Применение полимерных или олигомерных активных ингредиентов для медицинских изделий

Применение полимерных или олигомерных активных ингредиентов для медицинских изделий

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к применению полимерных или олигомерных активных ингредиентов, обладающих биоцидной активностью, в качестве добавки к композиции для медицинских изделий.

Кроме того, изобретение относится к способу получения медицинского изделия и к медицинскому изделию.

Медицинские изделия или объекты, которые вводят внутрь организма пациента, например, внутрисосудистые катетеры, дыхательные трубки или стенты, должны иметь максимально гладкую поверхность с целью минимизировать ощущение дискомфорта у пациента и появление отложений на их поверхностях. Такие медицинские изделия и их упаковку часто производят из пластикового материала посредством технологий пластмасс, например, компрессионного формования, формования из экструдируемых заготовок, глубокой вытяжки и различных способов экструзии, и при этом пытаются получить настолько гладкую поверхность, насколько это возможно.

Во избежание заражения медицинских изделий желательно обрабатывать их антибактериальными активными средствами. К биоцидной обработке медицинских изделий предъявляются высокие требования, поскольку изделия должны контактировать с тканями или жидкостями организма. Например, катетеры, которые вводят через поверхность кожи внутрь артерий и вен, а также раневые или торакальные дренажные трубки, нередко являются источниками инфекции. В частности, у пациентов с необходимостью наличия постоянно введенных мочевых катетеров существует риск инфекций мочевыводящих путей, которые могут приводить к бактериальному или хроническому пиелонефриту.

В области медицины центральные венозные катетеры, в частности, играют все возрастающую роль в терапевтических и хирургических способах лечения. Центральные венозные катетеры используются все чаще и чаще в области интенсивной терапии, а также в прикладной области, например, при трансплантациях костного мозга и других органов, при гемодиализе или в кардиоторакальной хирургии.

Указанный риск инфекции характерен для всех устройств, соединяющих катетеры, например, с инфузионными контейнерами за пределами организма, таких как муфты, тройники, штуцеры, фильтры, системы трубопроводов, вентили, шприцы и многоканальные переключатели. В целях данного описания и формулы изобретения, все подобные объекты обозначают как "медицинские изделия".

Однако в отношении медицинских изделий, в особенности катетеров, должны обеспечиваться не только высочайшие требования к гладкости их поверхности, например, во избежание или для снижения агрегации тромбоцитов и образования биопленок, а также к биоцидной обработке, которая предназначена для предотвращения роста микробов на их поверхности или даже для одновременного уничтожения микробов, но и, кроме того, необходимы гарантии того, что биоцидная обработка медицинских объектов не оказывает негативного влияния на свойства материала медицинских изделий. Кроме того, необходимо убедиться в том, что материал медицинского изделия, в особенности в случае контакта с жидкостью, демонстрирует, с одной стороны, высокую биоцидную эффективность, а с другой стороны, не высвобождается в жидкость, что предотвращает накопления биоцидных активных веществ в организме. Высвобождение биоцидных активных веществ из медицинского изделия при контакте с жидкостью также обозначают как "вымывание".

Из патентного документа EP 0229862 известны сделанные из полиуретана медицинские изделия, на поверхность которых нанесено антибактериальное средство. Из патентного документа EP 0379269 известны сформированные из термопластического полимера медицинские изделия, в частности, гибкие шланги, которые в качестве антибактериального активного средства содержат хлоргексидин. Такие изделия производят посредством первоначального обеспечения смеси хлоргексидина и пластмассовых гранул из термопластического полимера, которую превращают в сплав с равномерным распределением хлоргексидина, и затем сплав подвергают экструзии через матрицу штампа с получением медицинского изделия. Однако применение бигуанид-содержащих биоцидных средств, таких как хлоргексидин или полигексаметилен бигуанид, не всегда является удовлетворительным. В частности, существует необходимость в улучшении свойств с точки зрения гладкости поверхности медицинских изделий и с точки зрения снижения или регуляции эффекта вымывания.

