Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина

Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к полиморфам и сольватам гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027), способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Уровень техники

Поиску новых терапевтических средств за последние годы в большой степени способствовало улучшенное понимание структуры белков и других биологических молекул, связанных с таргетными заболеваниями. Одним из важных классов указанных белков является сигма-рецептор (σ), клеточный поверхностный рецептор центральной нервной системы (ЦНС), который может иметь отношение к дисфорическим, галлюциногенным и стимулирующим сердечную деятельность эффектам опиоидов. По результатам исследований биологии и функции сигма-рецепторов были представлены свидетельства того, что лиганды сигма-рецепторов могут быть пригодными для лечения психоза и двигательных расстройств, таких как дистония и поздней дискенизии, а также двигательных расстройств, связанных с хореей Гантингтона или синдромом Туретта, и при болезни Паркинсона (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Имеются сообщения о том, что известный лиганд сигма-рецептора, римказол, демонстрирует клинические эффекты при лечении психоза (Snyder, S.N., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Связывающие сайты сигма обладают предпочтительной аффинностью в отношении правовращающих изомеров определенных опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, а также в отношении некоторых нарколептиков, таких как галоперидол.

Сигма-рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, которые можно дифференцировать по стереоселективным изомерам указанных фармакологически активных лекарственных средств. SKF 10047 обладает наномолярной аффинностью в отношении сайта сигма 1 (σ-1) и микромолярной аффинностью в отношении сайта сигма 2 (σ-2). Галоперидол обладает сходной аффинностью в отношении обоих подтипов. Эндогенные сигма-лиганды не известны, хотя предполагается, что прогестерон является одним из них. Возможные опосредованные сигма-сайтом лекарственные эффекты включают модуляцию функции глутаматных рецепторов, нейротрансмиттерный ответ, нейропротекцию, поведение и когнитивную способность (Quirion, R. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Большинство исследований полагают, что сигма-связывающие сайты (рецепторы) представляют собой плазмалеммальные элементы каскада сигнальной трансдукции. Лекарственные средства, в отношении которых сообщалось о том, что они являются селективными сигма-лигандами, оценивали в качестве антипсихотических лекарственных средств (Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Существование сигма-рецепторов в ЦНС, иммунной и эндокринной системах предполагает вероятность того, что это может служить в качестве связи между тремя системами.

Что касается возможного терапевтического применения агонистов или антагонистов сигма-рецепторов, предпринимаются большие усилия по поиску селективных лигандов. Так, ранее были описаны различные лиганды сигма-рецепторов. 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолин является одним из указанных многообещающих лигандов сигма-рецепторов. Указанное соединение и его синтез описаны и заявлены в WO2006/021462.

4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолин представляет собой высокоселективный антагонист рецепторов сигма-1 (σ-1). Он демонстрирует мощную анальгетическую активность при лечении и предупреждении хронической и острой боли и, особенно, нейропатической боли. Соединение имеет молекулярную массу 337,42 масс. ед. Структурная формула соединения следующая:

На физические свойства фармацевтического соединения в твердом состоянии могут влиять условия, при которых соединение получали в твердой форме. Физические свойства твердого состояния включают, например, текучесть размолотого твердого вещества, что влияет на простоту обращения с соединением во время получения фармацевтического продукта. Другим важным свойством твердого состояния является скорость его растворения в водной жидкости. Скорость растворения активного ингредиента в желудочном соке пациента может иметь терапевтические последствия, поскольку она представляет собой верхнюю границу скорости, с которой перорально введенный активный ингредиент может достигать крови. Твердое состояние соединения может также влиять на его растворимость, биодоступность, поведение при прессовании, стабильность или его электростатическую природу.

Полиморфизм представляет собой свойство некоторых молекул и молекулярных комплексов принимать более чем одну кристаллическую или аморфную форму в твердом состоянии. Обычно полиморфизм вызывается способностью молекулы вещества изменять свою конформацию или осуществлять различные межмолекулярные и внутримолекулярные взаимодействия, особенно водородные связи, что отражается в различных расположениях атомов в кристаллической решетке различных полиморфов. Соответственно, полиморфы представляют собой различающиеся между собой твердые вещества, имеющие одну и ту же молекулярную формулу и благоприятные и/или неблагоприятные физические свойства, отличающиеся от других форм семейства полиморфов.

Термин «сольват» относится к любой твердой форме данного соединения, в которой указанное соединение связано нековалентной связью с молекулой (молекулами) растворителя (обычно полярного растворителя).

