Гетероароматические и ароматические пиперазинилазетидиниламиды в качестве ингибиторов моноацилглицеринлипазы

Гетероароматические и ароматические пиперазинилазетидиниламиды в качестве ингибиторов моноацилглицеринлипазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СМЕЖНЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данная заявка истребует приоритет, заявленный в предварительной заявке на патент США 61/171660, поданной 22 апреля 2009 г., которая полностью включается в настоящий документ посредством ссылки.

Эта заявка относится к предварительной заявке под названием «Гетероароматические и ароматические пиперазинилазетидиниламиды в качестве ингибиторов моноацилглицеринлипазы» (Heteroaromatic and Aromatic Piperazinyl Azetidinyl Amides as Monoacylglycerol Lipase Inhibitors), предварительная заявка US № 61/171661, подана 22 апреля 2009 г.

ИСПОЛЬЗОВАЛОСЬ ЛИ В ДАННОМ ИССЛЕДОВАНИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ФИНАНСИРОВАНИЕ

Для исследований и разработки описанного ниже изобретения не привлекалось федеральное финансирование.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам моноацилглицеринлипазы (MGL), содержащим их фармацевтическим составам и их использованию для лечения, облегчения или предупреждения нарушения, связанного с активностью MGL, в том числе у млекопитающих и/или человека, когда активность MGL влияет на течение заболевания, синдром или состояние.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Cannabis sativa используется в качестве болеутоляющего средства в течение многих лет. Δ⁹-тетрагидроканнабинол является основным действующим веществом Cannabis sativa (конопли) и агонистом рецепторов каннабиноидов (Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215). Было клонировано два каннабиноидных рецептора, сопряженных с G-белком: каннабиноидный рецептор типа 1 (CB1, Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4) и каннабиноидный рецептор типа 2 (CB₂, Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5). CB₁ экспрессируется в центральной нервной системе, в частности, в таких областях мозга, как гипоталамус и прилежащее ядро, а также в периферических органах: печени, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, жировой ткани и скелетных мышцах (Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140). CB₂ в основном экспрессируется в иммунных клетках, таких, как моноциты (Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134), и, при определенных условиях, также в головном мозге (Benito et al.,Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285), в скелетных (Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110 и сердечной (Hajrasouliha et al.,Eur J Pharmacol , 2008, 579, 246-252) мышцах. Большое количество фармакологических, анатомических и электрофизиологических данных по использованию синтетических агонистов указывает на то, что повышение интенсивности сигналов каннабиноидов через CB₁/CB₂ способствует обезболиванию в экспериментах с острой ноцицептивной болью и подавляет гипералгезию и аллодинию в моделях хронической нейропатической и воспалительной боли (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60; Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 319-334).

Эффективность синтетических агонистов рецепторов каннабиноидов хорошо документирована. Более того, исследования с использованием антагонистов каннабиноидных рецепторов и нокаутных мышей также подтвердили важность системы эндоканнабиноидов как модулятора ноцицепции. Анандамид (AEA) (Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9) и 2-арахидоноилглицерин (2-AG) (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97) представляют собой два основных эндоканнабиноида. AEA гидролизуется гидролазой амидов жирных кислот (FAAH), а 2-AG гидролизуется моноациглицеринлипазой (MGL) (Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884). Генетическая абляция FAAH повышает содержание эндогенного AEA и приводит к CB₁-зависимой анальгезии в моделях острой и воспалительной боли (Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319-27), на основании чего можно предположить, что эндоканнабиноидная система естественным образом подавляет ноцицепцию (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60). В отличие от непрерывного роста концентраций эндоканнабиноидов у мышей с неактивным геном FAAH, использование специфических ингибиторов FAAH временно повышает концентрации AEA и приводит к антиноцицепции in vivo (Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76-81). Еще одним свидетельством вызываемого эндоканнабиноидами тонуса антиноцицептивной нервной системы является образование AEA в периакведуктальном сером веществе, известном как болевой центр, после болевой периферийной стимуляции (Walker et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96, 12198-2033) и, наоборот, индукция гипералгезии после введения антисмысловой РНК CB₁ в спинной мозг (Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9).

