Новое производное никотинамида или его соль

Новое производное никотинамида или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[Техническая область]

Настоящее изобретение относится к производному никотинамида, имеющему Syk-ингибирующую активность, или к его соли.

[Уровень техники]

Селезеночная тирозинкиназа (Syk), которая является внутриклеточной тирозинкиназой нерецепторного типа, играет существенную роль в активации ПРИ -лимфоцитов и во внутриклеточной системе трансдукции сигналов, опосредуемой рецептором Fc. Например, Syk связана с сигналом FcεRI, который является рецептором иммуноглобулина E в тучных клетках, базофилах и других клетках, и таким образом она регулирует генерацию воспалительных медиаторов, таких как гистамин или лейкотриен, а также цитокин, из этих клеток. В то же самое время, Syk играет роль в проведении сигналов активации, вызванных возбуждением рецептора Fcγ, в моноциты, дендритные клетки и другие клетки (Непатентные Документы 1 и 2). Кроме того, сообщалось, что Syk также связана с трансудкцией сигналов цитокина, вызванной интегрином, IL-13, IL-15 и т.п. (Непатентные Документы 3 и 4).

В случае ПРИ -клетки, проведение сигнала в клетку опосредуется экспрессией BCR (ПРИ -клеточный рецептор антигена) на мембране клетки, которая индуцирует активацию и дифференцировку клеток, приводя к генерации антитела. Сообщалось, что Syk является существенным для такого процесса активации и дифференцировки (НепатентныЙ Документ 5).

Ожидается, что возможно подавлять различные клеточные ответы, ингибируя Syk (Непатентные Документы 5 и 6).

В случае аллергии типа 1, которая является аллергической реакцией непосредственного типа, например, иммуноглобулин E (IgE) связывается с FcεRI, который является рецептором IgE с высоким сродством, и аллерген затем связывается с ним, промотируя активацию FcεRI и высвобождение воспалительного медиатора. В результате экспрессируются аллергические симптомы. Ожидается, что ингибирование активности Syk приведет к супрессии активации FcεRI, и что это будет полезно для лечения репрезентативных связанных с аллергией типа 1 заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница и атопический дерматит.

Кроме того, считается, что ингибирование активности Syk приводит к супрессии активации и/или созревания иммунных ПРИ -клеток и генерации антител, и что такое ингибирование активности Syk может также регулировать иммунные реакции, отличные от аллергии типа 1. Соответственно, также ожидается, что ингибирование активности Syk будет эффективно в случае аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т.д.), аутоиммунной гемолитической анемии, нефротического синдрома, контактного дерматита и т.п. Кроме того, так как ингибирование активности Syk также приводит к супрессии активации макрофагов, ожидается, что ингибирование Syk будет также эффективно в случае идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

Далее, ингибирование активности Syk подавляет не только иммунные и/или воспалительные заболевания, но также и активацию и пролиферацию лимфоцитов, включая ПРИ -клетки как типичные примеры. Таким образом, ожидается, что ингибирование Syk будет также эффективно для лечения различных типов пролиферативных заболеваний, таких как лимфома и лимфоцитарный лейкоз. Также, так как ингибирование активности Syk регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга, ожидается, что это будет также эффективно в случае острого миелоцитарного лейкоза.

С другой стороны, известно, что Syk участвует в трансдукции сигналов, опосредованной интегрином, который является молекулой клеточной адгезии. Так как Syk экспрессируется в тромбоцитах и участвует в их активации, ожидается, что ингибитор такой Syk является эффективным в качестве терапевтического средства в случае заболеваний, связанных с активацией тромбоцитов.

Сообщалось о большом количестве соединений, имеющих Syk-ингибирующую активность (Патентные документы 1-4). В клинических тестах, в которых мишенью были ревматоидный артрит и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, сообщалось о полезных соединениях (НепатентныЙ Документ 7) и соединениях, имеющие Syk- и/или JAK-ингибирующую активность (Патентные документы 5-8).

[Документы из уровня техники]

[Патентные документы]

[Патентный документ 1] Международная Публикация WO00/75113

[Патентный документ 2] Публикация Патента JP (Kokai) Номер 2008-013499 A

[Патентный документ 3] Международная Публикация WO07/120980

[Патентный документ 4] Международная Публикация WO07/124221

[Патентный документ 5] Международная Публикация WO09/026107

[Патентный документ 6] Международная Публикация WO09/131687

[Патентный документ 7] Международная Публикация WO09/136995

[Патентный документ 8] Международная Публикация WO09/145856

[Непатентные Документы]

[Non Patent Document 1] The Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, pp. 15790-15796, 1991

[Non Patent Document 2] International Journal of Hematology, Vol. 75, No. 4, pp. 357-362, 2002

[Non Patent Document 3] The Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, pp. 16189-16197, 1995

