Способ получения производства эрголина

Способ получения производства эрголина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Вооооч :Фвттт1 я

4 патон rH -. — ..:;:=и

ИСАН боюа Советскик

Социалистическик

Республик -.

ИЗОБРЕТЕ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 27.V.1968 (Лв 1244183/23

Приоритет 28.VI.1967 (№ 17750 А/6

Кл. 12р, 5

МПК С 074

УДК 547.94.07(088.8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Улинистров

СССР

Опубликовано 28.Х.1969. Бюллете

Дата опубликования описания 17.

Авторы изобретения

Иностранцы

Федерико Аркамоне, Люциано Дориготти, Альфредо Глассер, Сильвио Редаелли (Италия) Иностранная фирма

«Сосиета Фармацеутики Италиа» (Италия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВА ЭРГОЛИНА

l ОЬ

1(з СН

C0NH

С вЂ” Х С=О

«-Нз

10 сн

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения производных эрголина общей формулы

Р,т

83 CH 0H

СОИН

=С вЂ” И С=О

1ч CHç 2

ГдЕ R4 — атОМ ВОдсрОда ИЛИ МЕТИЛ, Кв — бЕНзил или изобутил, R3 и R4 — одновременно водород или метил.

Способ заключается во взаимодействии эргоалкалоидов общей формулы где R4, R, Ra и R4 имеют указанные выше значения, с метиловым спиртом в присутствии органической кислоты, например муравьиной

20 при облучении УФ-светом. Реакцию предпочтительно осуществлять в бескнслородной атмосфере, например в атмосфере двуокиси углерода.

Пример 1. 10а-метокси-9,10-дигидроэрго25 тамии, 6 г эрготамина растворяют в 300 мл безводного метилового спирта в смеси с 80 мл

99%-ной муравьиной кислоты. Раствор облучают в течение 24 час двумя лампами HPaR

30 Филлипс по 2500 вт каждая. Лампы помеща255867

Пример 7. 1-метил-10а-метокси-9,10-дигидроэрготамин.

0,50 г 1-метилэрготамина растворяют в

100 мл безводного метилового спирта и 25 мл

99О/о-ной муравьиной кислоты. Полученные растворы облучают в условиях примера 1 для эрготамина и продолжают обработку в течение 8 час, Реакционную смесь нейтрализуют д вууглекислым калием, выпаривают в вакууме и растворяют в хлороформе. Вытяжку в этом растворителе пропускают через колонку, содержащую 15 г силикагеля. Продукт элюируют хлороформом с 0,5 — 1 /о метанола.

После перекристаллизации продукта с т. пл.

220 С (с разложением) из ацетона получают следующие константы (а)ро = — 16 (С = 0,5 в пиридине).

1. Способ получения производных эрголина общей формулы ют на расстоянии 6 см от поверхности стеклянной колбы из пирекса, в которой находится раствор. В течение реакции температуру поддерживают 18 — 20 С при помощи реторты с циркуляцией воды, погруженной в жидкость.

Через эту реторту медленно пропускают ток двуокиси углерода. К концу реакции к бурому раствору добавляют 800 мл воды и толченого льда и 200 мл хлороформа. Смесь подщелачивают NaHCO3. Хлороформную фазу 10 отделяют от водной. Водную фазу подвергают двухкратной экстракции по 100 мл хлороформа за один раз. Хлороформные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрием и фильтруют ls через слой активного угля Остаток от выпаривания экстрактов растворяют в небольшом количестве хлороформа и пропускают через колонку, содержащую 12 г силикагеля. Продукт реакции элюируют хлороформом с со- 20 держанием 1% метанола и выделяют из алюатов путем выпаривания досуха и высаживания из ацетонного раствора диэтиловым эфиром. Получают 1,40 г 10а-метокси-9,10-дигидроэрготамина, с т. пл. 180 С (с разложением); 25 (аф — 16 (С = 0,5 в пиридине). Ультрафиолетовый спектр в 96 /о-ном спирте обладает двумя максимумами абсорбции: при 288 и

294 ммк.

П р и ме р 2. 1-Метил-10а-метокси-9,10-дигидроэрготамин.

