Композиции и способы ингибирования пути jak

Композиции и способы ингибирования пути jak

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США № 61/229191, поданной 28 июля 2009 года, содержание которой включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки для всех целей.

Область техники

Настоящее описание относится к соединениям, пролекарствам, их солям и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам применения указанных соединений, пролекарств и их композиций для лечения глазных заболеваний и/или нарушений.

Уровень техники

JAK киназы (JAnus Kinases, Янус-Киназы) представляют собой семейство цитоплазматических белковых тирозин-киназ, включающее JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Каждая из JAK киназ селективна к рецепторам конкретных цитокинов, хотя влиянию конкретного цитокина или сигнального пути могут подвергаться несколько JAK киназ. Исследования предполагают, что JAK3 ассоциирует с общей гамма (γс) цепью ряда рецепторов цитокинов. В частности, JAK3 селективно связывается с рецепторами и является частью сигнального пути цитокина для IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. JAK1, помимо прочего, взаимодействует с рецепторами цитокинов IL-2, IL-4, IL-9 и IL-21, в то же время JAK2, помимо прочего, взаимодействует с рецепторами IL-9 и ФНО-α. В результате связывания конкретных цитокинов с рецепторами (например, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21) происходит олигомеризация рецептора, приводящая к получению цитоплазматических «хвостов» ассоциировавших JAK киназ, сблизившихся с рецептором, и способствующая транс-фосфорилированию тирозиновых остатков JAK киназы. Это транс-фосфорилирование приводит к активации JAK киназы.

Фосфорилированные JAK киназы связывают различные STAT белки (переносчики сигнала и активаторы транскрипции). STAT белки, которые представляют собой ДНК-связывающие белки, активированные в результате фосфорилирования тирозиновых остатков, выступают в качестве сигнальных молекул и факторов транскрипции и связываются исключительно со специфическими последовательностями ДНК, присутствующими в промоторах генов, чувствительных к действию цитокинов. Сигнальный путь JAK/STAT приводит к возникновению многих аномальных иммунных ответов, таких как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата (аллотрансплантата), ревматоидный артрит, амиотрофический латеральный склероз и множественный склероз, глазные заболевания и нарушения, а также к злокачественным опухолям тканей и крови, таким как лейкемия и лимфомы.

Синдром сухого глаза (сухой кератит) представляет собой особенно распространенную клиническую проблему. Сухость глаз, как правило, вызвана нарушением испарения слез или недостаточностью слезной жидкости. Нарушение испарения слез встречается и при нормальной слезной функции, но может быть вызвано дисфункцией мейбомиевой железы, потерей нормальной функции век или связано с поверхностью глаза (например, с применением контактных линз или с аллергическими глазными заболеваниями). Недостаточность слезной железы, как правило, вызвана синдромом Шегрена или нарушениями, отличными от синдрома Шегрена. Несмотря на различные причины сухости глаз, исключительным механизмом патологии является разрушение преокулярной слезной пленки в результате дегидратации открытой поверхности роговицы, которое приводит к дискомфорту и раздражению роговицы. По результатам клинических исследований признаки сухости глаз могут включать расширение сосудов бульбарной конъюнктивы, конъюнктивальные складки, уменьшение мениска слезной жидкости, нарушение поверхности роговицы и повышенное содержание инородных частиц на слезной пленке. Как правило, наблюдают диффузное окрашивание роговицы бенгальским розовым или флуоресцеином, в более запущенных случаях можно наблюдать филаменты или слизистые бляшки.

Для диагностики сухости глаз применяют ряд клинических исследований. Эти исследования включают определение высоты мениска слезной жидкости, уменьшения времени разрыва слезной пленки и тест Шримера.