Патент WO 2009/009814 A2 описывает полимерный стоматологический материал, включающий наполнитель из диоксида кремния, модифицированный полимерным производным гуанидина на основе алкилендиамина и/или оксиалкилендиамина. Полимерное производное гуанидина поли[2-(2-этоксиэтоксиэтил)гуанидина гидрохлорид] указано в явной форме, однако оно не позволяет получить удовлетворительные результаты в отношении антибактериальной эффективности и в отношении биологической совместимости при применении медицинской продукции 3 класса, характеризующейся непосредственным контактом с кровотоком.

Кроме того, объектом по настоящему изобретению является обеспечение медицинских изделий, обработанных новейшими биоцидныыми активными веществами, которые чрезвычайно эффективны даже с точки зрения развития устойчивости бактериальных штаммов к действию традиционных антибактериальных средств.

Высокие требования предъявляются к биоцидным активным веществам, предназначенным для получения медицинских изделий. С одной стороны, биоцидные активные вещества должны приобретать достаточную пластичность в условиях технологии производства, а именно термопластического профилирования, такого как экструзия или литьевое формование, не должны разлагаться при достигаемых в таких условиях температуре и давлении, и, кроме того, должны быть совместимыми с другими пластмассовыми компонентами медицинского изделия.

В частности, для медицинских изделий, находящихся в непосредственном контакте с кровотоком, высокие требования дополнительно предъявляются к биологической совместимости, где важными являются такие факторы, как цитотоксичность, гемолиз или аллергические реакции. Кроме того, необходимо избегать высвобождения биоцидных активных веществ в кровяное русло в случае снабжения медицинского изделия высокой антибактериальной активностью.

Настоящее изобретение обеспечивает применение новейших полимерных или олигомерных активных ингредиентов в качестве добавок к материалам медицинских изделий.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению полимерного или олигомерного активного ингредиента, обладающего биоцидной активностью, получаемого посредством поликонденсации кислотно-аддитивной соли гуанидина со смесью аминов, содержащей, по меньшей мере, один диамин и/или триамин, где, по меньшей мере, один амин выбран из группы, состоящей из:

i) диамина, имеющего, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток; и

ii) диалкилентриамина,

в качестве добавки к композиции для медицинских изделий.

Было установлено, что если указанные полимерные или олигомерные активные ингредиенты применяют в композиции, содержащей пластмассовые материалы, в особенности термопластические полимеры, где указанные пластмассовые материалы предназначены для получения медицинских изделий, то можно обеспечивать значительную гладкость поверхностей пластмассового материала, которая может даже превышать таковую у пластмассового материала без добавления полимерных или олигомерных активных ингредиентов. В дополнение к превосходной биоцидной активности, которой полимерные или олигомерные активные ингредиенты наделяют композиции для медицинских изделий, с удивлением было обнаружено, что полимерные или олигомерные активные ингредиенты наделяют композиции полностью контролируемым высвобождением (эффектом вымывания). Контролируемость варьирует от полного отсутствия высвобождения до скорости высвобождения, равной нескольким мг/м²/ч.

Кроме того, было обнаружено, что применяемые согласно изобретению полимерные или олигомерные активные ингредиенты обладают хорошей биологической совместимостью, демонстрируют высокую антибактериальную эффективность в отношении широкого спектра патогенных микроорганизмов, и, кроме того, оказывают лишь слабое влияние на свойства термопластических полимеров, необходимые для производства медицинских изделий, с точки зрения их стабильности, гладкости и прочности.

Применяемые по изобретению полимерные или олигомерные активные ингредиенты могут находиться в состоянии как гомополимеров, так и сополимеров. Предпочтительно, чтобы кислотно-аддитивная соль гуанидина представляла собой хлорид гуанидина (или гидрохлорид гуанидина). Однако также приемлемыми являются и другие кислотно-аддитивные соли гуанидина на основе неорганических или органических кислот, например, гидроксиды, гидросульфаты и ацетаты.

Применяемые по изобретению полимерные или олигомерные активные ингредиенты предпочтительно находятся в форме гидроксидных солей. Их можно получать, например, посредством основного анионного обмена из соответствующих галогенидов, например, хлоридов.