240 мл сухого аммиака конденсируют в колбе на 500 мл. 600 мг металлического калия добавляют до полного обесцвечивания.

Раствор охлаждают до — 60 С и добавляют к нему 1,5 г 10а-метокси-9,10-дигидроэрготамина, полученного по примеру 1. После этого прибавляют раствор 2,1 г йодистого метила в

15 мл абсолютного эфира, охлажденный до 40 — 40 С. Реакционную смесь кипятят 30 мин, давая аммиаку испариться. Остаток обрабатывают 45 мл метанола, подщелачивают водным раствором едкого кали и после разбавления 90 мл воды экстрагируют 180 мл хлоро- 45 форма. Водную фазу вновь экстрагируют

100 мл хлороформа, и объединенные хлороформенные экстракты упаривают досуха. Получают 1,1 г сырого продукта, который очищают хроматографированием через силикагель и элюированием хлороформом, содержащим 0,5О/о метанола. После двух кристаллизаций:из ацетона получают 300 мг аналитически чистого продукта, плавящегося при 220—

221 С (с разложением); (а) = — 16 (С=0,5 55 в пиридине). Ультрафиолетовый спектр обладает максимумом абсорбции при 296 ммк.

Пример 3, 10а-метокси-9,10-дигидроэргокристин.

0,5 г эргокристина растворяют в 300 мл 60 этилового спирта и добавляют 75 мл муравьиной кислоты 99 /о-ной концентрации. Реакционную смесь облучают в условиях примера

1 в течение 4 час. Путем разделения продукта по примеру 1 получают 100 мг 10а-метокси- 65

9,10-дигидроэргокристина с т. пл 188 — 191 С (с разложением). Его перекристаллизовывают из ацетона — диэтилового эфира; (а) о = — 8 (С = 0,4 в пиридине). Ультрафиолетовый спектор имеет два максимума: при 285 и

292 ммк (в 96>/p;ном спирте).

Пример 4. 1-метил-10а-метокси-9,10-дигидроэргокристин.

Синтез осуществляют по примеру 2. Исходя из 420 мг 10а-метокси-9,10-дигидроэргокристина, получают 200 мг продукта, который после перекристаллизации из ацетона плавится при 215 — 218 С с разложением (а) р = — 7 (С = 0,38 в пиридине). Ультрафиолетовый спектр обладает максимумом поглощения при

295 ммк в 96 /о-ном спирте, Пример 5. 10а-метокси-9,10-дигидроэргокриптин.

1,0 г эргокриптина растворяют в 150 мл метанола, и к раствору добавляют 40 мл

99 /о -ной муравьиной кислоты. Реакционную смесь подвергают облучению в течение 4 час по примеру 1. Путем обработки продукта по примеру 1 получают 400 мг кристаллического

10а-метокси-9,10-дигидроэргокриптина с т. пл.

190 С (с разложением) при ацетоне как растворителе: (а)ро =+8 (С = 0,6 в пиридине).

Ультрафиолетовый спектр имеет максимум абсорбции при 285 ммк и 293 ммк в 96>/р-ном этиловом спирте.

Пример 6. 1-Метил-10а-метокси-9,10-дигидр оэр гокр и птин.

Реакцию проводят по примеру 2. Из 05 г

10а-метокси-9,10-гидроэргокриптина получают

220 мг продукта с т. пл. после перекристаллизации из ацетона 222 — 224 С (с разложением); (а)зр = + 14 (С = 0,56 в пиридине). Ультрафиолетовый спектр отличается максимумом

295 ммк в 96%-ном этиловом спирте.

Предмет изобретения

255867

СНз

N

R1

Составитель С. Дашкевич

Техред А. А. Камышникова Корректор Л, В. Юшина

Редактор С. Лазарева

Заказ 522/14 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R< — атом водорода или метил, Кв — бензил или изобутил, R3 и R4— одновременно водород или метил, отличающийся тем, что эргоалкалоид общей формулы где К1, Кг, R3 u Ra имеют вышеуказанные значения, подвергают вз аимодействию с метиловым спиртом в присутствии органической кислоты, например муравьиной, при облучении УФ-светом с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в бескислородной атмосфере, например в атмосфере двуокиси углерода.