Гетероциклические производные карбоновых кислот, имеющие 2,5-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо

Гетероциклические производные карбоновых кислот, имеющие 2,5-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к гетероциклическим производным карбоновых кислот, содержащим 2,5-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо, и их физиологически приемлемым солям.

Структурно подобные соединения, которые являются подходящими для лечения рассеянного склероза, уже описаны в предшествующей литературе (смотри WO 2009/154775). Механизм действия указанных соединений заключается в том, что они вызывают десенсибилизацию сигнального пути EDG-1 путем активации рецептора EDG-1 (так называемый суперагонизм), что является затем эквивалентом функциональному антагонизму сигнального пути EDG-1. Системно это проявляется особенно на лимфоцитах, сигнальный путь EDG-1 перманентно подавляется, в результате чего указанные клетки не могут больше хемотаксически следовать за градиентом S1P между кровью и лимфатической жидкостью. Это означает, что пораженные лимфоциты не могут больше покидать вторичную лимфатическую ткань (повышенный возврат) и число свободно циркулирующих лимфоцитов в плазме сильно уменьшается. Этот дефицит лимфоцитов в плазме (лимфопения) вызывает иммунодепрессию, которая обязательно требуется для механизма действия модуляторов рецептора EDG-1, описанных в WO 2009/154775.

Целью данного изобретения было предоставить соединения, которые являются особенно подходящими для заживления ран, и в особенности, для лечения нарушений заживления ран у пациентов с диабетом. В дополнение было желательно предоставить соединения, которые являются подходящими для лечения синдрома диабетической стопы (DFS). Кроме того, было желательно достичь воспроизводимой активации сигнального пути рецептора EDG-1, которая тем самым дает возможность, в фармакологическом смысле, устойчивой активации сигнального пути EDG-1.

Данное изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I.

где A, R¹, R², R³, X и Y имеют значения, указанные ниже. Механизм действия соединений формулы I, следовательно, не основан на десенсибилизации сигнального пути EDG-1 и соответственно диаметрально противоположен механизму действия, описанному в WO 2009/154775. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в особенности, в качестве активных ингредиентов в фармацевтике и фармацевтических композициях, содержащих их.

По сравнению со здоровыми людьми пациенты с диабетом имеют замедленное заживление ран и повышенную степень инфекции, особенно в случае продолжительной гипергликемии, вызываемой, например, плохим регулированием сахара в крови. Причины включают нарушения кровообращения, особенно в области малых сосудов, что приводит к недостаточному поступлению кислорода и питательных веществ в ткань. Более того, скорость деления клеток и миграции кератиноцитов, фибробластов и кожных эндотелиальных клеток снижается. Дополнительно, активность различных защитных клеток (гранулоцитов) с пониженным фагоцитозом (поглощение и разрушение бактерий) является ограниченной. Функция антител (иммуноглобулинов) против бактерий также является ограниченной в случае высоких величин сахара в крови. Соответственно, раны и инфекции у пациентов с диабетом требуют особого ухода.

Рецептор Edg-1 является членом рецепторного семейства гена эндотелиальной дифференцировки (Edg) из восьми идентифицированных в настоящее время GPCR класса А (связанных с G-белком рецепторов). Это семейство может быть разделено на подсемейства сфингозин-1-фосфатных (S1P)-активируемых рецепторов (пять членов) и рецепторов, активируемых лизофосфатидиловой кислотой (LPA; три члена). Эндогенный лиганд S1P является плюрипотентным лизофосфолипидом, действующим на различные типы клеток путем активации GPCR из семейства рецептора Edg, а именно Edg-1 (= S1P1), Edg-3 (= S1P3), Edg-5 (= S1P2), Edg-6 (= S1P4) и Edg-8 (S1P5). Хотя S1P также описан как внутриклеточный мессенджер, многочисленные клеточные ответные реакции S1P опосредуются через активацию рецепторов Edg. S1P генерируется семейством ферментов сфингозин-киназ (SPHK), и разлагается различными фосфатазами или лиазами.