Полимерные или олигомерные активные ингредиенты, обладающие биоцидной активностью, получают посредством поликонденсации кислотно-аддитивных солей гуанидина со смесью аминов, содержащей, по меньшей мере, один диамин и/или триамин, где, по меньшей мере, один амин выбран из группы, состоящей из:

i) диамина, имеющего, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток; и

ii) диалкилентриамина.

Полимерные или олигомерные активные ингредиенты, получаемые посредством поликонденсации, предпочтительно имеют полигуанидиновую структуру или, в частности, в случае использования диалкилентриаминов, например, диэтилентриамина, полииминоимидазольную структуру.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения смесь аминов включает компонент i) (диамин, имеющий, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток) и/или компонент ii) (диалкилентриамин) в количестве, по меньшей мере, 10 моль-%, предпочтительно, по меньшей мере, 25 моль-%, более предпочтительно, по меньшей мере, 45 моль-%, в частности, по меньшей мере 85 моль-%, в особенности, по меньшей мере, 95 моль-%, соответственно, по отношению к общей смеси аминов.

Предпочтительно, смесь аминов включает алкилендиамин, более предпочтительно соединение общей формулы

NH₂(CH₂)_nNH₂,

в которой n обозначает целое число от 2 до 10, предпочтительно 4 или 6. Предпочтительно используемые алкилендиамины имеют концевые аминогруппы. Особенно предпочтительным является гексаметилендиамин (гексан-1,6-диамин). Алкилендиамин можно использовать в реакции поликонденсации в примеси с другими диаминами или триаминами, где, по меньшей мере, один амин выбран из группы, состоящей из:

i) диамина, имеющего, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток; и

ii) диалкилентриамина,

предпочтительно выбранного из группы, состоящей из 4,4'-метиленбис(циклогексиламина) и/или диэтилентриамина, с образованием сополимеров.

Предпочтительно, смесь аминов может дополнительно включать оксиалкилендиамины.

Пригодные оксиалкилендиамины включают, в частности, такие оксиалкилендиамины, которые имеют, в частности, концевые аминогруппы. Предпочтительным оксиалкилендиамином является соединение общей формулы

NH₂[(CH₂)₂O)]_n(CH₂)₂NH₂,

в которой n обозначает целое число от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 5, более предпочтительно от 2 до 4, в частности, 2. Предпочтительными являются полиоксиэтилендиамины, в частности, триэтиленгликольдиамины. Предпочтение при использовании может отдаваться полиоксипропилендиаминам, в частности, ди- или трипропиленгликольдиамину.

В предпочтительном варианте осуществления полимерный или олигомерный активный ингредиент находится в форме гомополимера. В таких случаях смесь аминов состоит из диамина, имеющего, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток, или из диалкилентриамина.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления смесь аминов состоит из триаминдиэтилентриамина. В таком варианте полимерный или олигомерный активный ингредиент находится, таким образом, в виде гомополимера, например, поли(иминоимидазола).

В другом предпочтительном варианте осуществления смесь аминов состоит из диамин-4,4'-метиленбис(циклогексиламина). Поликонденсация с кислотно-аддитивной солью гуанидина приводит к получению, например, гомополимера поли(4,4'-метиленбис(циклогексиламингидрохлорида).

Более предпочтительно, указанные полимерные или олигомерные активные ингредиенты получают посредством поликонденсации кислотно-аддитивной соли гуанидина со смесью аминов, содержащей, по меньшей мере, один диамин, имеющий, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток. Диамины, имеющие, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток, включают циклоалифатические диамины, например, циклогександиамин, циклопентандиамин и их производные. Особенно предпочтительными являются такие диамины, в которых, по меньшей мере, одна NH₂ группа непосредственно связана с циклоалифатическим остатком. Особенно предпочтительными являются такие диамины, в которых, обе NH₂ группы, соответственно, связаны непосредственно с общим циклоалифатическим остатком или с разными циклоалифатическими остатками. В конкретном варианте осуществления смесь аминов включает 4,4'-метиленбис(циклогексиламин).