Частой причиной сухости глаз является синдром Шегрена, который представляет собой аутоиммунное нарушение, при котором клетки иммунной системы атакуют и повреждают железы, которые продуцируют слезы и слюну. Отличительными симптомами нарушения являются сухость во рту и сухость глаз. Синдрому Шегрена подвержены 1-4 миллиона человек в Соединенных Штатах, причем у женщин вероятность развития заболевания в девять раз выше. Синдром Шегрена может протекать в виде первичного состояния или вторичного нарушения, связанного с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка («волчанка») или ревматоидный артрит. Сухость глаз часто наблюдают совместно с другими распространенными нарушениями, такими как розацеа. Сухость глаз также является распространенным побочным эффектом применения многих лекарственных средств, таких как изотретиноин, диуретики, трициклические антидепрессанты, успокоительные средства, противогипертонические средства, пероральные контрацептивы, противогистаминные средства, средства против заложенное носа и многих других.

Несмотря на распространенность состояний, связанных с сухостью глаз, основным способом лечения до сих пор является применение заменителей слезной жидкости (таких как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза) для увлажнения роговицы и обеспечения временного облегчения симптомов. Другим общим способом лечения является окклюзия слезной точки, при которой отток слез из глаза можно частично прервать путем окклюзии канальцев, которые служат для нормального осушения глаз. Лечение вызывающих сухость глаз нарушений также может улучшить симптомы сухости глаз, как, например, при лечении розацеа соответствующим антибиотиком. Тем не менее желательно предложить способ лечения, который обеспечит облегчение ряда нарушений, связанных с сухостью глаз, включающих (но не ограничивающихся им) иммуногенный сухой кератит.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

С учетом различных состояний, которые можно улучшать путем лечения с применением модуляции пути JAK в настоящее время признается, что соединения, которые модулируют пути JAK, и способы применения этих соединений должны обеспечивать существенное терапевтическое благоприятное действие для широкого ряда пациентов.

В настоящей заявке описаны соединения, пролекарства, соответствующие солевые формы и способы применения этих соединений, пролекарств и солевых форм для лечения глазных заболеваний и/или нарушений.

Согласно одному из вариантов реализации предложено соединение I и его сольваты, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли:

Согласно одному из вариантов реализации предложено конкретное пролекарство соединения I и его фармацевтически приемлемые солевые формы, которое представляет собой соединение II:

Согласно одному из аспектов глазные нарушения подвергают лечению с применением эффективного количества соединения I и/или II, а также их солевых форм и фармацевтических композиций, которые содержат указанные соединение или соединения. Согласно одному из вариантов реализации предложен способ лечения глазного заболевания и/или нарушения, включающий введение субъекту количества соединения I и/или II, эффективного для лечения глазного заболевания и/или нарушения. Глазные заболевания и нарушения, которые подвергают лечению с применением описанных в настоящей заявке соединений, включают, но не ограничиваются ими, синдром сухого глаза, диабетическую ретинопатию, макулярную дегенерацию (такую как возрастная макулярная дегенерация), увеит, аллергический конъюнктивит, глаукому и розацеа. Согласно конкретным вариантам реализации нарушение представляет собой сухость глаз, например, кератит или сухой кератоконъюнктивит, например, нарушение вызванное недостаточным продуцированием слез или аномальным составом слезной жидкости, такое как нарушение слезных желез. Согласно конкретньм неограничивающим вариантам реализации нарушение представляет собой аутоиммунное или иммуногенное нарушение, такое как синдром Шегрена. Согласно другим примерам нарушение представляет собой идиопатический сухой кератит или розацеа.

Согласно одному из аспектов описанного способа лечения глазных нарушений введение одного или более описанного в настоящей заявке 2,4-пиримидиндиаминового соединения является эффективным для увеличения объема продуцируемых слез по сравнению с объем продуцируемых слез без лечения, что тем самым облегчает симптом синдрома сухого глаза. Согласно одному из аспектов объем продуцируемых слез увеличивается в течение пяти дней, например, менее чем за четыре дня, а согласно некоторым примерам менее чем за два дня. Согласно одному из вариантов реализации объем продуцируемых слез увеличивается по меньшей мере на 25% по сравнению с первоначальным объемом продуцируемых слез в течение двух дней после начала лечения описанньм в настоящей заявке 2,4-пиримидиндиаминовым соединением. Согласно другим вариантам реализации продуцирование слез увеличивается по меньшей мере на 30%, например, по меньшей мере на 50% по сравнению с начальным продуцированном в течение менее чем двух дней. Увеличение продуцирования слез в результате введения соединений согласно настоящему изобретению приводит, в некоторых случаях, к объему продуцируемых слез, сравнимому с нормальным объемом продуцирования слез.