Что касается 2-AG, внутривенное введение вызывает анальгезию в тестах «отдергивание хвоста» (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90) и «горячая пластина» (Lichtman et al., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9). С другой стороны, было показано, что 2-AG сам по себе не является анальгетиком в тесте «горячая пластина», при его введении в сочетании с другими 2-моноацилглицеринами (т.е. 2-линолеоил глицерина и 2-пальмитоил глицерина) достигается значительная анальгезия; это явление известно как «эффект окружения» (Ben-Shabat et al., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31). Эти 2-моноацилглицерины «окружения» представляют собой эндогенные липиды, высвобождаемые совместно с 2-AG и потенцирующие сигнализацию эндоканнабиноидов, в частности, путем ингибирования разложения 2-AG, скорее всего, вследствие конкуренции за активный центр на MGL. Это говорит о том, что синтетические ингибиторы MGL должны иметь схожий эффект. Действительно, URB602, относительно слабый синтетический ингибитор MGL, оказал антиноцицептивное воздействие в модели острого воспаления на мышах (Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794).

Хотя использование синтетических каннабиноидных агонистов убедительно продемонстрировало, что увеличение каннабиноидной сигнализации оказывает обезболивающее и противовоспалительное воздействие, оказалось трудно отделить положительные эффекты этих соединений от нежелательных побочных эффектов. Альтернативный подход заключается в повышении сигнализации системы эндоканнабиноидов путем повышения уровня 2-AG, наиболее часто встречающегося в центральной нервной системе (ЦНС) и желудочно-кишечном тракте эндоканнабиноида, которого можно добиться путем ингибирования MGL. Таким образом, ингибиторы MGL могут оказаться полезными для снижения болевых ощущений, лечения воспалений и нарушений ЦНС (Di Marzo et al., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80; Jhaveri et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632; McCarberg Bill et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83), а также глауком и болезненных состояний, связанных с повышенным внутриглазным давлением (Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Xhuanhong; Song, Zhoa-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87(2):106-14).

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

или его энантиомеру, диастереомеру, сольвату, а также фармацевтически приемлемым солям; при этом

Y представляет собой фенил или гетероарил из следующей группы: тиазолил, пиридил, пиримидил, 1,3,5-триазинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил и 1,3,4-тиадиазолил;

при этом фенил или гетероарил могут замещаться одним из нижеперечисленных заместителей: фтор, хлор, бром, йод, C_1-4алкил, трифторметил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро и циано-группа;

r является целым числом от 1 до 2;

R² отсутствует или является оксо-группой;

Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного:

(a) фенил, замещенный NR^aR^b;

где R^a представляет собой водород или C_1-4алкил; где R^b представляет собой C_1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(C_1-2алкил); и где фенил в группе R^b, фенил в группе фенил(C_1-2алкила) в R^b, или фуранил в группе фуранилметила в R^b могут замещаться йодом;

альтернативно, R^a и R^b могут соединяться через атом азота с образованием 5-8-членного гетероциклила, который в некоторых случаях может конденсироваться с бензогруппой;

(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом соединения формулы (I), может замещаться одним фтором, и где концевое фенильное кольцо может замещаться одним из следующих заместителей: трифторметил, С_1-4алкокси, хлор, дихлор, фтор и йод;

(c) фенил, замещенный каким-либо из нижеперечисленных заместителей: C_5-8циклоалкил, -NHC(=O)циклогексил, фенилокси, фенилкарбонил, фенил(C_1-3)алкил, фенил(C_1-3)алкокси, пирролил, пиразолил, имидазолил, изоиндол-2-ил-1,3-дион, 2,3-дигидроизоиндол-2-ил; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил;

(d) фенил, замещенный одним-двумя независимыми заместителями из следующей группы: C_1-6алкил, C_1-4алкокси, йод, хлор и нитрогруппа;