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения смесь аминов включает, по меньшей мере, один диалкилентриамин. Диалкилентриамины могут иметь алкиленовые остатки с разной длиной цепи. Однако предпочтительными являются диалкилентриамины, в которых алкиленовые группы имеют одинаковую длину. Предпочтительные алкиленовые остатки включают этилен, пропилен и бутилен, а также гексилен. В особенно предпочтительном варианте осуществления смесь аминов включает триаминдиэтилентриамин.

В другом предпочтительном варианте осуществления применяемые по изобретению полимерные или олигомерные активные ингредиенты находятся в форме сополимеров. Они могут представлять собой как случайные, так и блок-сополимеры. В случае сополимеров смесь аминов содержит, по меньшей мере, два различных амина. Смесь аминов содержит первый компонент и, по меньшей мере, один второй компонент, где

a) первый компонент представляет собой диамин или триамин, выбранный из группы, состоящей из:

i) диамина, имеющего, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток; и

ii) диалкилентриамина, и где

b) второй компонент представляет собой диамин или триамин, выбранный из группы, состоящей из

i) диамина имеющего, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток;

ii) диалкилентриамина;

iii) алкилендиамина; и

iv) оксиалкилендиамина; и

где первый компонент отличается от второго компонента.

Доказано, что те сополимерные или соолигомерные активные ингредиенты, в которых первый компонент представляет собой 4,4'-метиленбис(циклогексиламин), а второй компонент выбран из диэтилентриамина, гексаметилендиамина и триэтиленгликольдиамина, являются наиболее подходящими.

В другом предпочтительном варианте осуществления сополимерное производное гуанидина содержит в качестве первого компонента диэтилентриамин, а второй компонент выбран из группы, состоящей из гексаметилендиамина и триэтиленгликольдиамина.

В частности, доказано, что те сополимерные производные гуанидина, в которых, по меньшей мере, один компонент является алкилендиамином, в частности, гексаметилендиамином, особенно пригодны в отношении биоцидной активности и скорости вымывания при заключении полимерных или олигомерных активных ингредиентов в пластмассовые материалы, в частности, термопластические полимеры, которые затем превращают в медицинские изделия. Особенно предпочтительны полимерные или олигомерные активные ингредиенты, получаемые посредством поликонденсации кислотно-аддитивной соли гуанидина со смесью аминов, в которой первый компонент является диэтилентриамином и/или 4,4'-метиленбис(циклогексиламином), а второй компонент является гексаметилендиамином.

Смеси аминов, включающие диэтилентриамин и гексаметилендиамин, являются особенно предпочтительными. Получаемые таким образом активные ингредиенты не только демонстрируют превосходные антибактериальные свойства, но также являются биологически совместимыми, что делает такие активные ингредиенты особенно пригодными для медицинских изделий, находящихся в непосредственном контакте с кровотоком.

В другом варианте осуществления первый компонент может являться диамином, имеющим, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток, и/или диалкилентриамином, а второй компонент может являться оксиалкилендиамином, в частности, триэтиленгликольдиамином.

При получении сополимеров, соотношение компонентов в смеси используемых аминов может значительно варьировать. Однако предпочтительными являются такие сополимерные или соолигомерные активные ингредиенты, в которых мономеры смеси аминов, т.е., первый и второй компоненты находятся в молярном соотношении от 4:1 до 1:4, предпочтительно от 2:1 до 1:2.

Применяемые по изобретению полимерные или олигомерные активные ингредиенты предпочтительно обладают средней молекулярной массой (средневесовой) в пределах диапазона от 500 до 7000, в частности, от 1000 до 5000 Да.

Все применяемые по изобретению полимерные или олигомерные активные ингредиенты обладают антибактериальной активностью, которую можно оценивать по значениям так называемой "минимальной ингибирующей концентрации". Это обозначает наименьшую концентрацию бактерицидного средства, которая подавляет рост бактерий в конкретном растворе. Крайне желательной является минимальная ингибирующая концентрация менее 50 мкг/мл. Предпочтительно применяемые по изобретению полимерные или олигомерные активные ингредиенты имеют минимальную ингибирующую концентрацию менее 10 мкг/мл, в частности, менее 5 мкг/мл. По мере снижения данной концентрации соответствующий полимерный или олигомерный активный ингредиент может более эффективно применяться в качестве биоцидного средства.