Открытие новых кристаллических полиморфных или аморфных форм фармацевтического соединения создает возможность улучшения физических или эффективных характеристик фармацевтического продукта путем расширения ассортимента материалов, которые доступны ученому, занимающемуся составлением композиций, дизайном, например, фармацевтической лекарственной формы лекарственного средства с заданным профилем высвобождения или другими желательными характеристиками.

Таким образом, все еще существует потребность в дополнительных формах 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина для осуществления его фармацевтической разработки и реализации его потенциала и облегчения получения более совершенных композиций указанного активного фармацевтического ингредиента. В этом отношении различные морфологические формы соединения могут в широком диапазоне обладать различными свойствами, такими как, например, увеличенная термодинамическая стабильность, более высокая чистота или улучшенная биодоступность (например, улучшенное всасывание, характер растворения), а также могут становиться промежуточными соединениями для других форм или обеспечивать более совершенные композиции указанного активного фармацевтического ингредиента. Конкретные формы соединения могут также облегчить производство (например, имеющие улучшенную текучесть), обработку и хранение (например, негигроскопичные, с продолжительным сроком годности) композиций соединения или позволить использовать более низкую дозу терапевтического средства, уменьшая, таким образом, потенциальные побочные эффекты. Таким образом, важно найти подобные формы, обладающие желательными свойствами для фармацевтического применения.

Краткое описание изобретения

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили и продемонстрировали, что новые твердые формы гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027) могут обеспечивать достижение одной или более приведенных выше целей. Новые полиморфные и сольватированные формы Р027, описанные в настоящем описании, являются объективно стабильными на протяжении времени и обладают хорошими характеристиками текучести и растворения. Особенно новая и высокостабильная кристаллическая форма соединения Р027 (форма фазы I) обеспечивает выгодное получение, обработку и хранение, а также терапевтические свойства. Помимо этого, некоторые из новых твердых форм Р027 могут быть пригодными в качестве промежуточных веществ для других полезных форм, таких как кристаллическая форма фазы I Р027.

Таким образом, настоящее изобретение относится к полиморфным формам и сольватам Р027, к их применению и к нескольким способам их получения.

Гидрохлоридную соль 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027) можно получить контактированием раствора основания с хлористоводородной кислотой. Соединение Р027 имеет молекулярную массу 373,88 масс. ед., pKa 6,73 и температуру плавления 194,2°С. Соединение очень хорошо растворимо в воде и свободно растворяется в метаноле, 1н. хлористоводородной кислоте и диметилсульфоксиде. Оно плохо растворяется в этаноле, незначительно растворяется в ацетоне и практически не растворяется в этилацетате и 1н. гидроксиде натрия. Продукт демонстрирует более хороший профиль растворения и всасывания in vivo по сравнению со своим основанием.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к твердой полиморфной или сольватированной форме гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина.

Предпочтительно, указанная твердая форма выбрана из группы, состоящей из

- формы фазы I Р027, которая может быть охарактеризована, поскольку она имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ] приблизительно 5,9, 8,1, 11,3, 11,7, 14,2, 15,1, 15,8, 16,3, 16,8, 17,8, 18,1, 18,6, 19,8, 20,9, 21,9, 22,8, 23,0, 23,2, 23,6, 23,9, 24,3, 25,0, 25,1, 28,0, 28,3, 28,6, 29,0, 29,2, 30,7 и 30,9, полученные с использованием медного источника излучения (Cu_Ka1 1,54060 Å).

- формы фазы II Р027, которая может быть охарактеризована, поскольку она имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ], как указано ниже в таблице 1:

- формы фазы III Р027, которая может быть охарактеризована, поскольку она имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ], как указано ниже в таблице 2:

- формы фазы IV Р027, которая может быть охарактеризована, поскольку она имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ], как указано ниже в таблице 3:

- сольвата Р027 с диоксаном, который может быть охарактеризован, поскольку он имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ], как указано ниже в таблице 4:

- сольвата Р027 с хлороформом, который может быть охарактеризован, поскольку он имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ], как указано ниже в таблице 5:

Согласно другому варианту осуществления, кристаллическая форма фазы I гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина Р027 по настоящему изобретению имеет моноклинную элементарную ячейку со следующими приблизительными измерениями:

а=29,4(3)Å

b=11,7(11)Å

с=11,0(10)Å

α=90°

β=91,3(2)°

γ=90°

Получение описанных выше полиморфных и сольватированных форм представляет дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Форма фазы I Р027 может быть получена кристаллизацией соединения Р027 в различных растворителях с использованием различных методик, таких как выпаривание растворителя при изменяющихся температурах, кристаллизация из горячих насыщенных растворов, кристаллизация добавлением антирастворителя, кристаллизация диффузией антирастворителя, кристаллизация из воды и смесей растворителей, и получение суспензий.

