2559881 - Производные дигидроптеридинона, способ их получения и фармацевтическое применение

Производные дигидроптеридинона, способ их получения и фармацевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным дигидроптеридинона формулы (I), способу их получения (вариантам) и их фармацевтическому применению в качестве ингибиторов Plk киназы. Соединения могут быть использованы для получения лекарства для лечения нарушения клеточной пролиферации, в частности при нарушении, которое является раком, который выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, чешуйчато-клеточного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака шейки матки, папиллярной карциномы или колоректальной карциномы, предпочтительно рака шейки матки или колоректальной карциномы. В формуле (I)

R¹ и R² каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C₁-₆алкила; R³ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила и С_5-6циклоалкила; R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, где алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкоксила и -NR⁹R¹⁰; R⁶ выбран из группы, состоящей из С_1-3алкила, С_5-6циклоалкила, гетероциклического алкила, выбранного из 6-членного гетероциклического алкила с 1 атомом азота, гексагидроциклопента(с)пиррола или циклопента(с)пиперидина, где C_1-3алкил, С_5-6циклоалкил или гетероциклический алкил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_1-6алкоксила, гидроксила, С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкилС_1-6алкила, гетероциклического алкила, N-метилморфолина, гексагидропирроло[2,1-с][1,4]оксазина, -C(O)R⁹, -NR⁹R¹⁰ и C_1-6алкилкарбонилоксигруппы; где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный гетероцикл, где 4-8-членный гетероцикл содержит один или более гетероатомов N или О и 4-8 членный гетероцикл необязательно замещен C_1-6алкилом, необязательно замещенным С_3-6циклоалкилом; R⁷ и R⁸ каждый независимо выбран из атома водорода или С_1-6алкила; R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из атома водорода или C_1-6алкила. Изобретение также относится к новому промежуточному соединению формулы (IA) где R¹, R² R³ R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ R⁹ и R¹⁰имеют вышеуказанные значения; R¹¹ выбран из группы, состоящей из гидроксила или С_1-6алкоксила. Способ получения соединения формулы I заключается во взаимодействии соединения формулы (IA) с соединением R⁶NH₂, либо во взаимодействии соединения формулы (IB) с соединением формулы (IC). Формулы (IB) и (IС) указаны в формуле изобретения. 8 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 47 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым производным дигидроптеридинона, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные, и к их терапевтическим применениям, в частности, к их фармацевтическому применению в качестве ингибитора Plk киназы.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Семейство циклинзависимых киназ (Cdks) долгое время считали основным регулятором клеточного цикла, но появляется все больше и больше разнообразных протеинкиназ, которые играют важную роль в прохождении клеточного цикла. Одной из них является семейство Polo-подобных киназ (Plk).

Киназы Plk являются серин-треонин киназами, которые играют важную роль в регуляции клеточного цикла. На уровне техники раскрыто четыре Plk, то есть Plk1, Plk2, Plk3 и Plk4. Plk играют важную роль в регуляции цикла эукариотической клетки (например, регуляция митоза в клетках млекопитающих). В частности, Plk1 играет центральную роль в регуляции митоза (Glover et al. 1998, Genes Dev. 12: 3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12: 1791-9). По-видимому, гиперэкспрессия Plk1 сильно ассоциирована с опухолевыми клетками, включающими раки (WO 2004014899). Доказано, что гиперэкспрессия Plk1 ассоциирована с различными типами опухолей, такими как немелкоклеточный рак легкого, чешуйчато-клеточные раки, карциномы молочной железы, яичника или папиллярная карцинома, а также с колоректальными раками (Wolf et al. 1997, Oncogene 14: 543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59: 2794-2797; Wolf etal. 2000, Pathol Res Pract. 196: 753-759; Weichert et al. 2004, Br. J. Cancer 90: 815-821; Ito et al. 2004, Br. J. Cancer 90: 414-418; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94: 148-152).

Сообщают, что Plk1 является консервативной от дрожжей до человека и вовлечена в различные митотические процессы, включающие активацию Cdc25C и Cdk1/циклина В при транзиции G2-M, созревание центросомы, образование и сборка веретена. На последних стадиях митоза Plk1 также вовлечена в разделение сестринских хроматид, активацию компонентов комплекса, стимулирующего анафазу, и регуляцию септина во время цитокинеза.

