное соединение остается выше минимальной ингибиторной концентрации (MIC), и таким образом улучшается эффективность более низкой дозы лекарства. Более длительное время полужизни также снижает максимальную концентрацию, C_max, некоторых вариантов реализации антибактериального средства, снижая, таким образом, побочные эффекты, где С_max представляет собой фармакодинамический фактор.

[0051] Специалист в данной области поймет, что множество пролекарств, солей, гидратов, сольватов и полиморфов может быть получено из соединений, представленных здесь, и что различные замещенные изотопами варианты (например, через замещение водорода на дейтерий, углерода на ¹³С, азота на ¹⁵N или фосфора на ³²Р) могут быть также легко получены. Подразумевается, что все такие производные входят в объем притязаний по данной заявке.

[0052] В другом аспекте настоящее описание относится к фармацевтической композиции, содержащей один или более физиологически приемлемых поверхностно-активных агентов, дополнительных носителей, дилюентов, экципиентов, сглаживающих агентов, суспензионных агентов, пленкообразующих агентов и вспомогательных агентов для формирования покрытия или их комбинации и композиции, описанной здесь. Приемлемые дополнительные носители или дилюенты для терапевтического использования хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), который приводится здесь для ссылки во всей его целостности. Консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы и тому подобное могут быть представлены в фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, аскорбиновая кислота и эфиры п-гидроксибензойной кислоты могут быть добавлены в качестве консервантов. Дополнительно антиоксиданты и суспендирующие агенты могут быть использованы. В различных вариантах осуществления изобретения спирты, эфиры, сульфатные алифатические спирты и тому подобные могут быть использованы в качестве поверхностно-активных агентов; сахароза, глюкоза, лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, кристаллическая целлюлоза, маннитол, светлый безводный силикат, алюминат натрия, метасиликат алюминат магния, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, гидрофосфат кальция, кальций карбоксиметил целлюлоза и тому подобное может быть использовано в качестве экципиентов; стеарат магния, тальк, гидрогенизированное масло и тому подобное могут быть использованы в качестве сглаживающих агентов; кокосовое масло, оливковое масло; кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло могут быть использованы в качестве суспензионных агентов или лубрикантов; фталат ацетат целлюлозы в качестве производного углевода, такого как целлюлоза или сахар или метилацетат - метакрилат сополимера в качестве производного поливинила могут быть использованы в качестве суспензионных агентов и пластификаторы, такие как эфир фталаты и тому подобное могут быть использованы в качестве суспензионных агентов.

[0053] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси соединения, описанного здесь, с другими химическими компонентами, такими как дилюенты или дополнительные носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Многочисленные техники введения фармацевтической композиции существуют в уровне техники, без ограничения к ним относятся пероральный, инъекционный, аэрозольный, парентеральный и местные способы введения. Фармацевтические композиции могут быть получены взаимодействием диводород фосфата свободной кислоты с неорганическим или органическим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид магния. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений (например, полученные in situ во время получения формы для внутривенного введения) представлены.

[0054] Термин «носитель» относится к химическому соединению, которое облегчает введение соединения в клетки или ткани.

[0055] Термин «дилюент» относится к химическому соединению, разбавленному водой, которая будет растворять композицию, а также стабилизировать биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используются в качестве дилюентов в уровне техники. Одним часто используемым буферным раствором является фосфатный буферный солевой раствор, потому что он имитирует солевой состав человеческой крови. Поскольку буферные соли могут контролировать рН раствора при низких концентрациях, буферный дилюент редко изменяет биологическую активность соединения. Как используется здесь, «эксципиент» относится к инертному веществу, которое добавляют к композиции для придания ей следующих свойств, без ограничения, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазки, дезинтегрирующей способности и так далее. «Дилюент» представляет собой вид эксципиента.

[0056] Термин «физиологически приемлемый» относится к носителю или дилюенту, который не затрагивает биологическую активность и свойства соединения.

[0057] Фармацевтическая композиция, описанная здесь, может быть введена пациенту сама по себе, или в составе фармацевтических композиций, где они смешиваются с другими активными ингредиентами в виде комбинированной терапии или подходящих носителей или эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозированная форма включает формы, в которых соединение вводится само по себе. Дополнительно дозированная форма может включать фармацевтическую композицию. В любом случае дозированная форма может содержать достаточное количество димера соединения для лечения бактериальной инфекции, как части конкретного протокола по введению лекарства, что понятно специалисту в данной области. Техники создания и введения соединений по настоящему изобретению могут быть обнаружены в источнике "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18 издание, 1990.

[0058] Подходящие способы введения могут включать, например, пероральный, ректальный, введение через слизистую оболочку, локальный или интестинальный способ; парентеральную доставку, включая внутримышечную, внутривенную, интрамедуллярную инъекцию, также интратекальную, прямую интравентрикулярную, интраперитонеальную, интраназальную или внутриглазную инъекцию. Соединение может быть введено в виде дозированной формы с продолжительным или контролируемым высвобождением, включая инъекцию веществ замедленного всасывания, осмотические насосы, таблетки, трансдермальные (включая электротранспорт) участки и тому подобное, для пролонгированного и/или временного импульсного введения с заранее определенной скоростью.