[Non Patent Document 4] The Journal of Immunology, Vol. 167, No. 11, pp. 6292-6302, 2001

[Non Patent Document 5] Expert Opinion on Investigational Drugs, Vol. 13, No. 7, pp. 743-762, 2004

[Non Patent Document 6] Expert Opinion on Therapeutic Targets, Vol. 9, No. 5, pp. 901-921, 2005

[Non Patent Document 7] IDrugs, Vol. 12, No. 3, pp. 174-185, 2009

[Сущность изобретения]

[Задача, решаемая в соответствии с изобретением]

До настоящего времени сообщалось о различных ингибиторах Syk, но они все же не были выведены на рынок. Было желательно разработать соединение и фармацевтическую композицию, которые имели бы превосходную Syk-ингибирующую активность.

[Средства решения задачи]

В результате интенсивных исследований, направленных на достижению вышеупомянутой цели, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное никотинамида, имеющее определенную структуру, или его соль имеет превосходную Syk-ингибирующую активность, таким образом осуществив настоящее изобретение.

В частности, производное никотинамида согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль характеризуется тем, что оно представлено следующей формулой (I):

[Формула 1]

в которой

R¹ обозначает атом галогена;

R² обозначает C_1-12 алкильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, C_2-12 алкенильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, C_2-12 алкинильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, C_3-8 циклоалкильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, арильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, ар-C_1-6 алкильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель;

R³ обозначает арильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель; и

R⁴ и R⁵, каждый независимо, обозначает атом водорода, C_1-12 алкильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, C_2-12 алкенильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, или C_2-12 алкинильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей вышеописанное производное никотинамида или его соль, в частности, к фармацевтической композиции для применения в лечении Syk-связанного заболевания, которая включает вышеописанное производное никотинамида или его соль, и к фармацевтической композиции для применения в лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматизма и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, которая включает вышеописанное производное никотинамида или его соль.

С другой стороны, настоящее изобретение относится к следующему: применение вышеописанного производного никотинамида или его соли для получения вышеописанной фармацевтической композиции; способ лечения Syk-связанного заболевания, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества вышеописанного производного никотинамида или его соли млекопитающим, включая человека; и способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматизма и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества вышеописанного производного никотинамида или его соли млекопитающим, включая человека.

[Эффекты изобретения]

Производное никотинамида согласно настоящему изобретению или его соль имеет превосходную Syk-ингибирующую активность, и оно может быть использовано как фармацевтическая композиция для применения в лечении Syk-связанного заболевания.

[Краткое описание рисунков]

[Фигура 1] Фигура 1 показывает результаты теста трансдукции сигналов внутриклеточного фосфорилирования.

[Фигура 2] Фигура 2 показывает результаты теста дифференцировки остеокластов.

[Описание вариантов осуществления]

В дальнейшем, соединение согласно настоящему изобретению будет описано подробно.

В настоящем описании используют следующие определения, если не указано иное.

Термин “атом галогена” означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Термин “C_1-12 алкильная группа” означает прямую или разветвленную C_1-12 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил.

Термин “C_1-6 алкильная группа” означает прямую или разветвленную C_1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и гексил.

Термин “C_2-12 алкенильная группа” означает прямую или разветвленную C_2-12 алкенильную группу, такую как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, 1,3-бутадиенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил.

Термин “C_2-6 алкенильная группа” означает прямую или разветвленную C_2-6 алкенильную группу, такую как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, 1,3-бутадиенил, пентенил и гексенил.

Термин “C_2-12 алкинильная группа” означает прямую или разветвленную C_2-12 алкинильную группу, такую как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил и октинил.

Термин “C_2-6 алкинильная группа” означает прямую или разветвленную C_2-6 алкинильную группу, такую как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.

Термин “C_3-8 циклоалкильная группа” означает C_3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин “C_5-7 циклоалкильная группа” означает циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин “арильная группа” означает фенил, нафтил, инданил или инденил.

Термин “ар-C_1-6 алкильная группа” означает ар-C_1-6 алкильную группу, такую как бензил, 2-фенилпропан-2-ил, дифенилметил, тритил, фенетил и нафтилметил.

Термин “C_1-6 алкиленовая группа” означает прямую или разветвленную C_1-6 алкиленовую группу, такую как метилен, этилен, пропилен, бутилен и гексилен.

Термин “C_2-6 алкениленовая группа” означает прямую или разветвленную C_2-6 алкениленовую группу, такую как винилен, пропенилен, бутенилен и пентенилен.

Термин “C_2-6 алкиниленовая группа” означает прямую или разветвленную C_2-6 алкиниленовую группу, такую как этинилен, пропинилен, бутинилен и пентинилен.

Термин “C_1-6 алкоксигруппа” означает прямую или разветвленную C_1-6 алкилоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилоксигруппы.