Форма фазы II Р027 может быть получена при полимер-индуцированной кристаллизации выпариванием растворителя.

Форма фазы III Р027 может быть получена при полимер-индуцированной кристаллизации выпариванием растворителя или кристаллизации добавлением антирастворителя.

Форма фазы IV Р027 может быть получена при полимер-индуцированной кристаллизации посредством кристаллизации добавлением антирастворителя.

Сольват Р027 с диоксаном может быть получен размалыванием с использованием капель растворителя в диоксане или кристаллизацией из горячего насыщенного раствора диоксана.

Сольват с хлороформом Р027 может быть получен при полимер-индуцированной кристаллизации выпариванием растворителя (хлороформа) или кристаллизацией из горячих насыщенных растворов хлороформа.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает превращение кристаллических форм фазы II, фазы III и фазы IV, выше, в более стабильную полиморфную форму, такую как форма фазы I Р027.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает превращение сольвата Р027, предпочтительно, сольвата с хлороформом, в более стабильную полиморфную форму, такую как форма фазы I.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну из форм гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина, приведенных выше, особенно фазы I Р027, фазы II Р027, фазы III Р027, фазы IV Р027, сольват Р027 с хлороформом и сольват Р027 с диоксаном.

Указанные аспекты и предпочтительные варианты их осуществления также дополнительно определены в формуле изобретения.

Краткое описание фигур

На фиг.1: показана стандартная дифрактограмма ПРД (порошковая рентгеновская дифракция).

На фиг.2 показан ¹Н ЯМР спектр раствора соединения Р027.

На фиг.3 показаны ДСК и ТГА анализы фазы I.

На фиг.4 показан ИК-ПФ анализ фазы I.

На фиг.5 показаны произвольно выбранные дифрактограммы ПРД различных твердых веществ, соответствующих фазе I, в которых можно наблюдать текстурные эффекты.

На фиг.6 показана дифрактограмма ПРД образцов фазы I до и после размалывания. Стандартная дифрактограмма ПРД фазы I показана для сравнения.

На фиг.7 показаны ¹Н ЯМР спектры образцов, изображенных на фиг.6.

На фиг.8: показан ДСК анализ фазы I при скорости нагревания 5°С/мин.

На фиг.9 показан ДСК анализ фазы I при скорости нагревания 20°С/мин.

На фиг.10 представлено изображение Ortep-Plot (50%), показывающее органический катион и два независимых полуаниона хлора, содержащиеся в элементарной ячейке.

На фиг.11 представлено изображение Ortep-Plot (50%), показывающее структуру фазы I. Водородные связи отмечены прерывистой линией.

На фиг.12 показана стимулированная порошковая дифрактограмма, полученная из данных одиночного кристалла фазы I.

На фиг.13 показано сравнение стимулированной порошковой дифрактограммы, полученной из данных одиночного кристалла, и экспериментально измеренной порошковой дифрактограммы фазы I.

На фиг.14 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма формы фазы I, полученной выпариванием н-бутанола при -21°С.

На фиг.15 показана дифрактограмма ПРД формы фазы I, полученной медленной кристаллизацией горячего насыщенного раствора соединения Р027 в метилэтилкетоне.

На фиг.16 показана дифрактограмма ПРД формы фазы I, полученной кристаллизацией посредством добавления раствора Р027 в метаноле в раствор н-гептана.

На фиг.17 показана дифрактограмма ПРД формы фазы I, полученной кристаллизацией посредством диффузии жидкость-жидкость раствора Р027 в нитрометане и растворе изопропилового эфира.

На фиг.18 показана дифрактограмма ПРД, полученная после размалывания образца формы фазы I Р027 с дихлорметаном. Дифрактограмма согласуется со стандартной дифрактограммой ПРД фазы I, демонстрируя фазовую стабильность.

На фиг.19 показана дифрактограмма ПРД образца формы фазы I Р027 после приложения давления 30 тонн к образцу в течение 90 минут. Дифрактограмма согласуется со стандартной дифрактограммой ПРД фазы I, демонстрируя фазовую стабильность.