Согласно другому аспекту соединение формулы I и/или II или его фармацевтически приемлемую солевую форму вводят в комбинации или дополнительно к противовоспалительному средству, противогистаминному средству, антибиотику, противовирусному средству и средству против глаукомы. Согласно конкретным примерам противовоспалительный агент может представлять собой нестероидный противовоспалительный агент (NSAID) или кортикостероид (такой как преднизолон) или иммунодепрессант (такой как циклоспорин А), вводимый системно (например, перорально или парентерально) или местно (в глазных каплях). Также можно применять моноклональное антитело (такое как блокатор цитокина) или агент, который ингибирует генный продукт miR. Согласно другим примерам лечение объединяют с нефармацевтическим лечением, например, с окклюзией слезной точки или с использованием субъектом склеральных или полусклеральных контактных линз, которые создают наполненный жидкостью слой над роговицей. Другие комбинированные способы лечения могут включать сопутствующее или совместное лечение вызывающего сухость глаз нарушения, например, лечение розацеа при помощи лекарственного средства или схемы против розацеа, например, при помощи антибиотика класса тетрациклинов (например, миноциклина или доксициклина) или лазерной хирургии для уменьшения лицевой эритемы или ринофимы.

Как правило, описанные соединения формулы I и/или II в случае местного лечения глазных нарушений вводят по меньшей мере один раз в день, например, два раза в день.

Согласно другому варианту реализации в изобретении предложен фармацевтический состав, содержащий соединение I и/или II в исходной или солевой форме и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель, консервант или стабилизатор или их смеси. Согласно другому примеру фармацевтический состав представляет собой комбинированный состав, который также содержит нестероидный или стероидный противовоспалительный агент или другое средство для лечения сухости глаз, включая комбинированные составы, которые предназначены для лечения состояний, вызывающих сухой кератит (таких, как синдром Шегрена или розацеа). Согласно другим примерам соединение I и/или II вводят в композиции со смазкой, в частности в вязкой композиции, которая содержит носитель для местного введения в глаза лекарственного средства, а также для облегчения симптомов сухости глаз.

Эти и другие варианты реализации описаны более подробно далее.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Следующие определения, используемые в настоящей заявке, нужно применять, если не указано иное.

«Кортикостероиды» представляют собой стероидные гормоны, которые продуцируются в коре надпочечников. Кортикостероиды участвуют в широком диапазоне физиологических систем, таких как стрессовый ответ, иммунный ответ и регуляция воспаления, метаболизм углеводов, катаболизм белков, содержание электролитов в крови и поведение. Примеры кортикостероидов включают кортизол, преднизон и преднизолон. Кортикостероиды можно вводить перорально, парентерально (например, в виде инъекции) или путем непосредственной местной инсталляции в глаз при помощи глазных капель, также Кортикостероиды можно объединять с соединениями формулы I и/или II в комбинированном составе.

«Сухой кератит» или «сухой кератоконъюнктивит» или «синдром сухого глаза» относится к состоянию сухости глаз, связанному с пониженным продуцированном слез или повышенным испарением, имеющему различное происхождение, например, воспалительную, невоспалительную, травматическую, ятрогенную, вызванную лекарственньми средствами, связанную с розацеа или идиопатическую природу. Основной причиной сухости глаз является пониженное продуцирование слез в слезных железах, например, вследствие аутоиммунного состояния, которое нарушает соответствующую функцию слезных желез или мейбомиевых желез. Состояние можно подвергать лечению лекарственньми средствами или нелекарственными воздействиями, такими как окклюзия слезной точки (например, путем введения пробочки-обтуратора в слезный каналец или с применением электрокаустики перекрытых или частично перекрытых выходов слезных канальцев или слезных протоков).

«Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID)» представляет собой тип противовоспалительного агента, который действует за счет ингибирования продуцирования простагландинов. NSAID обладают противовоспалительным, анальгетическим и жаропонищающим действием. Примеры NSAID включают ибупрофен, кетопрофен, пироксикам, напроксен, сулиндак, аспирин, холина субсалицилат, дифлунизал, фенопрофен, индометацин, меклофенамат, салсалат, толметин и магния салицилат. Эти агенты можно вводить перорально, парентерально (например, в виде инъекции) или путем непосредственной местной инсталляции в глаз при помощи глазных капель, также NSAID можно объединять с соединениями формулы I и/или II в комбинированном составе.

«Субъект» относится к людям и субъектам, отличным от человека.

«Фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемым солям соединения, которые получают из ряда органических и неорганических противоионов,

хорошо известных в данной области.

«Фармацевтически эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству соединения, достаточному для лечения конкретного нарушения или заболевания или одного или более симптома и/или для профилактики повторного проявления заболевания или нарушения.

Фраза «восстановление нормального продуцирования слез» относится к исчезновению симптомов сухости глаз, описанному в общепринятой офтальмологической практике, например, к получению результата, составляющего 14,5 или менее баллов в анкете McMonnies & Но Dry Eye, или определенному по результатам исследований (например, с применением фенолового красного или флуоресцеина и т.п., известных специалистам в офтальмологической практике) или по комбинации показаний.

Используемая в настоящем описании фраза «значительно увеличивает продуцирование слез» означает статистически значимое (например, р<0,05) увеличение продуцирования слез, измеренное согласно общепринятой офтальмологической практике. Например, продуцирование слез можно измерять при помощи теста Шримера, фенольного теста с красной нитью, времени разрыва слезной пленки (например, при помощи окрашивания флуоресцеином), окрашивания бенгальским розовым и т.д.

Соединения

Описаны соединения, пролекарства, соответствующие солевые формы и способы применения этих соединений, пролекарств и солевых форм для лечения глазных заболеваний и/или нарушений.

Соединения I и II, а также их солевые формы и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, более подробно описаны далее. Соединение I также

называют N2-(3-aминocyльфoнил-4-мeтилфeнил)-5-фтop-N4-[4-(пpoп-2-инилoкcи)фeнил]-2,4-пиримидиндиамин. Соединение II также называют 5-фтор-К2-(4-метил-3-пропиониламиносульфонилфенил)-N4-[4-(проп-2-инилокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин.

С целью упрощения описания для любого варианта реализации, в котором соединение I и соединение II названы конкретно, существует соответствующий вариант реализации, в котором применяют солевую форму и/или фармацевтическую композицию, содержащую

соединение I и/или соединение II.

Специалистам в данной области очевидно, что соединение II является пролекарством соединения I и что соединение II не обязательно должно быть фармакологически неактивным до превращения в соединение I. Механизм, согласно которому метаболизируется пропионовая прогруппа, не важен и может проходить, например, в результате гидролиза в кислотной среде желудка и/или под действием ферментов, присутствующих в пищеварительном тракте и/или тканях или органах организма, например, эстераз, амидаз, липолаз, фосфатаз, включая АТФазы и киназы, цитохром Р450 печени и т.д. Согласно конкретным вариантам реализации, описанным в настоящей заявке, соединения I и/или II применяют для лечения глазных нарушений и, следовательно, их можно вводить непосредственно в глаз. Согласно некоторым вариантам реализации введение может включать не только наружное введение, но также инъекцию и т.д. Эти способы введения не исключают, например, благоприятное терапевтическое действие на глаза в результате циркуляции соединения I и/или II в большом круге кровообращения.