Предметом данного изобретения является соединение оксазолопиримидина формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них.

где

A выбран из NH, O и S;

X выбран из (C₁-C₆)-алкандиила, (C₂-C₆)-алкендиила, (C₂-C₆)-алкиндиила, (C₃-C₇)-циклоалкандиила и (C₁-C₆)-алкандиил-окси, которые все являются необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из фтора и гидрокси, где атом кислорода (C₁-C₆)-алкандиил-оксигруппы связан с группой R²;

Y представляет 4-членный - 7-членный, насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл, который в дополнение к атому азота кольца, изображенному в формуле I, содержит 0, 1, 2 или 3 идентичные или различные гетероатома кольца, выбранные из N, O и S, где один или два дополнительных атома азота кольца могут нести атом водорода или (C₁-C₄)-алкильный заместитель и один из атомов серы кольца может нести одну или две оксогруппы, и где гетероцикл является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными (C₁-C₄)-алкильными заместителями;

R¹ выбран из водорода, (C₁-C₄)-алкила и (C₃-C₇)-циклоалкил-C_zH_2z-, где z выбран из 0, 1 и 2;

R² выбран из фенилена и двухвалентного остатка ароматического 5-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит 1, 2 или 3 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранные из N, O и S, где один из атомов азота кольца может нести атом водорода или заместитель R²¹, и где фенилен и двухвалентный остаток ароматического гетероцикла являются необязательно замещенными на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R²²;

R³ выбран из (C₁-C₆)-алкила, (C₂-C₆)-алкенила, (C₂-C₆)-алкинила, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_UH_2U- и Het-C_vH_2V-, где u и v выбраны из 1 и 2, или R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, который содержит 0, 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут нести атом водорода или (C₁-C₄)-алкильный заместитель, и один или два атома серы кольца могут нести одну или две оксогруппы, и где остаток кольца является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R³¹;

R²¹ выбран из (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_wH_2w- и окси, где w выбран из 0, 1 и 2;

R²² выбран из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)-алкила-, (C₁-C₄)-алкилокси, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, амино, нитро, циано, гидроксикарбонила, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила;

R³¹ выбран из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-C₄)-алкилокси, оксо, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, амино, (C₁-C₄)-алкиламино, ди((C₁-C₄)-алкил)амино, (C₁-C₄)-алкилкарбониламино, (C₁-C₄)-алкилсульфониламино, нитро, циано, (C₁-C₄)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (C₁-C₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-C₄)-алкил)аминосульфонила;

Het представляет остаток насыщенного 4-членного - 7-членного моноциклического гетероцикла, который содержит 1 или 2 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, и который присоединен через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла является необязательно замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)-алкила;

m выбран из 0, 1 и 2, где все числа m являются независимыми друг от друга;

где все циклоалкильные и циклоалкандиильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, являются необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбраными из фтора и (C₁-C₄)-алкила;

где все группы алкил, алкандиил, C_UH_2U, C_VH_2V, C_WH_2W, C_ZH_2Z, алкенил, алкендиил, алкинил и алкиндиил независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями.

Структурные элементы, такие как группы, заместители, гетерочлены кольца, числа или другие особенности, например, алкильные группы, группы типа R²² или R³¹, числа подобные m, u и v, которые могут повторяться несколько раз в соединениях формулы I, все могут независимо друг от друга иметь любые из указанных значений и могут в каждом случае быть идентичными друг другу или отличающимися друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламино группе могут быть идентичными или различными.

Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, то есть с прямой цепью, или разветвленными. Это также относится к ним, когда они являются частью других групп, например алкилоксигрупп (= алкоксигрупп, алкил-O-групп), алкилоксикарбонильных групп или алкил-замещенных аминогрупп, или когда они являются замещенными. В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления изобретения, алкенильные группы содержат одну двойную связь и алкинильные группы содержат одну тройную связь. В одном варианте осуществления изобретения, алкенильная группа или алкинильная группа содержит по меньшей мере три атома углерода и связаны с остальной частью молекулы через атом углерода, который не является частью двойной связи или тройной связи. Примерами алкенила и алкинила являются этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (=аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (= пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут быть замещенными в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно устойчивым и подходящим для желательной цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества. Необходимое условие, что специфическая группа и соединение формулы I являются достаточно стабильными и подходящими для желательной цели, такой как применение, в качестве лекарственного вещества, применяется, как правило, по отношению к определениям всех групп в соединениях формулы I.

Настолько, как это применимо, предшествующие пояснения, касающиеся алкильных, алкенильных и алкинильных групп подходят соответственно для двухвалентных алкильных групп, таких как группы алкандиил, C_uH_2u, C_vH_2v, C_wH_2w, и C_zH_2z и двухвалентных алкенильных групп и алкинильных групп, таких как группы алкендиил и алкиндиил, которые соответственно подобным образом могут быть линейными и разветвленными. Двойные связи и тройные связи в алкендиильных и алкиндиильных группах могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления изобретения, алкендиильные группы содержат одну двойную связь и алкиндиильные группы содержат одну тройную связь. Примерами двухвалентных алкильных групп являются -CH₂- (= метилен), -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-, примерами двухвалентных алкенильных групп являются -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -C(CH₃)=C(CH₃)-, и примерами двухвалентных алкинильных групп являются -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C(CH₃)₂-C≡C-, -C≡C-C(CH₃)₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -CH₂-CH₂-C≡C-. Если число в двухвалентной группе, такое как число z в группе C_zH_2z, например, равно 0 (= нулю), две группы, которые присоединены к рассматриваемой группе, такой как C_zH_2z, непосредственно соединены одна с другой через одинарную связь.

Число атомов углерода кольца в циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. В одном варианте осуществления изобретения, число атомов углерода кольца в циклоалкильной группе, независимо от числа атомов углерода кольца в какой-либо другой циклоалкильной группе, равно 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 3 или 4, в другом варианте осуществления 3, в другом варианте осуществления 5, 6 или 7, в другом варианте осуществления 5 или 6, в другом варианте осуществления 6 или 7, в другом варианте осуществления 6. Это применимо соответственно к двухвалентным циклоалкильным группам, то есть к циклоалкандиильным группам, которые могут быть связаны с соседними группами через какой-либо один или два атома углерода кольца. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами двухвалентных циклоалкильных групп являются циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,4-диил. Независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей циклоалкильные группы и циклоалкандиильные группы являются необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или различными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, которые могут находиться в любых положениях, то есть, циклоалкильные группы могут быть не замещенными алкильным заместителями или замещенными алкильными заместителями, например 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2, (C₁-C₄)-алкильными заместителями, например, метильными группами. Примерами алкил-замещенных циклоалкильных групп и циклоалкандиильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметилциклопропан-1,1-диил, 2,2-диметилциклопропан-1,2-диил, 2,2-диметилциклопентан-1,3-диил, 6,6-диметилциклогептан-1,4-диил, Примерами циклоалкилалкильных групп, которые могут представлять группы, такие как (C₃-C₇)-циклоалкил-C_zH_2Z-, например, являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.

Независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, двухвалентные алкенильные группы, алкинильные группы, двухвалентные алкинильные группы, циклоалкильные группы и двухвалентные циклоалкильные группы являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями, которые могут находиться в любых положениях, то есть, указанные группы могут быть не замещенными фторными заместителями или замещенными фторными заместителями, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, фторными заместителями. Примерами фтор-замещенных указанных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 2,2-дифторциклопропан-1,2-диил. Примерами алкилоксигрупп, в которых алкильная часть является фтор-замещенной, являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. В одном варианте осуществления изобретения, общее число фторных заместителей и (C₁-C₄)-алкильных заместителей, которые независимо от любых других заместителей необязательно присутствуют на циклоалкильных группах и циклоалкандиильных группах в соединениях формулы I, равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в другом варианте осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в другом варианте осуществления 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4.