На фиг.20 представлено сравнение дифрактограмм ПРД, полученных для фазы II и фазы III.

На фиг.21 представлено сравнение дифрактограмм ПРД, полученных для фазы II и фазы IV.

На фиг.22 представлено сравнение дифрактограмм ПРД, полученных для фазы III и фазы IV.

На фиг.23 представлено сравнение дифрактограмм ПРД, полученных для фазы I и фазы II.

На фиг.24 показана стандартная дифрактограмма ПРД фазы II.

На фиг.25 показан ¹Н ЯМР спектр фазы II.

На фиг.26 показаны ДСК и ТГА анализы фазы II.

На фиг.27 показана стандартная дифрактограмма ПРД фазы III.

На фиг.28 показано сравнение дифрактограмм ПРД, полученных для полиэтиленгликоля и фазы III.

На фиг.29 показан ¹Н ЯМР спектр фазы III.

На фиг.30 показан ¹Н ЯМР спектр полиэтиленгликоля.

На фиг.31 показаны ДСК и ТГА анализы фазы III.

На фиг.32 показаны ДСК и ТГА анализы полиэтиленгликоля.

На фиг.33 показаны ДСК анализы фазы III при скорости нагревания 20°С/мин.

На фиг.34 показаны ДСК анализы фазы III при скорости нагревания 30°С/мин.

На фиг.35 показана стандартная дифрактограмма ПРД фазы IV.

На фиг.36 показан ¹Н ЯМР спектр фазы IV.

На фиг.37 показаны ДСК и ТГА анализы фазы IV.

На фиг.38 показана стандартная дифрактограмма ПРД сольвата с диоксаном.

На фиг.39 показан ¹Н ЯМР спектр сольвата с диоксаном.

На фиг.40 показаны ДСК и ТГА анализы сольвата с диоксаном.

На фиг.41 показан ИК-ПФ анализ сольвата с диоксаном.

На фиг.42 показана стандартная дифрактограмма ПРД сольвата с хлороформом.

На фиг.43 показаны ДСК и ТГА анализы сольвата с хлороформом.

Подробное описание изобретения

Авторы обнаружили новые твердые формы гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027), которые обеспечивают выгодное получение, обработку, хранение и терапевтические свойства. Указанные соединения имеют преимущества благодаря тому факту, что они являются твердыми веществами, что упрощает выделению, очистку и обработку. Помимо этого, форма фазы I указанного соединения является высокостабильной и может быть помещен в композиции и введена, обеспечивая стабильные композиции и хорошие фармакологические свойства. Помимо этого, новые формы Р027 можно использовать для получения других форм, таких как кристаллическая форма фазы I Р027.

Используемый в настоящем описании термин «приблизительно» означает незначительное изменение описываемой величины, предпочтительно, в пределах 10 процентов описываемой величины. Тем не менее, термин «приблизительно» может означать более высокую толерантность изменения, зависящую, например, от используемой экспериментальной методики. Указанные изменения описываемой величины понятны специалистам в данной области и находятся в пределах контекста настоящего изобретения. Кроме того, для обеспечения более лаконичного описания некоторые из количественных выражений, приведенных в настоящем описании, не квалифицируются термином «приблизительно». Понятно, что, используется ли термин «приблизительно» недвусмысленно или нет, любое количество, приведенное в настоящем описании, относится к истинной данной величине, а также относится к приближению к указанной данной величине, которая будет корректно выведена специалистом в данной области, включая эквиваленты и приближения, зависящие от условий эксперимента и/или измерения для указанной данной величины.

Используемый в настоящем описании термин «комнатная температура» или его сокращение «кт» означает температуру от 20 до 25°С.

Характеристики новых форм Р027, описанных в настоящем описании, изучали с использованием порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), термогравиметрического анализа и инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ИК-ПФ). Настоящее изобретение в одном аспекте относится к самим новым твердым формам Р027, не зависимо от методики, используемой для изучения их характеристик. Таким образом, методики и результаты, представленные в настоящем описании, не предназначены для ограничения настоящего изобретения, а служат для его описания. Специалист в данной области сможет, с использованием руководства и результатов, описанных в настоящем описании, сравнивать и характеризовать, используя доступные ему методики, различные полиморфы и сольваты соединения гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027).