Специалистам в данной области будет понятным, что соединения I и II могут проявлять эффекты таутомерии, конформационной изомерии и/или геометрической изомерии. Следует понимать, что изобретение охватывает любые таутомерные, конформационные изомерные и/или геометрические изомерные формы соединений, а также смеси этих различных изомерных форм. Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, получаемые в результате заторможенного вращения вокруг простых связей, в которых барьер вращения достаточно велик для возможности выделения конформеров (Эльель Е.Л., Уилен С.Х. (Eliel, Е.L.; Wilen, S.H.) Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley & Sons: New York, 1994;

Chapter 14). Атропоизомерия является значимой, так как она вводит элемент хиральности в отсутствие хиральных атомов. Подразумевается, что изобретение охватывает атропоизомеры, например, в случаях ограниченного вращения вокруг связей между структурой остова 2,4-пиримидиндиамина и группами, присоединенными к ней, или, например, вокруг связей между сульфонамидом и фенильным кольцом, к которому он присоединен. Соединения I и II могут находиться в виде солей. Указанные соли включают соли, подходящие для фармацевтических применений («фармацевтически приемлемые соли»), соли, подходящие для ветеринарных применений и т.д. Подобные соли можно получать из кислот или оснований, что хорошо известно в данной области. Типовые соли, описанные в настоящей заявке, представляют собой натриевые соли, калиевые соли, соли аргинина, соли холина и кальциевые соли, но в целом, в способах, описанных в настоящей заявке, можно применять любые фармацевтически приемлемые соли. Вследствие того что соединение I и соединение II имеют и основные группы, например, атомы азота пиримидина, и кислотные группы, например, кислые протоны сульфонамида и/или атомы азота в положениях N2 и N4 пиримидиндиаминовой системы, указанные соединения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания.

Согласно одному из вариантов реализации соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль. В целом, фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, которые поддерживают, в значительной степени, один или более вид желательной фармакологической активности исходного соединения и которые подходят для введения человеку. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами или органическими кислотами. Неорганические кислоты, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, включают, в качестве примера, без ограничений, галогенводородные кислоты (например, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, йодоводородную кислоту и т.д.), серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.д. Органические кислоты, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, включают, в качестве примера, без ограничений, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропановую кислоту, гексановую кислоту, циклопентанпропановую кислоту, гликолиевую кислоту, оксалиловую кислоту, виноградную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малевую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, пальмитиновую кислоту, бензойную кислоту, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, алкилсульфокислоты (например, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 1,2-этандисульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту и т.д.), арилсульфокислоты (например, бензолсульфокислоту, 4-хлорбензосульфокислоту, 2-нафталинсульфокислоту, 4-толуолсульфокислоту, камфорсульфокислоту и т.д.), 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, 3-фенилпропановую кислоту, триметилуксусную кислоту, трет-бутилуксусную кислоту, лаурилсульфокислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, гидроксинафтойную кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, муконовую кислоту и т.д.

Фармацевтически приемлемые соли также включают соли, образуемые в случае, если кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, замещен на ион металла (например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия) или координирует с органическим основанием (например, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, N-метилглюкамином, морфолином, пиперидином, диметиламином, диэтиламином, триэтиламином, аммонием и т.д.).

Соединения I и II, а также их соли, также могут находиться в виде сольватов, например, гидратов и N-оксидов, которые хорошо известны в данной области.

Способы

В настоящем изобретении предложены 2,4-замещенные пиримидиндиаминовые

соединения I и II, их пролекарства, соли и фармацевтические композиции, применяемые для лечения глазных заболеваний и/или нарушений. В частности, соединения I и II применяют индивидуально или в комбинации с другими агентами. Согласно описанию соединение I и/или II можно вводить в виде исходного соединения и/или его солевой формы, а также в виде составов, содержащих соединение.

Используемый в настоящем описании и хорошо известный в данной области термин «лечение» представляет собой подход для получения благоприятных или целевых результатов, включая клинические результаты. Для задач настоящего изобретения благоприятные или целевые результаты могут включать, но не ограничиваются ими, один или более результат из представленных далее: снижение или облегчение одного или более симптома, уменьшение степени тяжести состояния, включающего заболевание, стабильная (т.е. не ухудшающаяся) степень тяжести состояния, включающего заболевания, профилактика развития заболевания, задержка или замедление состояния, включающего заболевания, прогрессирование, ослабление или временное облегчение состояния, включающего заболевания, его степени тяжести, и ослабление (частичное или полное), которые могут быть детектируемыми или недетектируемыми. Соединения I и II (по меньшей мере в качестве источника соединения I) являются высокоактивными и, таким образом, их можно вводить местно в очень низких дозах, что тем самым минимизирует системные побочные эффекты.