[0059] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены известным способом, например, с помощью обычного перемешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульсификации, капсулирования или таблетирования.

[0060] Фармацевтические композиции могут быть получены обычным способом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей, включающие экципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают подготовку активных соединений для включения в форму, которая может быть использована фармацевтически. Состав зависит от выбранного способа введения. Любая из хорошо известных техник, дилюентов, носителей и эксципиентов могжет быть использована в качестве подходящих и понятных, например, указанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, смотреть выше.

[0061] Инъецируемые вещества могут быть получены в обычных формах или в виде жидких растворов или суспензий, твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости до инъекции или в виде эмульсий. Подходящие эксципиенты представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, маннитол, лактозу, лецитин, альбумин, глютамат натрия, гидрохлорид цистеина и тому подобное. Дополнительно, если желательно, инъецируемые фармацевтические композиции могут содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие агенты, рН буферные агенты и тому подобное. Физиологически совместимые буферы включают, без ограничения, раствор Хэнкса (Hanks), раствор Ринджера (Ringer) или физиологического солевого раствора. Если желательно, абсорбция, улучшающая изготовление, может быть использована.

[0062] Для введение через слизистую оболочку, проникающие агенты, необходимые для проникновения через барьер, могут быть использованы в формах.

[0063] Фармацевтические формы для парентерального введения, например, с помощью болюсной инъекции или непрерывным вливанием, включает водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Дополнительно, суспензии активных соединений могут быть получены в виде подходящих масляных инъекционных суспензий. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбитол или декстран. Необязательно суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений, позволяющих получить высококонцентрированные растворы. Составы для инъекций могут быть представлены в единичной дозированной форме, например в ампулах или контейнерах, содержащих несколько доз, с добавлением консерванта. Композиции могут содержать такие формы в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляном или водном наполнителе, и могут содержать агенты для получения состава, например суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно перед применением активный ингредиент может быть в виде порошка для получения лекарственной формы с подходящим наполнителем, например стерильной апирогенной водой.

[0064] Для перорального введения композиция может быть составлена комбинированием представляющей интерес композиции и фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных из уровня техники. Такие носители могут быть использованы дополнительно к катионному полимерному носителю, что дает возможность приготовить композиции по изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, жидкостей, гелей, сиропов, суспензий и тому подобных для перорального приема пациентами, нуждающимися в лечении. Фармацевтические формы для перорального использования могут быть получены комбинированием активных соединений с твердым экципиентом, необязательным измельчением полученной смеси, и обработкой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно, получение таблеток или ядрышек драже. Подходящие эксципиенты представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннитол или сорбитол; целлюлозные формы, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (PVP), например Povidone. Если желательно, дезинтегрирующие агенты могут быть добавлены, такие как кросс-сшитый поливинилпирролидон (например, Crospovidone), агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Ядрышки драже покрываются подходящей оболочкой. Для этой цели концентрированные растворы сахаров могут быть использованы, которые необязательно содержат гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополь гель, полиэтиленгликоль, и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены к оболочке таблеток или драже для идентификации или для характеристики различных комбинаций доз активных соединений.

[0065] Фармацевтические формы, которые могут быть использованы перорально, включают push-fit капсулы (твердые капсулы из двух частей), выполненные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерол или сорбитол. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим веществом, таким как крахмалы и/или лубриканты, такие как тальк или стеарат магния и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкие парафины или жидкие полиэтиленгликоли. Дополнительно стабилизаторы могут быть добавлены. Все составы для перорального введения должны быть в дозировке, подходящей для такого введения.

[0066] Для буккального введения композиции могут быть выполнены в форме таблеток или пастилок обычным способом.

[0067] Для введения ингаляцией композиция может быть обычным образом доставлена в форме аэрозоля из баллончика под давлением или распылителя, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением дозированная единица может быть определена присутствием клапана для доставки фиксированного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошковую смесь соединения и подходящей основы, например лактоза или крахмал.

[0068] Также описываемые здесь различные фармацевтические композиции включают хорошо известные в фармацевтической области интраокулярную, интраназальную и интрааурикулярную доставку. Подходящие проникающие агенты для этого применения хорошо известны из уровня техники. Такие подходящие фармацевтические формы чаще всего и предпочтительнее составляют, чтобы они были стерильные, изотонические и буферные для стабильности и комфорта. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки могут также включать капли и спреи, часто подготовленные для имитации назальной секреции для того, чтобы гарантировать поддержание нормального цилиарного действия. Как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), который приводится здесь для ссылки во всей его целостности и хорошо известен специалистам в данной области, подходящие фармацевтические формы являются чаще всего и предпочтительнее всего изотоническими, буферными для сохранения рН 5.5-6.5, и наиболее часто и предпочтительно содержат антимикробные консерванты и соответствующие стабилизаторы лекарственных средств. Фармацевтические формы для интрааурикулярной доставки включают суспензии и мази для местного применения в ухе. Наиболее распространенными растворителями для таких ушных форм являются глицерин и вода.

[0069] Композиции могут также представлять собой ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающая клизма, например, содержащая обычную основу для суппозитория, такую как масло какао или другие глицериды.

[0070] Дополнительно к формам, описанным предварительно, к