(e) фенил(C_1-2)алкил; где фенил может независимо замещаться одним-двумя заместителями из следующей группы: йод, фтор, C_1-6алкил, фенил и NR^cR^d; где R^c представляет собой водород или C_1-4алкил; и где R^d представляет собой C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил(C_1-4)алкил; и где C_1-2алкил или фенил(C_1-2)алкил может замещаться фенилом;

(f) фенил(C_2-4)алкенил; где фенил может замещаться одним из следующих заместителей: C_1-4алкил, C_1-4алкокси, трифторметил, трифторметилтио и фенил;

(g) нафтил; где нафтил может замещаться одним C_1-4алкокси-заместителем;

(h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил могут замещаться оксо-группой;

(i) C_5-8циклоалкил; где C_5-8циклоалкил может замещаться одним C_1-6алкильным заместителем;

(j) циклоалкил C_5-8, конденсированный с бензольным кольцом, или C_5-8циклоалкил(C_1-4)алкил, конденсированный с бензольным кольцом; где указанный C_5-8циклоалкил может замещаться 1-4 метильными группами;

(k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил может замещаться C_1-6алкилом;

(l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, представляет собой что-либо из нижеперечисленного: бензоксазолил, хинолинил, бензимидазолил, пиридинил, индолил, тиенил, фуранил, пиразолил, оксазолил, бензотиенил и бензофуранил;

где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, может независимо замещаться одним или двумя из следующих заместителей: C_1-4алкил, трифторметил, C_5-8циклоалкил, фенил, фенил(C_1-2)алкокси, фенил(C_2-4)алкинил и дихлорфенокси; и где фенильный заместитель в молекуле гетероарила также может замещаться C_1-4алкилом, C_1-4алкокси- или трифторметилом;

(m) 1,5-бифенил-1H-пиразол-3-ил; где пиразол-3-ил может замещаться метильной замещающей группой; и когда каждая из фенильных групп заместителей 1,5-бифенила также может замещаться группами хлор, дихлор или амино-сульфонила;

(n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил; где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил может замещаться фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и

(o) гетероарил (C_2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированная гетероароматическая структура соединена с C_2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, может далее замещаться C_5-6циклоалкилом;

при условии, что соединение Формулы (I) не является

соединением, в котором Y представляет собой 3-метилпиридин-2-ил, r=1, и R² отсутствует, а Z является 4-бифенилом;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует а Z представляет собой 2-(фенилкарбонил)фенил;

соединением, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 4-циклогексилфенил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует а Z представляет собой 3-циклогексилкарбониламино)фенил;

соединением, в котором Y представляет собой 5-цианопиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z является 4-бифенилом;

соединением, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 4-бифенил;

соединением, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, r=2, R² отсутствует, а Z представляет собой 2-(4-трифторметилтиофенил)винил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 2-фенилвинил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 2-фенилэтил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 2-трет-бутилбензоксазол-6-ил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 2-(4-метоксифенил)бензоксазол-7-ил

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 2-циклогексилбензоксазол-6-ил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 1,2-диизобутил-1H-индол-5-ил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 1-метил-2-пропил-1H-индол-5-ил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 1-изобутил-2-фенил-1H-индол-5-ил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 1-изобутил-2-(4-метилфенил)-1H-индол-5-ил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 2-(3-метоксифенил)бензоксазол-5-ил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 2-бензилфенил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой (1R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой (1S)-1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой (1S)-1-(2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)этил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил;

соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 2,2-бифенилэтил; или

соединением, в котором Y представляет собой 3-трифторметилфенил, r=1, R² отсутствует, а Z представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил.

Далее, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), как указано в настоящем документе, в качестве ингибитора MGL для лечения, облегчения или предупреждения нарушения, заболевания, синдрома или состояния, зависящего от ингибирования MGL.