В предшествующем уровне техники было раскрыто много производных птеридинона в качестве ингибиторов Plk с антипролиферативной активностью. Например, в WO 2003020722 и WO 2004076454 описаны производные птеридинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые применяли для лечения заболеваний, связанных с активностью циклинзависимой киназы и характеризующихся гиперэкспрессией или аномальной клеточной пролиферацией. В WO 01/019825 описано применение производных птеридинона для лечения опухолевых и вирусных заболеваний. В связи с лекарственной устойчивостью различных типов опухолей для лечения опухолей крайне необходимы новые лекарства. В других заявках на патенты, таких как WO 2004076454, WO 2006018220, US 20040176380, WO 2007135374, WO 2006018185, WO 2006058876, WO 2006018222 и WO 2006018182, также раскрыты соединения в качестве ингибиторов Plk.

Однако, хотя несколько ингибиторов Plk Киназы было раскрыто, необходимы также безопасные ингибиторы Plk с улучшенной фармакокинетикой.

Целью настоящего изобретения является разработка ингибитора Plk Киназы новой структуры с более эффективными активностями, большей безопасностью и меньшей токсичностью, которые применяют для лечения нарушения клеточной пролиферации, такого как рак, инфекции, воспалительное и аутоиммунное заболевание.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

С целью преодоления недостаточности предшествующего уровня техники настоящее изобретение направлено на производные дигидроптеридинона формулы (I) и их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси, а также фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты, а также их метаболиты или пролекарства:

где:

R¹ и R² каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, карбокси или эфира карбоновой кислоты, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, атома галогена, гидроксила, арила, сульфурила, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

или R¹ и R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6 членное кольцо, где 3-6-членное кольцо необязательно содержит от 1 до 2 гетероатомов N, О или S(O)_n;

R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила или гетероарила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксила, атома галогена, гидроксила, арила, сульфурила, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

или R¹ и R³ или R² и R³ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6 членное кольцо, где 3-6-членное кольцо содержит от 1 до 2 гетероатомов N, О или S(O)_n, и каждое 3-6-членное кольцо необязательно замещено одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксила, атома галогена, карбонила, арила, бензила, -C(O)R⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкоксила, циано, гидроксила, атома галогена, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, карбокси или эфира карбоновой кислоты, где алкил, алкоксил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил и гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксила, атома галогена, гидроксила, арила, сульфурила, -NR⁹R¹⁰, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

R⁶ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила или гетероарила, где алкил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксила, гидроксила, сульфурила, карбонила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклического алкила, арила, бензила, -C(O)R⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

R⁷ и R⁸ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила или атома галогена;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, карбокси или эфира карбоновой кислоты, где алкил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, атома галогена, гидроксила, циано, алкоксила, арилоксила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, сульфурила, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8 членный гетероцикл, где 4-8-членный гетероцикл содержит один или более гетероатомов N, О или S(O)_n, и каждый 4-8-членный гетероцикл необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, атома галогена, гидроксила, галогеноалкила, циано, алкоксила, арилоксила, гидроксилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, сульфурила, карбокси или эфира карбоновой кислоты; и

n равно 0, 1 или 2.

В одной предпочтительной форме осуществления изобретения находятся производные дигидроптеридинона формулы (I), где

R¹ и R² каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила или циклоалкила.

Кроме того, в одной предпочтительной форме осуществления изобретения находятся производные дигидроптеридинона формулы (I), где

R¹ и R² каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила или циклоалкила;

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкила, где алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкоксила или -NR⁹R¹⁰;

R⁶ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила или гетероциклического алкила, где алкил, циклоалкил или гетероциклический алкил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидроксила, циклоалкилалкила, гетероциклического алкила, -NR⁹R¹⁰, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой атом водорода;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, карбокси или эфира карбоновой кислоты, где алкил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, атома галогена, гидроксила, циано, алкоксила, арилоксила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, сульфурила, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

n равно 0, 1 или 2.

Соединения по изобретению включают, но не ограничены ими, приведенные ниже:

Пример №	Структура и название
1
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7H-птеридин-2-ил]амино]-N-(1-метилпиперидил)-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
2
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(4-метилморфолин-2-ил)метил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
3
[(1R,2R,3R,4R,5R)-4-Ацетокси-5-[[7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбонил]амино]-2-диметиламиноциклогексил]ацетат
4
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,2-диметил-N-(1-метил-4-пиперидил)-3Н-бензофуран-4-карбоксамид
5
(цис-экзо)-N-2-Метил-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-циклопента[с]пиррол-5-ил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
6