В предпочтительном варианте осуществления применяемые по изобретению полимерные или олигомерные активные ингредиенты имеют минимальную ингибирующую концентрацию 50 мкг/мл или менее, предпочтительно 30 мкг/мл или менее, более предпочтительно 10 мкг/мл или менее, в частности, 5 мкг/мл или менее.

Применяемые по изобретению полимерные или олигомерные активные ингредиенты можно получать довольно просто. Поликонденсацию можно производить посредством смешивания одного эквивалента кислотно-аддитивной соли с одним эквивалентом смеси аминов, с последующим нагреванием, предпочтительно в пределах от 140 до 180°C, и перемешиванием сплава при повышенной температуре, предпочтительно в пределах от 140 до 180°C, до момента окончания выделения газа. Поликонденсацию обычно проводят в течение нескольких часов, в ходе которых сплав предпочтительно перемешивают при температуре в диапазоне от 140 до 180°C. Предпочтительное время реакции составляет от 1 до 15 часов, предпочтительно от 5 до 10 часов.

Способ немного видоизменяют в зависимости от необходимого конечного продукта: например, для получения гомополимера на основе 4,4'-метиленбис(циклогексиламина) желательно, чтобы температура реакции составляла 170°C. Напротив, производимый на основе диэтилентриамина гомополимер можно получать при 150°C. Получение применяемых по изобретению сополимерных активных ингредиентов, в свою очередь, предпочтительно проводить в температурном диапазоне около приблизительно 170°C.

Кроме того, с удивлением было установлено, что циклические структуры, например, иминоимидазольные структуры, можно образовывать внутри частей молекулы полимера, например, при конденсации триаминов, и поэтому применяемыми по изобретению активными ингредиентами могут являться не только полимерные или олигомерные производные гуанидина, но также и полимерные или олигомерные производные иминоимидазола.

В частности, предпочтительно, чтобы полимерный или олигомерный активный ингредиент имел структуру, выбранную из группы, включающей

где HCl* означает, что HCl не связан ковалентно,

n является натуральным числом, предпочтительно от 1 до 20, более предпочтительно от 2 до 16, в частности, от 3 до 8,

p, q и r являются целыми числами, выражающими предпочтительное молярное соотношение структурных фрагментов в формулах.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полимерные или олигомерные активные ингредиенты получают посредством поликонденсации кислотно-аддитивной соли гуанидина со смесью аминов, содержащей, по меньшей мере, один диамин и/или триамин, где, по меньшей мере, один амин выбран из группы, состоящей из:

i) диамина, имеющего, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток; и

ii) диалкилентриамина,

и где смесь кислотно-аддитивной соли гуанидина и смеси аминов нагревают до температуры свыше 140°C, предпочтительно в пределах диапазона от 150 до 170°C, и реакционную смесь выдерживают при такой температуре в течение, по меньшей мере, одного часа, предпочтительно, по меньшей мере, 5 часов.

Согласно изобретению, полимерные или олигомерные активные ингредиенты подразумеваются в качестве добавок к композициям для медицинских изделий. В зависимости от биоцидной активности полимерных или олигомерных активных ингредиентов, а также типа и структуры медицинского изделия, композиции для медицинских изделий в предпочтительном варианте осуществления могут содержать полимерный или олигомерный активный ингредиент в количестве не более чем 10,0% масс., в частности, от 0,01 до 5% масс., и в частности, в количестве от 1,0 до 4,0% масс. от основы композиции для медицинского изделия.