Соединения I и II являются высокоактивными и селективными ингибиторами JAK киназ и, в частности, являются селективными к сигнальным путям цитокинов, включающих JAK3. Ввиду указанной активности, соединения можно применять в ряде in vitro, in vivo и ex vivo случаев для регуляции или ингибирования активности JAK киназы, сигнальных каскадов, в которых участвует JAK киназа, и биологических ответов, на которые влияют указанные сигнальные каскады. Например, согласно одному из вариантов реализации соединения можно теоретически применять для ингибирования JAK киназы in vitro или т vivo в любых типах клеток, экспрессирующих JAK киназу, например, в гематопоэтических клетках, в которых, например, главным образом экспрессируется JAK3. Также соединения можно применять для регуляции каскадов сигнальной трансдукции, в которых участвуют JAK киназы, в частности JAK3. Указанные JAK-зависимые каскады сигнальной трансдукции включают, но не ограничиваются ими, сигнальные каскады рецепторов цитокинов, которые включают общую гамма-цепь, такие как, например, сигнальные каскады рецепторов IL-4, IL-7, IL-5, IL-9, IL-15 и IL-21 или IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. Соединения также можно применять in vitro или in vivo для регуляции и, в частности, ингибирования, клеточных или биологических ответов, на которые влияют указанные JAK-зависимые каскады сигнальной трансдукции. Указанные клеточные или биологические ответы включают, но не ограничиваются ими, апрегуляцию IL-4/ramos CD23, пролиферацию Т-клеток, опосредованную IL-2 и т.д. Необходимо отметить, что соединения можно применять для ингибирования JAK киназ in vivo в качестве терапевтического подхода для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных полностью или частично активностью JAK киназы. Указанные заболевания называют «заболеваниями, опосредованными JAK киназой».

Не желая связываться какой-либо теорией, полагают, что соединения, описанные в настоящей заявке, являются эффективными для лечения указанных глазных нарушений, вследствие, по меньшей мере отчасти, их активности в отношении ингибирования JAK. Примеры заболеваний, которые опосредованы, по меньшей мере отчасти, JAK киназами, которые можно подвергать лечению или профилактике согласно способам, включают глазные заболевания и нарушения, включающие, но не ограничивающиеся ими, синдром сухого глаза, увеит, аллергический конъюнктивит, глаукому, симпатическую офтальмию и розацеа (глаз). Тем не менее, в результате вышеуказанной активности, несмотря на то, что способы, описанные в настоящей заявке, направлены на лечение нарушений зрения, введение соединений и/или составов может обладать другим благоприятным терапевтическим действием, которое возникает в других тканях или органах организма. Один из вариантов реализации представляет собой способ лечения нарушения зрения, при котором также осуществляется второе благоприятное действие. Как показано, в одном из вариантов реализации предложен способ лечения глазного заболевания и/или нарушения, включающий введение субъекту количества соединения, эффективного для лечения глазного заболевания и/или нарушения, причем соединение выбрано из соединения I и соединения II. Глазные заболевания и нарушения включают, но не ограничиваются ими, синдром сухого глаза, увеит, аллергический конъюнктивит, глаукому и розацеа (глаз). Синдром сухого глаза (ССГ), также известный как сухой кератоконъюнктивит (KCS), сухой кератит, синдром сухости глаз или ксерофтальмия, представляет собой глазное заболевание, вызванное снижением продуцирования слез или увеличения испарения слезной пленки, распространенное у людей и некоторых животных. Увеит или иридоциклит относится к воспалению среднего слоя глаза («сосудистой оболочки», «uvea») и в общем смысле может относиться к любому воспалительному процессу, затрагивающему внутренние области глаза.