	(цис-экзо)-N-[2-Метил-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1H-циклопента[с]пиррол-5-ил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,2-диметил-3Н-бензофуран-4-карбоксамид
7
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7H-птеридин-2-ил]амино]-N-[(2S)-3-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
8
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
9
(цис-эндо)-N-[2-Метил-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-циклопента[с]пиррол-5-ил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,2-диметил-3Н-бензофуран-4-карбоксамид
10
N-[(цис-эндо)-2-(Циклопропилметил)-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-циклопента[с]пиррол-5-ил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,2-диметил-3Н-бензофуран-4-карбоксамид
11
(цис-эндо)-N-[2-Метил-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-циклопента[с]пиррол-5-ил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
12

	7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(цис)-4-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]циклогексил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
13
(цис-эндо)-N-[2-(Циклопропилметил)-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1H-циклопента[с]пиррол-5-ил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
14
(цис-эндо)-N-[2-Метил-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроциклопента[с]пиридин-6-ил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
15
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[[(2R)-4-метилморфолин-2-ил]метил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
16
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7H-птеридин-2-ил]амино]-N-[(trans)-4-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]циклогексил]-2,2-диметил-3Н-бензофуран-4-карбоксамид
17
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,2-диметил-N-[(транс)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил]-3H-бензофуран-4-карбоксамид
18

	(цис-экзо)-N-[2-Метил-1,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидроциклопента[с]пиридин-6-ил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7H-птеридин-2-ил]амино]-2,2-диметил-3Н-бензофуран-4-карбоксамид
19
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(транс)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
20
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(2R)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил]-2,2-диметил-3Н-бензофуран-4-карбоксамид
21
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(2S)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-2,2-диметил-3Н-бензофуран-4-карбоксамид
22
7-[[(7R)-7-Этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-(1-метил-4-пиперидил)-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
23
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(цис)-4-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]циклогексил]-2,2-диметил-3H-бензофуран-4-карбоксамид
24
(цис-эндо)-N-[2-Метил-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-циклопента[с]пиррол-5-ил]-7-[[(7R)-7-этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид

25
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
26
N-[[(3S,8aS)-3,4,6,7,8,8a-Гексагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-3-ил]метил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
27
N-[[(3S,8aS)-3,4,6,7,8,8a-Гексагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-3-ил]метил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
28
N-[[(3S,8aS)-3,4,6,7,8,8a-Гексагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-3-ил]метил]-7-[[(7R)-8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7H-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
29
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2-(диметиламинометил)-N-(1-метил-4-пиперидил)-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
30
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2-метил-N-(1-метил-4-пиперидил)-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
31

	N-[(2S)-3-[4-(Циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-пропил]-7-[[(7R)-7-этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
32
7-[[(7Н)-7-Этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
33
7-[[(7R)-7-Этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
34
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-[(транс)-4-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]циклогексил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
35
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7H-птеридин-2-ил]амино]-N-[(2S)-3-[4-(цикпопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-метоксипропил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
36
N-[(2S)-3-[4-(Циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-метоксипропил]-7-[[(7R)-7-этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
37
N-[(транс)-4-[4-(Циклопропилметил)пиперазин-1-ил]циклогексил]-7-[[(7R)-7-этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
38

	7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7H-птеридин-2-ил]амино]-N-[(2S)-2-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
39
7-[[(7Н)-7-Этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7H-птеридин-2-ил]амино]-N-[(2S)-2-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
40
7-[[(7R)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2-(метоксиметил)-N-(1-метил-4-пиперидил)-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
41
7-[[(7S)-8-Циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-N-(1-метил-4-пиперидил)-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
42
7-[(8-Циклопентил-7,7-диэтил-5-метил-6-оксо-птеридин-2-ил)амино]-N-(1-метил-4-пиперидил)-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
43
N-[(цис)-4-[4-(Циклопропилметил)пиперазин-1-ил]циклогексил]-7-[[(7S)-7-этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
44
N-[(цис)-4-[4-(Циклопропилметил)пиперазин-1-ил]циклогексил]-7-[[(7R)-7-этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид
45

N-[(транс)-4-[4-(Циклопропилметил)пиперазин-1-ил]циклогексил]-7-[[(7S)-7-этил-8-изопропил-5-метил-6-оксо-7Н-птеридин-2-ил]амино]-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамид

или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям приведенной ниже формулы (IA) в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I):

где:

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкоксила, циано, гидроксила, атома галогена, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, карбокси или эфира карбоновой кислоты, где алкил, алкоксил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксила, атома галогена, гидроксила, арила, сульфурила, -NR⁹R¹⁰, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

R⁷ и R⁸ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила или атома галогена;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из гидроксила или алкоксила; и

n равно 0, 1 или 2.