Группы, такие как фенил, нафтил (= нафталинил) и остатки ароматических гетероциклов, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, могут быть незамещенными или замещенными, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, идентичными или различными заместителями, которые могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления изобретения общее число нитро-заместителей в соединении формулы I не более чем два. Ароматические азотные гетероциклы, которые в родительской кольцевой системе несут атом водорода на атоме азота в 5-членном кольце, такие как пиррол, имидазол, индол или бензимидазол, например, могут быть замещенными на атомах углерода кольца и/или на таких атомах азота кольца. В одном варианте осуществления изобретения, заместители на таких атомах азота кольца выбраны из (C₁-C₄)-алкильных групп, то есть такие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах несут атом водорода или (C₁-C₄)-алкильный заместитель. Когда установлено, что касается атомов азота кольца в ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах, что они могут нести атом водорода или заместитель, такие атомы азота кольца или несут атом водорода или заместитель или они не несут атом водорода или заместитель. Атомы азота кольца, которые несут атом водорода или заместитель, бывают в содержащем азот ароматическом 5-членном кольце, которое присутствует в пирроле, имидазоле, индоле или бензоимидазоле, например, и в неароматическом кольце, включая насыщенное кольцо. Атомы азота кольца, которые не несут атом водорода или заместитель, если они не представлены в положительно заряженной форме, включая какие-либо дополнительные атомы азота кольца в дополнение к атомам азота кольца, которые несут атом водорода или заместитель, бывают в ароматическом кольце, как это представлено в тиазоле, имидазоле, пиридине или бензоимидазоле, например, и в неароматическом кольце, в котором они являются головными атомами мостика, или являются частью двойной связи, и они встречаются как атомы азота кольца, посредством которых кольцо связано. Соответствующие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как атом азота кольца в пиридиновом кольце, особенно атом азота кольца в ароматическом гетероцикле, представленном R², могут также нести окси-заместитель -O^- и могут быть представлены как N-оксид, и такие атомы азота кольца также могут быть представлены как четвертичная соль, например, как N-(C₁-C₄)-алкильная соль, такая как N-метильная соль, где в одном варианте осуществления изобретения противоанионом в такой четвертичной соли является физиологически приемлемый анион, который является производным кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,3,6-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях или 3,4,5-положениях. Нафтил может быть 1-нафтилом (= нафталин-1-ил) или 2-нафтилом (= нафталин-2-ил). В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может находиться в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении. В монозамещенных 2-нафтильных группах заместитель может находиться в 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении. В диамещенных нафтильных группах заместители подобным образом могут быть размещены в любых двух положениях в кольце, через которое нафтильная группа связана, и/или в другом кольце. Это утверждение, относящееся к одновалентным остаткам, применимо, таким образом, к соответствующим двухвалентным остаткам, таким как фениленовые группы, представленные R², например, которые соответственно могут быть подобным образом незамещенными или замещенными, например 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, идентичными или различными заместителями, которые могут находиться в любых положениях.