Кроме того, настоящее изобретение представляет методы лечения, облегчения и/или предупреждения нарушения, заболевания, синдрома или состояния, на которое влияет ингибирование MLG, например, боль, болезни, сопровождающиеся такой болью, воспаление и нарушения ЦНС, включающие или заключающиеся во введении нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения Формулы (I), как описано в настоящем документе.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, состоящей из и/или состоящей по существу из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого наполнителя и/или фармацевтически приемлемого разбавителя и соединения Формулы (I), или ее фармацевтически приемлемой соли.

В настоящей заявке также предложены технологии изготовления фармацевтической композиции, включающие, состоящие из и/или состоящие преимущественно из смешивания соединения Формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого наполнителя и/или фармацевтически приемлемого разбавителя.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы (I), как указано в настоящем документе, для приготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения, облегчения и/или предупреждения болезни, синдрома, состояния или нарушения, на которое влияет ингибирование MGL, у нуждающегося в этом субъекта.

Кроме того, настоящее изобретение представляет методы производства соединений Формулы (I), как описано в настоящем документе, и содержащих его фармацевтических составов и лекарств.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «алкил», используемый самостоятельно или для обозначения заместителя, обозначает прямую или разветвленную углеродную цепь, включающую от 1 до 8 атомов углерода. Таким образом, указанное число углеродных атомов (например, C_1-8) обозначает количество атомов углерода в алкильной функциональной группе или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В группах заместителей, содержащих несколько алкильных групп, например, 2-амино-C_1-6алкил, 2-амино-C_1-6алкильные группы диалкиламиногрупп могут быть одинаковыми или различаться.

Термин «алкокси» обозначает -O-алкильную группу, в которой термин «алкил» соответствует приведенному выше определению.

Термины «алкенил» и «алкинил» обозначают прямые и разветвленные углеродные цепи, включающие 2 или более атомов углерода, где алкениловая цепь содержит, по меньшей мере, одну двойную связь, а алкиниловая цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь. Специалистам в этой области известно, что термин "винил" и "этенил" взаимозаменяемые и используются для обозначения замещающей группы С₂алкенила.

Термин «циклоалкил» обозначает насыщенное или частично насыщенное, моноциклическое или полициклическое углеводородное кольцо, включающее от 3 до 14 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.

Термин "циклоалкил, конденсированный с бензольным кольцом", обозначает 5-8-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Атомы углерода, образующие циклоалкильное кольцо, могут быть полностью или частично насыщенными.

Термин «гетероциклил» обозначает неароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, включающую от 3 до 10 атомов и содержащую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из следующей группы: N, O и S. Определение термина «гетероциклил» также включает неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, из которых 1-2 атома - атомы азота, или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, 0, 1 или 2 из которых являются атомами азота, а до 2 атомов представляют собой атомы кислорода или серы и, по меньшей мере, один атом должен быть атомом азота, кислорода или серы; где (необязательно) кольцо содержит от нуля до одной ненасыщенной связи и (необязательно), когда кольцо состоит из 6 или 7 атомов, оно содержит до двух ненасыщенных связей. Атомы углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Определение термина «гетероциклил» также включает две 5-членные моноциклические гетероциклоалкильные группы, соединенные мостиковой связью с образованием бициклического кольца. Такие группы не считаются полностью ароматическими и не обозначаются как гетероарильные группы. В случае если гетероциклил является бициклическим, оба кольца гетероциклила и, по меньшей мере, одно из колец содержит член с гетероциклическим ядром. Примеры гетероциклических групп включают следующее, но не ограничиваются этим: пирролинил (включая 2Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Если не указано иное, гетероциклил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Термин «гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом», обозначает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из следующей группы: N, O и S. Атомы углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Если не указано иное, конденсированный с бензольным кольцом гетероциклил присоединен к своей боковой группе на атоме углерода бензольного кольца.

Термин «арил» обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, включающее от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных колец включают фенил и нафтил.