Предпочтительны соединения формулы (IA), где R¹ и R² каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкила; R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила или циклоалкила.

Предпочтительны соединения формулы (IA), где R¹ и R² каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила или циклоалкила;

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкила, где алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из алкоксила или -NR⁹R¹⁰;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, карбокси или эфира карбоновой кислоты, где алкил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил каждый необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, атома галогена, гидроксила, циано, алкоксила, арилоксила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, сульфурила, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из гидроксила или алкоксила; и

n равно 0, 1 или 2.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему приведенные ниже стадии:

Взаимодействие соединений формулы (IA) с R⁶NH₂ с получением соединений формулы (I);

где R¹-R⁸ такие, как в формуле (I), и R¹¹ такой, как в формуле (IA).

В другом аспекте данное изобретение относится к применению соединений формулы (I) или их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения нарушения клеточной пролиферации, где нарушение клеточной пролиферации выбрано из группы, состоящей из рака, инфекции, воспаления или аутоиммунного заболевания; где рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, чешуйчато-клеточного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака шейки матки, папиллярной карциномы или колоректальной карциномы; предпочтительно рака шейки матки или колоректальной карциномы.

Кроме того, данное изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства в качестве ингибитора Plk.

Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением или их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Также настоящее изобретение относится к применению данной фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения рака, инфекции, воспаления и аутоиммунного заболевания; где рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, чешуйчато-клеточного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака шейки матки, папиллярной карциномы или колоректальной карциномы; предпочтительно рака шейки матки или колоректальной карциномы. Также настоящее изобретение относится к применению данной фармацевтической композиции для получения лекарственного средства в качестве ингибитора Plk. Также настоящее изобретение относится к данной фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака. Также настоящее изобретение относится к к способу получения данной фармацевтической композиции, включающему стадию объединения соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения клеточной пролиферации, где этот способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей или содержащей их фармацевтической композиции; где нарушение клеточной пролиферации выбрано из группы, состоящей из рака, инфекции, воспаления или аутоиммунного заболевания, где рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, чешуйчато-клеточного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака шейки матки, папиллярной карциномы или колоректальной карциномы; предпочтительно рака шейки матки или колоректальной карциномы.

Настоящее изобретение относится к способу модулирования активности Plk киназы, где этот способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей или содержащей их фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его таутомерам, рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, а также к его фармацевтически приемлемым солям или к содержащей их фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для лечения нарушения клеточной пролиферации, где нарушение клеточной пролиферации выбрано из группы, состоящей из рака, инфекции, воспаления или аутоиммунного заболевания; где рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, чешуйчато-клеточного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака шейки матки, папиллярной карциномы или колоректальной карциномы; предпочтительно рака шейки матки или колоректальной карциномы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.

"Алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включающей C₁-C₂₀ прямоцепочечные и разветвленные группы. Предпочтительно алкильная группа представляет собой алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их изомеры разветвленной цепи. Более предпочтительно алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 2-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.д. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она замещена, группа(ы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксила, алкилсульфо, алкиламино, атома галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, циклоалкоксила, гетероциклического алкоксила, циклоалкилтио, гетероциклического алкилтио, карбонила, -C(O)R⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, карбокси или эфира карбоновой кислоты.

"Алкенил" относится к алкилу, определенному, как выше, который имеет по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.д. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она замещена, группа(ы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксила, алкилсульфо, алкиламино, атома галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, циклоалкоксила, гетероциклического алкоксила, циклоалкилтио, гетероциклического алкилтио, карбонила, -C(O)R⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, карбокси или эфира карбоновой кислоты.

"Алкинил" относится к алкилу, определенному, как выше, который имеет по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.д. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она замещена, группа(ы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксила, алкилсульфо, алкиламино, атома галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, циклоалкоксила, гетероциклического алкоксила, циклоалкилтио, гетероциклического алкилтио, карбонила, -C(O)R⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, карбокси или эфира карбоновой кислоты.

"Циклоалкил" относится к насыщенной и/или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе и имеет от 3 до 20 атомов углерода. Предпочтительно циклоалкильная группа представляет собой циклоалкил, имеющий от 3 до 12 атомов углерода. Более предпочтительно циклоалкильная группа представляет собой циклоалкил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода. Репрезентативные примеры моноциклического циклоалкила включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т.д. Полициклический циклоалкил включ

Производные дигидроптеридинона, способ их получения и фармацевтическое применение

Патент 2559881