В остатках ароматических гетероциклов, представленных R² или R³, которые могут быть названы как гетероарильные и гетероариленовые группы, а также во всех других гетероциклических кольцах в соединениях формулы I, включающих группу Het и неароматические гетероциклические группы, представленные R³, гетероатомы кольца, как правило, выбраны из N, O и S, где N включает атомы азота кольца, которые несут атом водорода или заместитель, а также атомы азота кольца, которые не несут атом водорода или заместитель. Гетероатомы кольца могут находиться в любых положениях при условии, что гетероциклическая система известна в технической литературе и является стабильной и подходящей в качестве подгруппы для желательного назначения соединения формулы I, такого как применение в качестве лекарственного вещества. В одном варианте осуществления изобретения, два атома кислорода кольца не могут находиться в соседних положениях кольца какого-либо гетероцикла, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца, выбранные из атомов кислорода и серы, не могут находиться в соседних положениях кольца какого-либо гетероцикла. Насыщенные кольца не содержат двойную связь в кольце. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, где в последнем случае одно кольцо бициклической кольцевой системы является ароматическим и кольцевая система связана через атом в неароматическомом кольце. В зависимости от соответствующей группы ненасыщенные кольца могут содержать одну, две, три, четыре или пять двойных связей в кольце. Ароматические группы содержат циклическую систему из шести или десяти делокализованных пи-электронов в кольце. В зависимости от соответствующей группы насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклические кольца, включающие Het и неароматические группы, представленные R³, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7-членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В одном варианте осуществления изобретения, ароматические гетероциклические кольца являются 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами или 8-членными, 9-членными или 10-членными бициклическими кольцами, в другом варианте осуществления 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами или 9-членными или 10-членными бициклическими кольцами, в другом варианте осуществления 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами, где 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца составлены из двух слитых 5-членных колец, 5-членного кольца и 6-членного кольца, которые слиты друг с другом, и двух слитых 6-членных колец, соответственно. В бициклических ароматических гетероциклических группах одно или оба кольца могут содержать гетерочлены кольца, и одно или оба кольца могут быть ароматическими. Как правило, бициклические кольцевые системы, содержащие ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, рассматриваются как ароматические, когда они связаны через атом углерода в ароматическом кольце, и как неароматические, когда они связаны через атом углерода в неароматическом кольце. Если не установлено иное, гетероциклические группы, включающие ароматические гетероциклические группы, могут быть связаны через любой подходящий атом углерода кольца, и, в случае азотных гетероциклов, через любой подходящий атом азота кольца. В одном варианте осуществления изобретения, ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I, независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы, связана через атом углерода кольца, в другом варианте осуществления через атом азота кольца. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы, в одном варианте осуществления изобретения число гетероатомов кольца, которые могут присутствовать в гетероциклической группе, независимо от числа гетероатомов кольца в любой другой гетероциклической группе, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, где гетероатомы кольца могут быть идентичными или различными. Гетероциклические группы, которые необязательно являются замещенными, могут независимо от любой другой гетероциклической группы быть незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 заместителями, которые указаны в определении соответствующей группы. Заместители на гетероциклических группах могут находиться в любых положениях. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут находиться в 3-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, в пиридин-3-ильной группе заместители могут находиться в 2-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, и в пиридин-4-ильной группе заместители могут находиться в 2-положении и/или 3-положении и/или 5-положении и/или 6-положении.

Примерами родительских гетероциклов, из которых могут быть образованы гетероциклические группы, включающие ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, являются азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (= [1,3]оксазол), изоксазол (= [1,2]оксазол), тиазол (= [1,3]тиазол), изотиазол (= [1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1,4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азецин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3,1,0]гексан, 3-азабицикло[3,1,0]гексан, 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (= 1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-c]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин и соответствующие насыщенные и частично насыщенные гетероциклы, в которых одна или несколько, например, одна, две, три, четыре или все двойные связи в кольцевой системе, включая двойные связи в ароматическом кольце, замещены одинарными связями, такими как азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (= 1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, например.

Примерами остатков ароматических гетероциклов, которые могут встречаться в соединениях формулы I, являются тиофенил (= тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил (= пиридил), включая пиридин-2-ил (= 2-пиридил), пиридин-3-ил (= 3-пиридил) и пиридин-4-ил (= 4-пиридил), имидазолил, включая, например, 1H-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил и 1H-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая 1H-[1,2,4]-триазол-1-ил и 4H-[1,2,4]-триазол-3-ил, тетразолил, включая 1H-тетразол-1-ил и 1H-тетразол-5-ил, хинолинил (= хинолил), включая хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, которые все являются необязательно замещенными, как указано в определении соответствующей группы. Примерами остатков насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут встречаться в соединениях формулы I, являются азетидинил, пирролидинил, включая пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, пиперидинил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включая 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1H-индолил, октагидро-1H-индолил, 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, октагидро-1H-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперазинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включая морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2H-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]- оксадиазолидинил, [1,2,4]-тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4H-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3,1,0]гексил, включая 2-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3,1,0]гексил, включая 3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил, 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]-гептил, включая 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]-гепт-5-ил, которые все связаны через любой подходящий атом углерода кольца или атом азота кольца и необязательно замещены, как указано в определении соответствующей группы.