Термин «гетероарил» обозначает ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 атомов-членов кольца и содержащую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, O и S. Определение термина «гетероарил» включает 5- или 6-членные ароматические кольца, в которых кольцо состоит из атомов углерода и содержит, по меньшей мере, один гетероатом. Гетероатомы включают азот, кислород и серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один атом азота, кислорода или серы и, кроме того, до трех дополнительных атомов водорода. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. В том случае, когда указанное 6-членное кольцо содержит три атома азота, не более двух атомов азота находятся в соседних положениях. Если гетероарил является бициклическим, в каждом кольце присутствует, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Если не указано иное, термин «гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом», обозначает 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероарильное кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из следующей группы: N, O и S. Примеры гетероарильных групп с необязательно конденсированными бензольными кольцами включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил хинолинил, изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Термин «галоген» или «гало» обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «формил» обозначает группу -C(=O)H.

Термин «оксо» обозначает группу (=O).

Если термин “алкил” или “арил”, либо любой из образованных от этих корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), при этом подразумевается, что все оговоренные выше ограничения для терминов “алкил” и “арил” переносятся и на производные названия. Указание числа атомов углерода (например, C₁-C₆) относится независимо к числу атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого корень алкил используется в качестве префикса. Для алкильных и алкокси-заместителей указанное количество атомов углерода включает все независимые атомы-члены кольца, входящие в указанный диапазон. Например, C_1-6 алкил включает по отдельности метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, C_1-2, C_1-3, C_1-4, C_1-5, C_2-6, C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_2-5 и т.д.).

В отношении замещающих групп термин “независимо” относится к ситуациям, что когда возможно наличие более одной замещающей группы, указанные заместители могут быть как одинаковыми, так и разными.

Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках молекулы. Принимается, что заместители и схемы замещения соединений формулы (I) могут выбираться специалистом в данной области для обеспечения химически стабильных соединений, которые легко синтезировать по известным в данной области методикам, а также по методикам, изложенным в настоящем документе.

В целом, в рамках используемой в раскрытии настоящего изобретения стандартной номенклатуры первой указывается концевая часть описываемой боковой цепи, затем перечисляются следующие функциональные группы в направлении к точке присоединения заместителя. Так, например, описание заместителя C₁-С₆алкилкарбонила относится к группе следующей формулы:

Термин «R» в стереоцентре означает, что стереоцентр имеет абсолютную R-конфигурацию согласно определению, принятому в отрасли; аналогично, термин «S» означает, что стереоцентр имеет абсолютную S-конфигурацию. Используемые в настоящей заявке термины «*R» или «*S» в стереоцентре используются для обозначения того, что стереоцентр имеет абсолютную, но неизвестную конфигурацию. Используемый в настоящей заявке термин «RS» обозначает стереоцентр, существующий в форме смеси R- и S-конфигураций. Аналогичным образом, термины «*RS» или «*SR» обозначают стереоцентры, существующие в форме смеси R- и S-конфигураций и имеющие неизвестную конфигурацию относительно другого стереоцентра в молекуле.

Соединения, содержащие один стереоцентр без обозначения стереосвязи, представляют собой смесь двух энантиомеров. Соединения, содержащие два стереоцентра без обозначения стереосвязи для обоих из них, представляют собой смесь четырех диастереомеров. Соединения с двумя стереоцентрами, оба из которых обозначены «RS» и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой двухкомпонентную смесь, обладающую соответствующими стереохимическими характеристиками, как показано в структурной формуле. Соединения с двумя стереоцентрами, оба из которых обозначены «*RS» и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой двухкомпонентную смесь с неизвестными стереохимическими характеристиками. Необозначенные стереоцентры, указанные в структурной формуле без обозначения стереосвязей, представляют собой смесь R- и S-конфигураций. Для необозначенных стереоцентров, структурная формула которых приводится с обозначениями стереосвязей, абсолютные стереохимические характеристики соответствуют изображенной формуле.