Конкретным преимуществом применяемых по изобретению полимерных или олигомерных активных ингредиентов является возможность заключения их в пластмассовые материалы, в частности, термопластические полимеры, которые часто составляют основной компонент композиций для медицинских изделий. С удивлением было обнаружено, что полимерные или олигомерные активные ингредиенты не только без проблем можно заключать в пластмассовые материалы, в частности, композиции термопластического полимера, но, кроме того, это не ведет к существенным нарушениям их механических свойств, таких как прочность при растяжении или прочность на изгиб. Кроме того, с удивлением было обнаружено, что применение полимерных или олигомерных активных ингредиентов в композициях, включающих пластмассовые материалы, в частности, термопластические полимеры, для медицинских изделий приводит к получению в процессе производства чрезвычайно гладких поверхностей и, кроме того, демонстрирует контролируемый эффект вымывания. Исходя из этого, биоцидные полимерные или олигомерные активные ингредиенты можно получать таким образом, чтобы они не вымывались из полимерного соединения жидкостями, такими как вода или этанол, что является важным, например, в случае таких медицинских изделий, как катетеры. С другой стороны, контролируемое высвобождение также может быть и желательным, например, в случае раневых повязок. Композиции, обработанные полимерными или олигомерными активными ингредиентами, в частности, композиции, включающие термопластические полимеры для медицинских изделий, обладают превосходной антибактериальной активностью даже в отсутствии эффекта вымывания, как в случае применения катетеров.

В предпочтительном варианте осуществления композиция для медицинских изделий дополнительно включает пластмассовые материалы, в частности, термопластические полимеры, в частности, выбранные из полиуретана, полиолефина, поливинилхлорида, поликарбоната, полистирола, полиэфирсульфона, силикона и полиамида. Более предпочтительно, композиции для медицинских изделий включают полиуретан, полиэтилен или полипропилен.

В особенно предпочтительном варианте осуществления олигомерный или полимерный активный ингредиент может также быть ковалентно связан с термопластическим полимером. В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, 50% масс., предпочтительно, по меньшей мере, 75% масс. и, в частности, по меньшей мере, 95% масс. олигомерных или полимерных активных ингредиентов ковалентно связаны с термопластическим полимером в композициях для медицинских изделий.

Кроме того, композиции для медицинских изделий могут дополнительно содержать обычные добавки. Последние включают, в частности, инертные в физиологических условиях наполнители. Особенно пригодным является сульфат бария. Например, приемлемый BaSO₄ можно приобрести у компании Sachtleben Chemie GmbH под торговой маркой Blancfix®. Предпочтительно в композициях для медицинских изделий наполнители содержатся в количествах от 10 до 35% масс. от общего основания смеси. Преимущественно, наполнители имеют средний размер частиц от 0,01 до 10 мкм.

Однако в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция практически не содержит наполнителей из диоксида кремния, поскольку они могут неблагоприятно влиять на гладкость поверхности и эффект вымывания.

По настоящему изобретению, "практически не содержит" означает, что наполнители из диоксида кремния могут присутствовать в количестве менее 1% масс., предпочтительно менее 0,5% масс., более предпочтительно менее 0,01% масс., и в частности, композиция может быть полностью свободной от любых наполнителей из диоксида кремния; где массовые доли указаны от общей массы композиции для производства медицинского изделия.

В частности, медицинские изделия в рамках настоящего изобретения выбраны из группы, состоящей из центральных венозных катетеров; периферических венозных катетеров; дыхательных трубок, стентов; продукции для применения при местной анестезии, в частности, катетеров, штуцеров, фильтров; продукции для инфузионной терапии, в частности, контейнеров, портов, систем трубок, фильтров; вспомогательных устройств, таких как соединители, штыри, вентили, трехканальные переключатели, шприцы, шланги, инъекционные порты; продукции для подготовки составов, в частности, наборов для переноса, наборов для перемешивания; урологической продукции, в частности, катетеров, устройств для сбора и анализа мочи; раневых дренажей; раневых повязок; хирургических шовных материалов; вспомогательных средств для имплантации, а также имплантатов, в частности, пластиковых имплантатов, например, сеток для грыж, нетканых, трикотажных/вязаных материалов, портов, катетеров с портами, протезов сосудов; дезинфицирующих средств; одноразовых хирургических инструментов; торакальных дренажей; зондов; катетеров; хранилищ медицинских инструментов, в частности, инфузионных помп, устройств для диализа и мембран; искусственных зубных протезов; контейнеров для жидкостей, в частности, контейнеров для контактных линз.