Галогеном является фтор, хлор, бром или иод. В одном варианте осуществления изобретения, любой галоген в соединении формулы I независимо от любого другого галогена выбран из фтора, хлора и брома, в другом варианте осуществления из фтора и хлора.

Когда оксогруппа связана с атомом углерода, она замещает два атома водорода на атоме углерода родительской системы. Таким образом, если CH₂ группа в цепи или кольце является замещенной оксо, то есть связанным двойной связью атомом кислорода, она становится группой C(O) (= C(=O)). Очевидно, что оксогруппа не может встречаться в качестве заместителя на атоме углерода в ароматическом кольце, таком как фенильная группа, например. Когда атом серы кольца в гетероциклической группе может нести одну или две оксогруппы, он является неокисленным атомом S, если он не несет какую-либо оксогруппу, или это S(O) группа (= сульфоксидная группа, S-оксидная группа), если он несет одну оксогруппу, или это S(O)₂ группа (= сульфонная группа, S,S-диоксидная группа), если он несет две оксогруппы.

Данное изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов. Что касается каждого хирального центра, независимо от любого другого хирального центра, соединения формулы I могут быть представлены в S конфигурации или по существу S конфигурации, или в R конфигурации или по существу R конфигурации, или как смесь S изомера и R изомера в любом соотношении. Изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Так, соединения по изобретению, которые могут существовать как энантиомеры, могут быть представлены в энантиомерно чистой форме и как левовращающие, и как правовращающие антиподы и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z изомерии или цис/транс изомерии, например, на двойной связи или на кольцах, таких как циклоалкильные кольца, изобретение включает и E форму и Z форму или цис форму и транс форму, а также смеси указанных форм во всех соотношениях. В одном варианте осуществления изобретения, соединение, которое может находиться в двух или более стереоизомерных формах, является чистым или по существу чистым отдельным стереоизомером. Получить отдельные стереоизомеры можно, например, разделением смеси изомеров традиционными способами, например, путем хроматографии или кристаллизации, путем использования в синтезе стереохимически исходных материалов одной формы, или путем стереоселективного синтеза. Необязательно, дериватизация может быть проведена до разделения стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров может быть проведено на стадии соединения формулы I или на стадии исходного материала или промежуточного соединения во время синтеза. Данное изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов.

Если соединения формулы I содержат одну или несколько групп кислотного и/или основного характера, то есть солеобразующих групп, изобретение также включает их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, то есть нетоксичные соли, в особенности их фармацевтически приемлемые соли, Так, соединения формулы I, которые содержат кислотную группу, такую как гидроксикарбонильная группа (= карбоксигруппа = C(O)-OH группа), могут быть представлены на таких группах, и могут быть использованы по изобретению, как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или как соли аммония, например. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, соли четвертичного аммония, такие как соли тетраалкиламмония, или кислотные аддитивные соли с аммонием или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат группу основного характера, то есть группу, которая может быть протонирована, такую как аминогруппа или азотный гетероцикл, могут быть представлены на таких группах и могут быть использованы по изобретению в форме их аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористый водород, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, виннокаменную кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту и другие кислоты, известные специалистам в этой области. Если соединение формулы I одновременно содержит кислотную группу и группу основного характера в молекуле, соединение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли (= бетаины, цвиттерионы). Соли соединений формулы I могут быть получены традиционными способами, которые известны специалисту в этой области, например, контактированием соединения формулы I с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или разбавителе или путем анионообмена