Аллергический конъюнктивит представляет собой воспаление конъюнктивы (мембраны, покрывающей белочную оболочку глаза) в результате аллергии. Глаукома относится к группе заболеваний, которые воздействуют на зрительный нерв и включают характерную потерю ганглиозных клеток сетчатки, т.е. представляет собой оптическую невропатию. Повышенное внутриглазное давление является значительньм фактором риска для развития глаукомы (более 22 мм рт.ст. или 2,9 кПа), и воспалительные процессы, например, увеит, могут вызывать увеличение внутриглазного давления.

Розацеа представляет собой хроническое воспалительное состояние, характеризуемое лицевой эритемой, но она может воздействовать на глаза и нос (ринофима). Способы согласно настоящему изобретению включают лечение локальной лицевой эритемы, ринофимы и глазной розацеа. Согласно одному из вариантов реализации глазное заболевание и/или нарушение выбрано из синдрома сухого глаза, диабетической ретинопатии, макулярного разрыва сетчатки, аллергического конъюнктивита, глаукомы, розацеа и их комбинаций. Согласно одному из вариантов реализации глазное заболевание и/или нарушение представляет собой синдром сухого глаза. Согласно другому варианту реализации глазное заболевание и/или нарушение представляет собой увеит. Согласно одному из вариантов реализации глазное заболевание и/или нарушение представляет собой аллергический конъюнктивит. Согласно одному из вариантов реализации глазное заболевание и/или нарушение представляет собой глаукому. Согласно другому варианту реализации глазное заболевание и/или нарушение представляет собой розацеа.

Согласно одному из вариантов реализации соединение I и/или соединение II применяют для лечения любых вышеуказанных заболеваний и/или нарушений зрения. Согласно одному из вариантов реализации соединение I и/или II применяют в солевых формах. Согласно конкретному варианту реализации соединение II применяют в солевой форме. Согласно одному из вариантов реализации соль соединения II выбрана из натриевой соли, калиевой соли, кальциевой соли, соли аргинина и соли холина.

Совместное введение

В случае применения для лечения глазных заболеваний соединения I и II можно вводить индивидуально, в виде смесей и/или в комбинации с другими агентами подходящими для лечения глазных заболеваний и/или нарушений. Соединение I и II можно вводить в смеси или в комбинации с агентами, подходящими для лечения других нарушений или болезней, такими как стероиды, стабилизаторы мембран, ингибиторы 5-липоксигеназы (5LO), ингибиторы синтеза лейкотриенов и лейкотриенового рецептора, ингибиторы переключения изотипа IgE или синтеза IgE, переключения изотипа IgG или синтеза IgG, β-агонисты, ингибиторы триптазы, аспирин, ингибиторы циклооксигеназы (СОХ), метотрексат, лекарственные средства против ФНО (фактора некроза опухолей), ритуксан, ингибиторы PD4, ингибиторы р38 и противогистаминные средства, например. Соединения I и II можно вводить как таковые, в виде пролекарств или в виде фармацевтических композиций, содержащих активное соединение и/или пролекарство.