Получение твердых образцов соединения Р027 осуществляли в ряду из 40 растворителей (таблица 6). Растворители выбирали в соответствии с предыдущим опытом, чтобы охватить обширный ряд свойств.

Таблица 6
Растворители, использованные для скрининга кристаллизации, с соответствующими обозначениями
Название	Код	Название	Код
Диметилсульфоксид	DMS	Диэтоксиметан	DEM
N,N-диметилацетамид	DMA	1,2-Дихлорэтан	DCE
N,N-диметилформамид	DMF	Изопропанол	IPH
Ксилол	XIL	Ацетонитрил	CAN
Хлорбензол	CLB	Циклогексан	CHE
н-Бутанол	NBL	Метилэтилкетон	MEC
Метилизобутилкетон	MIC	Бутиламин	BUA
Изобутилацетат	AIB	Этанол	EOH
Пиридин	PYR	Этилацетат	AET
Толуол	TOL	1,1,1-Трихлорэтан	TCE
3-Пентанон	POA	н-Гексан	HEX
Пропилацетат	APR	Диизопропиловый эфир	DIE
Нитрометан	NIM	Тетрагидрофуран	THA
Диоксан	DIX	Метанол	MOH
Вода	H2O	Хлороформ	CLF
2-Бутанол	BUL	Метилацетат	MAC
н-Гептан	HEP	Ацетон	ACE
Диметилкарбонат	CDM	Метил-трет-бутиловый эфир	MTE
Триэтиламин	TEA	Диметоксиметан	DMM
Изопропилацетат	AIP	Дихлорметан	DCM

Для того чтобы планировать скрининг кристаллизации, определяли растворимость Р027 при комнатной температуре в ряде растворителей таблицы 6 с использованием следующей методики (таблица 7): 10 мг образца суспендировали при комнатной температуре в 0,2 мл соответствующего растворителя и осуществляли последовательные добавления (сначала 0,2 мл и в конце 0,5 мл) растворителя до полного растворения твердого вещества или максимум до 8 мл. После каждого добавления растворителя суспензию интенсивно перемешивали в течение 10-15 минут и изучали визуально на предмет полного растворения твердого вещества. Пределы растворимости представлены в таблице 7.

Таблица 7
Растворимость Р027 в различных растворителях при комнатной температуре
Растворитель	мг/мл	Растворитель	мг/мл
Хлороформ	>50	Диметилкарбонат2	1-2
Диметилсульфоксид	>50	Тетрагидрофуран	<1,2
Диметилформамид	>50	Метилацетат	<1,2
Дихлорметан	>50	Изобутилацетат	<1,2
Метанол	>50	Пропилацетат	<1,2
Бутиламин	>50	Ксилол	<1,2
Вода	>50	Изопропилацетат	<1,2
N,N-диметилацетамид	25-50	Толуол	<1,2
Нитрометан	25-50	Этилацетат	<1,2
Пиридин	25-50	1,1,1-Трихлорэтан	<1,2
Этанол	15-25	Метилизобутилкетон	<1,2
1,2-Дихлорэтан	15-25	Метил-трет-бутиловый эфир	<1,2
Ацетонитрил1	10-20	Диметоксиметан	<1,2
н-Бутанол1	5-10	Циклогексан	<1,2
Ацетон	4,0-5,0	Хлорбензол	<1,2
Изопропанол1	4,0-5,0	н-Гептан	<1,2
2-Бутанол1	3-4	н-Гексан	<1,2
Метилэтилкетон1	2-4	Диизопропиловый эфир	<1,2
3-Пентанон2	1-2	Триэтиламин	<1,2
Диоксан2	1-2	Диэтоксиметан	<1,2
1 Твердое вещество растворяли при 60°С. Раствор оставляли при комнатной температуре, и твердого вещества не наблюдали. 2 Твердое вещество растворяли при 80°С. Раствор оставляли при комнатной температуре, и твердого вещества не наблюдали.

Растворители, в которых Р027 не растворялся, использовали в качестве антирастворителей (например, растворители с растворимостью <1,2 мг/мл). Например, н-гептан (НЕР), метил-трет-бутиловый эфир (МТЕ) и диизопропиловый эфир (DIE) использовали в качестве антирастворителей. Остальные растворители использовали в качестве растворяющих растворителей при различных изученных стратегиях кристаллизации.