Медицинские изделия по настоящему изобретению также включают дополнительные части для медицинской продукции, такие как части, полученные литьем под давлением, и другие формованные части. Применение полимерных или олигомерных активных ингредиентов в качестве добавок для покрытия хирургического шовного материала является особенно важным.

Предпочтительным медицинским изделием по настоящему изобретению является раневая повязка.

Особенно предпочтительные медицинские изделия включают трубчатые медицинские изделия. Подобные изделия имеют, по меньшей мере, один трубчатый компонент.

Трубчатыми медицинскими изделиями в рамках настоящего изобретения являются такие медицинские изделия, которые способны переносить жидкости. В частности, медицинские изделия выбраны из группы, состоящей из катетеров, центральных венозных катетеров, периферических венозных катетеров, дыхательных трубок, стентов, штуцеров, портов, систем трубок, соединителей, штырей, вентилей, трехканальных переключателей, шприцов, шлангов, инъекционных портов, раневых дренажей, торакальных дренажей и зондов.

Особенно предпочтительные медицинские изделия включают катетеры, в частности, получаемые посредством экструзии композиций, содержащих полиуретан, и/или полиэтилен, и/или полиамид.

Особенно приемлемым является полиамид, продаваемый под торговой маркой Pebax® (Arkema). Такой полиамид содержит полиэфирные группы.

Благодаря превосходной антибактериальной активности, полимерные или олигомерные активные ингредиенты также применимы в качестве добавок для чистящих средств или дезинфицирующих средств, в частности, дезинфицирующих средств для рук.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения медицинского изделия, предпочтительно трубчатого медицинского изделия, включающему следующие стадии:

a) объединение и смешивание обладающего биоцидной активностью полимерного или олигомерного активного ингредиента, получаемого посредством поликонденсации кислотно-аддитивной соли гуанидина со смесью аминов содержащей, по меньшей мере, один диамин и/или триамин, где, по меньшей мере, один амин выбран из группы, состоящей из

i) диамина, имеющего, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток; и

ii) диалкилентриамина,

с, по меньшей мере, одним пластмассовым материалом, предпочтительно с термопластическим полимером;

b) подвергание полученной на стадии a) смеси одному или нескольким способам формования с получением медицинского изделия, предпочтительно трубчатого медицинского изделия.

Предпочтительными полимерными или олигомерными активными ингредиентами и предпочтительными пластмассовыми материалами являются те, которые указаны выше.

Смешивание на стадии a) предпочтительно производят посредством перемешивания с расплавлением. Полимерное производное гуанидина можно добавлять в виде водного раствора к расплавленному пластмассовому материалу с последующим смешиванием в экструдере. Предпочтительно, перемешивание с расплавлением проводят при температурах свыше 100°C, более предпочтительно свыше 150°C.

Предпочтительно полимерный или олигомерный активный ингредиент подвергают процессу формования на стадии b) в состоянии гранул или в состоянии маточной смеси. Получение гранул можно осуществлять способами, известными специалистам в данной области технологии пластмасс. Предпочтительно маточная смесь находится в форме гранул, содержащих полимерный или олигомерный активный ингредиент в концентрации выше конечной концентрации, необходимой для медицинского изделия. Таким образом, в случае использования маточной смеси в дальнейшем ее разводят до конечной концентрации посредством добавления дополнительного пластмассового материала.

Способом формования, применяемым согласно изобретению на стадии b), предпочтительно является способ экструзии. Последний можно использовать для получения, например, трубчатых компонентов катетера.

Способы формования предпочтительно реализуют при температуре выше температуры плавления смеси, получаемой на стадии a), более предпочтительно в температурном диапазоне свыше 160°C, даже более предпочтительно в диапазоне от 180 до 260°C.

В результате получают материал с антибактериальными свойствами, в который физически примешана добавка (полимерный или олигомерный активный ингредиент), которая, необязательно, может быть химически связанной с соответствующим пластмассовым материалом.