Следующие сокращения использованы в спецификации, в частности, в Схемах и Примерах:

ДЦК=N,N-дициклогексилкарбодиимид

ДХМ=Дихлорметан

ДИПЭА=Диизопропилэтиленамин

ДМФ=N,N-Диметилформамид

ДМСО=Диметилсульфоксид

ЭДТА=Этилендиамидтетраацетат

EtOAc=Ускусноэтиловый эфир

ч=часы

ГАТУ=O-(7-азабензотиазол-1-ил)-N,N,N”,N”-тетраметилурония гексафторфосфат

ГБТУ=O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат

ГЭПЭС=4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота

ВЭЖХ=Высокоэффективная жидкостная хроматография

мин.=минуты

ЖХСД=Жидкостная хроматография среднего давления

mХПБК=м-хлорпероксибензойная кислота

ПИПЭС=пиперазин-N,N′-бис(2-этансульфоновая кислота)

сек.=секунды

ТЭА=триэтиламин

ТГФ=тетрагидрофуран

Используемый в настоящем документе термин «субъект» означает животное, предпочтительно - млекопитающее, наиболее предпочтительно - человека, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» означает количество активного вещества или лекарственного средства, вызывающее биологическую или лекарственную реакцию в тканях системы, животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, врач или другой медицинский работник. К таким реакциям может относиться облегчение или частичное облегчение симптомов подлежащего лечению заболевания, синдрома, состояния или расстройства.

Используемый в настоящем документе термин «состав» обозначает продукт, включающий предписанные компоненты в терапевтически эффективном количестве, а также любой продукт, являющийся прямым или косвенным результатом комбинирования предписанных компонентов в предписанных количествах.

Используемый в настоящем документе термин «лечение», «облегчение» и им подобные включают, если не указано иначе, ведение субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека) и уход за ним с целью противостояния болезни, патологическому состоянию, либо расстройству, и включает введение соединения настоящего изобретения для предупреждения возникновения симптомов или осложнений, облегчения симптомов или осложнений, либо устранения болезни, патологического состояния или расстройства.

Используемый в настоящем документе термин "предупреждение" и "предотвращение" включает, если не указано иначе, (a) уменьшение частоты одного или более симптомов; (b) уменьшение тяжести одного или более симптомов; (c) замедление, либо предупреждение развития дополнительных симптомов и/или (d) замедление, либо предупреждение развития расстройства или патологического состояния.

Специалисту в данной области будет понятно, что в тех случаях, когда настоящее изобретение относится к способам предупреждения, субъектом, нуждающимся в этом (т.е. субъектом, нуждающимся в предупреждении), следует считать любого субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно - человека), который ощущает или у которого наблюдается по меньшей мере один симптом заболевания, расстройства или состояния, развитие которое необходимо предупредить. Более того, нуждающийся в предупреждении субъект может также быть субъектом (предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно - человеком), пока не проявившим никаких симптомов расстройства, болезни или патологического состояния, требующих предупреждения, но подверженным, по мнению врача либо другого медицинского специалиста, риску развития указанного расстройства, болезни или патологического состояния. Например, субъект может быть подвержен риску развития расстройства, заболевания или патологического состояния (и поэтому нуждаться в предупреждении или превентивном лечении) с учетом его истории болезни, включая, помимо прочего, наследственность, предрасположенность, сопутствующие расстройства или состояния, генетическую предрасположенность и тому подобное.

Термин «ингибитор MGL» распространяется на соединения, которые при взаимодействии с MGL существенно снижают или устраняют ее каталитическую активность, тем самым повышая концентрации ее субстрата (субстратов). Термин «регулируемый MGL» используется для обозначения состояния зависящего от модуляции фермента MGL, включая состояние, зависящее от ингибирования фермента MGL, например, боль и заболевания, ведущие к возникновению такой боли, воспаления и нарушения ЦНС.

Используемый в настоящем документе термин «воздействовать» или «под воздействием» (когда речь идет о болезни, синдроме, состоянии или заболевании, на которое влияет ингибирование MGL) подразумевает, если не указано иначе, сокращение частоты или тяжести одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства или подразумевает предотвращение развития одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства или же развития самого заболевания, состояния, синдрома или расстройства.