Для того чтобы охватить наиболее широкие возможные пределы кристаллизации, применяли несколько методик кристаллизации с использованием растворителей, описанных в таблице 6. Использовали методики, ориентированные на получение термодинамически стабильной фазы, а также методики, направленные на получение кинетически благоприятных фаз. Помимо этого, изучали опосредованные растворителем и не использующие растворителя методики кристаллизации. Перечень методик кристаллизации, которые использовались в настоящем изобретении, следующий:

- выпаривание растворителя с использованием двух скоростей при комнатной температуре,

- выпаривание растворителя при различных температурах: -21,4 и 60°С,

- кристаллизация из горячих насыщенных растворов с использованием двух скоростей охлаждения,

- кристаллизация, нацеленная на получение гидратов,

- кристаллизация добавлением антирастворителя,

- кристаллизация диффузией антирастворителя,

- эксперименты с размалыванием,

- эксперименты с давлением,

- эксперименты с взвесями (суспензиями).

Помимо стандартных методик кристаллизации, использовали новую методологию с участием полимеров для инициации кристаллизации новых твердых веществ. Как описано в литературе, использование полимеров может благоприятствовать образованию новых кристаллических фаз (M. Lang et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14834; C. Price et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 5512). Кроме того, присутствие полимеров может поддерживать образование одиночных кристаллов большего размера и стабилизировать образование сольватов. Серии полимеров (см. таблицу 8) добавляли в каталитических количествах к раствору Р027 и кристаллизовали с использованием следующих методик:

- выпаривание растворителя при комнатной температуре,

- кристаллизация из горячих насыщенных растворов,

- кристаллизация добавлением антирастворителя,

- эксперименты с размалыванием.

Таблица 8
Полимеры, использованные в настоящем изобретении
Название	Код
Гидроксипропилметилцеллюлоза	HPC
Поли(этиленгликоль)	PGY
Поливинилпирролидон	PVP
Поли(акриловая кислота)	PAA
Нейлон 6/6	NYL
Полипропилен	PPL
Поли(стирол-со-дивинилбензол)	PSV
Поливинилхлорид	PVC
Поли(тетрафторэтилен)	PTF
Поли(винилацетат)	PVA
Поли(виниловый спирт)	PVH
Полиакриламид	PAD
Полисульфон	PLS
Поли(метилметакрилат)	PMM

Используемый в настоящем описании термин «каталитическое количество» означает субстехиометрическое количество полимера по отношению к соединению Р027; предпочтительно, менее 25% масс. от количества (масс.) соединения Р027. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения «каталитические количества» составляют менее 20% масс. от соединения Р027. В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения «каталитические количества» составляют менее 10% масс. от соединения Р027.

Все твердые вещества, полученные с использованием различных методик кристаллизации, характеризовали с помощью ПРД и классифицировали, согласно полученным различным дифрактограмм ПРД. Дополнительные проводившиеся анализы также принимали во внимание для классификации твердых веществ (см. экспериментальный раздел).

Следующие формы Р027 были идентифицированы и охарактеризованы среди полученных твердых веществ: форма фазы I Р027, форма фазы II Р027, форма фазы III Р027, форма фазы IV Р027, сольват Р027 с диоксаном и сольват Р027 с хлороформом.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы I Р027 получают растворением соединения Р027 в подходящем растворителе, и затем выпариванием растворителя с получением кристаллической формы фазы I. Согласно одному варианту указанного способа, соединение Р027 растворяют при температуре приблизительно от комнатной температуры до 120°С. В другом варианте указанного способа растворитель выпаривают при температуре приблизительно от -21°С до 60°С. В еще одном варианте указанного способа раствор Р027 оставляют медленно охлаждаться. В еще одном варианте указанного способа раствор Р027 охлаждают быстро.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы I Р027 получают смешиванием раствора Р027 и антирастворителя. В варианте указанного способа раствор Р027 добавляют к антирастворителю. В другом варианте указанного способа антирастворитель добавляют к раствору Р027. В еще одном варианте указанного способа раствор Р027 и антирастворитель смешивают при температуре приблизительно от комнатной температуры до 90°С.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы I Р027 получают объединением раствора Р027 и антирастворителя через диффузию. В варианте указанного способа диффузия представляет собой диффузию жидкость-жидкость. В другом варианте указанного способа диффузия представляет собой диффузию газ-жидкость.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы I Р027 собирают из смесей Р027, воды и растворителей.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы I Р027 получают из суспензий, содержащих соединение Р027. В варианте указанного способа температуру суспензии поддерживают в пределах приблизительно от комнатной температуры до 80°С.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения раствор хлористоводородной кислоты и 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина смешивают с получением соединения Р027. Предпочтительно, антирастворитель добавляют к смеси для инициации кристаллизации соединения Р027.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения могут потребовать дополнительных стадий, таких как центрифугирование, для дальнейшего выделения формы фазы I Р027.