Конкретные иммуносуппрессивные терапии, которые можно применять в комбинации с соединениями I и II, включают, например, меркаптопурин, кортикостероиды, такие как преднизон, метилпреднизолон и преднизолон, алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, ингибиторы кальцинейрина, такие как циклоспорин, сиролимус и такролимус, ингибиторы инозин монофосфат дегидрогеназы (IMPDH), такие как микофенолат, микофенолата мофетил и азатиоприн, и агенты, разработанные для подавления клеточного иммунитета с сохранением гуморального иммунного ответа потребителя, включающие различные антитела (например, антилимфоцитарный глобулин (ALG), антитимоцитарный глобулин (ATG), моноклональные анти-Т-клеточные антитела (ОКТ3)) и облучение. Указанный ряд агентов можно применять в стандартных или общепринятых дозировках, указанных в инструкциях по применению, прилагаемых к коммерчески доступным формам лекарственных средств (см. также, инструкции по применению в The Physician's Desk Reference издания 2006 года), содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. Азатиоприн в настоящее время доступен в Salix Pharmacuticals, Inc. под торговой маркой AZASAN; меркаптопурин в настоящее время доступен в Gate Pharmaceuticals, Inc. под торговой маркой PURINETHOL; преднизон и преднизолон в настоящее время доступны в Roxane Laboratories, Inc.; метилпреднизолон в настоящее время доступен в Pfizer; сиролимус (рапамицин) в настоящее время доступен в Wyeth-Ayerst под торговой маркой RAPAMUNE; такролимус в настоящее время доступен в Fujisawa под торговой маркой PROGRAF; циклоспорин в настоящее время доступен в Novartis под торговой маркой SANDIMMUNE и в Abbott под торговой маркой GENGRAF; ингибиторы IMPDH, такие как микофенолата мофетил и микофеноловая кислота в настоящее время доступны в Roche под торговой маркой CELLCEPT и в Novartis под торговой маркой MYFORTIC; азатиоприн в настоящее время доступен в Glaxo Smith Kline под торговой маркой IMURAN; и антитела в настоящее время доступны в Ortho Biotech под торговой маркой ORTHOCLONE, в Novartis под торговой маркой SIMULECT (базиликсимаб) и в Roche под торговой маркой ZENAPAX (даклизумаб).

Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы I и/или II или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации или дополнительно к противогистаминному средству, антибиотику, противовоспалительному средству, противовирусному средству и средству против глаукомы. Примеры общепринятых антибиотиков, применяемых для лечения глаз, представляют собой сульфацетамид, эритромицин, гентамицин, тобрамицин, ципрофлоксацин и офлоксацин. Кортикостероиды (иногда называемые «стероиды») аналогичны естественным веществам, продуцируемым надпочечной железой, и являются высокоэффективными противовоспалительными средствами для широкого ряда проблем со зрением. Кортикостероиды можно безопасно применять для лечения глаз, так как они не вызывают большую часть рисков, связанных с пероральными стероидами, например, преднизоном. Кортикостероиды, применяемые для лечения глаз, включают, но не ограничиваются ими, преднизолон, фторметолон и дексаметазон. Нестероидные противовоспалительные средства для лечения глаз включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, диклофенак, кеторолак и флурбипрофен. Общепринятые противогистаминные средства включают ливостин, патанол, кромолин, аломид. Также существуют отпускаемые без рецепта противогистаминные средства для лечения глаз, которые являются менее активными, но могут являться очень полезными при легкой степени заболевания, такие как фенирамин. Общепринятые противовирусные лекарственные средства для лечения глаз включают, но не ограничиваются ими, трифлуртимидин, аденин, арабинозид и идоксуридин. Лекарственные средства против глаукомы, как правило, применяют для снижения внутриглазного давления, давления жидкости внутри глаза, для профилактики повреждений зрительного нерва, приводящих к потере зрения. Эти лекарственные средства могут снижать давление путем снижения количества жидкости, продуцируемой в глазу, путем увеличения количества жидкости, выходящего из глаза естественным образом или путем обеспечения дополнительных путей для вывода жидкости из глаза. Часто применяют более чем одно лекарственное средство против глаукомы одновременно, так как их действия могут объединяться и приводить к снижению давления, даже большему по сравнению со снижением, возможным при применении индивидуального лекарственного средства. Общепринятые лекарственные средства против глаукомы включают, но не ограничиваются ими, бета-блокаторы, такие как тимолол, метипранолол, картеолол, бетаксолол и левобунолол; аналоги простагландина, такие как латанопрост; холинэргические агонисты, такие как пилокарпин и карбахол; альфа-агонисты, такие как бромонидин и иопидин; ингибиторы карбоангидразы, такие как дорзоламид; и адренергические агонисты, такие как эпинефрин и дипивефрин.

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции, содержащие соединения I и II, описанные в настоящей заявке, можно получать посредством традиционного перемешивания, растворения, гранулирования, растирания для получения драже, эмульгации, заключ