Настоящее изобретение дополнительно относится к медицинскому изделию, включающему обладающий биоцидной активностью полимерный или олигомерный активный ингредиент, который получают посредством поликонденсации кислотно-аддитивной соли гуанидина со смесью аминов, содержащей, по меньшей мере, один диамин и/или триамин, где, по меньшей мере, один амин выбран из группы, состоящей из:

i) диамина, имеющего, по меньшей мере, один циклоалифатический остаток; и

ii) диалкилентриамина,

и, по меньшей мере, один пластмассовый материал, предпочтительно термопластический полимер.

Предпочтительными полимерными или олигомерными активными ингредиентами и предпочтительными пластмассовыми материалами являются те, которые указаны выше.

Термопластическим полимером, используемым в медицинском изделии по изобретению и в способе по изобретению, предпочтительно является термопластический полиуретан. Было доказано, что особенно пригодны полиуретаны, получаемые из соединения 4,4'-дифенилметандиизоцианата (МДИ) и простых или сложных полиэфирных полиолов. Предпочтительные полиолы включают простой эфир политетраметиленгликоля. Другие пригодные термопластические полимеры, предпочтительно применяемые в композициях для медицинских изделий по изобретению, выбраны, например, из полиуретана, полиолефина, поливинилхлорида, поликарбоната, полистирола, полиэфирсульфона, силикона и полиамида. Более предпочтительно, композиции для медицинских изделий включают или полиуретан, или полиэтилен, или полипропилен, или полиамид.

Предпочтительными медицинскими изделиями являются те, которые указаны выше. Особенно предпочтительными медицинскими изделиями являются раневые повязки и катетеры.

Дополнительные свойства, детали и преимущества изобретения можно понять из данной редакции формулы изобретения и из следующего описания примеров.

Пример 1 - Синтез гидрохлорида поли(4,4'-метиленбис(циклогексиламин)гуанидина (ПМБЦГ)

В прокаленную три раза 100 мл трехгорлую колбу добавляют 1 эквивалент (8,12 г, 85 ммоль) гидрохлорида гуанидина в противотоке аргона. Затем в перчаточном боксе к нему добавляют 1 эквивалент (17,88 г, 85 ммоль) 4,4'-метиленбис(циклогексиламин).

Колбу снабжают внутренним термометром и обратным холодильником с невозвратным вентилем согласно Стутцу (в дальнейшем обозначаемым как конденсатор Стутца), которые прокаливают три раза.

Реакционную смесь нагревают в масляной бане, медленное выделение газа начинается при температуре 100°C. При дополнительном повышении температуры выделение газа усиливается незначительно. Суммарно, через 85 минут температура достигает 170°C.

Данную температуру поддерживают в течение девяти часов до момента прекращения выделения газа по визуальному наблюдению.

С помощью ледяного охлаждения и масляного вакуумного насоса сплав охлаждают до комнатной температуры.

В указанных выше условиях исходное количество позволяет получить 24,48 г прозрачного, бесцветного и сыпучего твердого вещества.

Структуру полученного полимера можно представить согласно формуле (I).

,

где n равно от 1 до 8, преимущественно от 1 до 3.

Остатки R1 и R2 можно образовывать либо из имеющегося мономера, либо из имеющегося гидрохлорида гуанидина, и поэтому их можно описать следующим образом:

R1 выбран из H или

,

и R2 выбран из NH₂ или

Смесь полученных таким образом продуктов содержит полимерные соединения, соответствующие формулам (II), (III) и (IV):

,

где n задано также как в формуле (I).

Пример 2 - Синтез гомополимера на основе диэтилентриамина

В прокаленной трижды и заполненной аргоном 100 мл трехгорлой колбе с внутренним термометром, конденсатором Стутца и всасывателем с краном нагревают 1 эквивалент (8,12 г, 85 ммоль) гидрохлорида гуанидина и 1 эквивалент (8,77 г, 85 ммоль) диэтилентриамина до температуры 150°C в течение 50 минут посредством масляной бани.

С момента достижения температуры 95°C можно наблюдать выделение газа, которое значительно усиливается при дополнительном повышении температуры.

Сплав выдерживают в течение пяти часов при 150°C с перемешиванием до момента прекращения выделения газа.

С помощью ледяного охлаждения и масляного вакуумного насоса сплав охлаждают до к