Форму фазы II, форму фазы III и форму фазы IV Р027 можно получить с использованием полимер-индуцированной кристаллизации, выпариванием растворителя или кристаллизацией добавлением антирастворителя. Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфных форм гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина, включающему:

а) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в подходящем растворителе или смеси растворителей в присутствии каталитических количеств полимера, и

b) выпаривание растворителя или растворителей или добавление антирастворителя.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы II Р027 получают выпариванием раствора Р027 в воде в присутствии каталитических количеств поли(винилового спирта).

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы III Р027 получают выпариванием раствора Р027 в воде или в ацетоне в присутствии каталитических количеств поли(этиленгликоля). Форму фазы III Р027 можно также удобно получить добавлением диизопропилового эфира в качестве антирастворителя к раствору Р027 в воде в присутствии каталитических количеств поли(этиленгликоля).

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы IV Р027 получают с использованием хлороформа в качестве растворителя, диизопропилового эфира в качестве антирастворителя и следующих полимеров: поливинилпирролидона (PVP), поли(акриловой кислоты) (РАА), полипропилена (PPL), поли(стирол-со-дивинилбензола) (PSV), поли(тетрафторэтилена) (PTF), поли(винилового спирта) (PVH), полиакриламида (PAD) и поли(метилметакрилата) (РММ).

Сольват с диоксаном Р027 можно получить в эксперименте размалыванием с использованием капель растворителя в диоксане или посредством кристаллизации из горячего насыщенного раствора диоксана. Сольват с хлороформом Р027 можно получить с использованием полимер-индуцированных кристаллизаций посредством выпаривания растворителя (хлороформа) или кристаллизацией из горячих насыщенных растворов хлороформа.

Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения сольватированных форм гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина, включающему по меньшей мере одну из трех альтернатив i)-iii):

i) размалывание с использованием капель растворителя, включающее:

а) загрузку гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина вместе с каталитическим количеством подходящего растворителя в контейнер шаровой мельницы; и

b) размалывание;

ii) кристаллизацию из горячего насыщенного раствора подходящего растворителя; или

iii) полимер-индуцированную кристаллизацию, включающую:

а) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в подходящем растворителе в присутствии каталитическим количеством полимера, и

b) выпаривание растворителя или кристаллизацию в горячем насыщенном растворе растворителя.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сольват с диоксаном Р027 получают:

а) загрузкой гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина вместе с каталитическим количеством диоксана в контейнер шаровой мельницы; и

b) размалыванием; или

ii) кристаллизацией из горячего насыщенного раствора диоксана.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сольват с хлороформом Р027 получают:

а) растворением гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в хлороформе в присутствии каталитического количества полимера, выбранного из группы, состоящей из поли(этиленгликоля), поливинилпирролидона, поли(акриловой кислоты), нейлона 6/6, полипропилена, поли(тетрафторэтилена), поли(винилацетата), поли(винилового спирта), полиакриламида и полисульфона; и

b) выпариванием хлороформа или кристаллизацией в горячем насыщенном растворе хлороформа.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает применение кристаллических форм фазы II, фазы III и фазы IV Р027 для получения более стабильной полиморфной формы фазы I Р027. В одном варианте осуществления настоящего изобретения превращение осуществляют нагреванием кристаллических форм фазы II, фазы III и фазы IV в полиморфную форму фазы I.

В анализах ДСК фаз II, III и IV наблюдались широкие экзотермические пики, которые соответствуют переходу твердое вещество-твердое вещество. Переход твердое вещество-твердое вещество (перекристаллизация) фазы II в фазу I наблюдался при 145°С. Переход твердое вещество-твердое вещество (перекристаллизация) фазы III в фазу I наблюдался при 150-170°С. Переход твердое вещество-твердое вещество (перекристаллизация) фазы IV в фазу I наблюдался при 147°С.

Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к получению формы фазы I Р027, включающему стадию нагревания кристаллических форм фазы II, фазы III и фазы IV Р027 при температуре приблизительно от 140°С до 170°С.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает превращение сольвата Р027, предпочтительно, сольвата