Соединения Формулы (I) полезны для применения в методах лечения, облегчения и/или профилактики заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, зависящих от ингибирования MGL. Такие способы включают, состоят из и/или состоят преимущественно из назначения пациенту (включая животных, млекопитающих и человека), нуждающемуся в таком лечении, облегчении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), указанного в настоящем документе, или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В частности, соединения формулы (I) полезны для лечения, смягчения или предупреждения боли, заболеваний, синдромов, состояний или нарушений, вызывающих боль, воспаление или нарушения ЦНС. В частности, соединения Формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны при лечении, облегчении и/или профилактике воспалительной боли, состояний повышенной чувствительности при воспалениях и/или нейропатической боли. Такое лечение, облегчение и/или профилактика включает назначение пациенту, требующему лечения, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), указанного в настоящем документе.

К примерам воспалительной боли относится боль, вызванная заболеванием, состоянием, синдромом, расстройством или болезненное состояние, в том числе воспалительные заболевания кишечника, висцеральная боль, мигрень, послеоперационные боли, остеоартроз, ревматоидный артрит, боли в спине, боль в пояснице, боли в суставах, боль в животе, боль в груди, схватки, заболевания опорно-двигательного аппарата, кожные заболевания, зубная боль, изжога, ожог, солнечный ожог, укус змеи, укус ядовитой змеи, укус паука, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекция мочевыводящих путей, ринит, контактный дерматит или гиперчувствительность, зуд, экзема, фарингит, мукозит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, холецистит, панкреатит, постмастэктомический болевой синдром, менструальные боли, эндометриоз, боль из-за физической травмы, головная боль, синусовая головная боль, головная боль от напряжения или арахноидит.

Одним из видов воспалительной боли является воспалительная гипералгезия или гиперчувствительность. Примеры воспалительной гиперальгезии включают болезни, синдромы, состояния, расстройства или болевые состояния, включая воспаление, остеоартрит, ревматоидный артрит, боли в спине, суставах, брюшной области, костно-мышечные заболевания, заболевания кожи, послеоперационную боль, головные боли, зубную боль, ожоги, солнечные ожоги, укусы насекомых, нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи, интерстициальный цистит, инфекции мочевых путей, кашель, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, ринит, контактный дерматит/аллергию, зуд, экзему, фарингит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, недержание мочи, доброкачественную простатическую гипертрофию, кашель, астму, ринит, повышенную чувствительность носа, зуд, контактные дерматиты и/или кожную аллергию и хроническое обструктивное заболевание легких.

В одном из вариантов реализации данное изобретение направлено на лечение, смягчение или предупреждение воспалительной висцеральной гипералгезии, которой сопутствует повышение висцеральной раздражительности, включающее, полностью или в основном заключающееся во введении пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I). Еще один вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения воспалительной соматической гипералгезии, которой сопутствует повышенная чувствительность к термическим, механическим или химическим раздражителям, заключающемуся во введении нуждающемуся в лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.

Дальнейший вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения, смягчения или предупреждения нейропатической боли. К примерам нейропатической боли относятся боль, вызванная заболеванием, синдромом, состоянием, расстройством, или болезненное состояние, в том числе рак, неврологические расстройства, операции на спинном мозге и периферических нервах, опухоль головного мозга, черепно-мозговая травма (ЧМТ), травмы спинного мозга, синдром хронической боли, фибромиалгия, синдром хронической усталости, волчанка, саркоидоз, периферическая нейропатия, двусторонняя периферическая невропатия, диабетическая нейропатия, центральная боль, невропатия, связанная с повреждением спинного мозга, инсульт, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, воспаление седалищного нерва, невралгия нижнечелюстного сустава, периферический неврит, полиневрит, боль после ампутации, фантомная боль в конечностях, переломы костей, нейропатическая боль во рту, боли Шарко,