Термин “ар-C_1-6 алкоксигруппа” означает ар-C_1-6 алкилоксигруппу, такую как бензилокси, фенетилокси и нафтилметилокси.

Термин “арилоксигруппа” означает фенокси или нафтилокси.

Термин “C_1-6 алкокси C_1-6 алкильная группа” означает C_1-6 алкилокси C_1-6 алкильную группу, такую как метоксиметил и 1-этоксиэтил группы.

Термин “ар-C_1-6 алкокси C_1-6 алкильная группа” означает ар-C_1-6 алкилокси C_1-6 алкильную группу, такую как бензилоксиметил и фенетилоксиметил.

Термин “C_2-12 алканоильная группа” означает прямую или разветвленную C_2-12 алканоильную группу, такую как ацетил, пропионил, валерил, изовалерил и пивалоил.

Термин “ароильная группа” означает бензоил или нафтоил.

Термин “гетероциклическая карбонильная группа” означает никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил или фуроил.

Термин “(α-замещенная)аминоацетильная группа” означает (α-замещенную)аминоацетильную группу, имеющую в случае необходимости защищенный N-конец, который получен из аминокислот (причем аминокислоты включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин).

Термин "ацильная группа" означает формильную, сукцинильную группу, глутарильную группу, малеоильную группу, фталоильную группу, C_2-12 алканоильную группу, ароильную группу, гетероциклическую карбонильную группу или (α-замещенную)аминоацетильную группу.

Термин “ацил C_1-6 алкильная группа” означает ацил C_1-6 алкильную группу, такую как ацетилметил, бензоилметил и 1-бензоилэтил.

Термин “C_2-6 алканоилоксигруппа” означает прямую или разветвленную C_2-6 алканоилоксигруппу, такую как ацетилокси и пропионилокси.

Термин “ароилоксигруппа” означает бензоилокси или нафтоилокси.

Термин “ацилоксигруппа” означает C_2-6 алканоилоксигруппу или ароилоксигруппу.

Термин “ацилокси C_1-6 алкильная группа” означает ацилокси C_1-6 алкильную группу, такую как ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, бензоилоксиметил и 1-(бензоилокси)этил.

Термин “C_1-6 алкоксикарбонильная группа” (в котором C_1-6 означает число атомов углерода, содержащихся в алкоксигруппе) означает прямую или разветвленную C_1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и 1,1-диметилпропоксикарбонил.

Термин “ар-C_1-6 алкоксикарбонильная группа” (в котором C_1-6 означает число атомов углерода, содержащихся в алкоксигруппе) означает ар-C_1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил и фенетилоксикарбонил.

Термин “арилоксикарбонильная группа” означает фенилоксикарбонил или нафтилоксикарбонил.

Термин “C_1-6 алкилсульфонильная группа” означает C_1-6 алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.

Термин “арилсульфонильная группа” означает бензолсульфонил, п-толуолсульфонил или нафталинсульфонил.

Термин “силильная группа” означает триметилсилил, триэтилсилил или трибутилсилил группу.

Термин “моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа” означает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом азота в качестве гетероатома, который образует кольцо, такую как азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиперидил, тетрагидропиридил, пиридил, гомопиперидинил, октагидроазоцинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиперазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, гомопиперазинил, триазолил и тетразолил.

Термин “моноциклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа” означает тетрагидрофуранил, фуранил, тетрагидропиранил или пиранил.

Термин “моноциклическая серосодержащая гетероциклическая группа” означает тиенильную группу.

Термин “моноциклическая азот/кислородсодержащая гетероциклическая группа” означает моноциклическую азот/кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом азота и атом кислорода в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил и морфолинил.

Термин “моноциклическая азот/серосодержащая гетероциклическая группа” означает моноциклическую азот/серосодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом азота и атом серы в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тиоморфолинил, 1-оксид-тиоморфолинил и 1,1-диоксид-тиоморфолинил.

Термин “моноциклическая гетероциклическая группа” означает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую серосодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую азот/кислородсодержащую гетероциклическую группу или моноциклическую азот/серосодержащую гетероциклическую группу.

Термин “бициклическая азотсодержащая гетероциклическая группа” означает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом азота в качестве гетероатома, образующего кольцо, такую как индолинил, индолил, изоиндолинил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, хинолил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, хинолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, дигидрохиноксалинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пирролопиридил, имидазопиридил, индолидинил, дигидроциклопентапиридил, триазолопиридил, пиразолопиридил, пиридопиразил, пуринил, птеридинил и хинуклидинил.

Термин “бициклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа” означает бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом кислорода в качестве гетероатома, образующего кольцо, такую как 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хроманил, хроменил, изохроманил, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодиоксанил и 1,4-бензодиоксанил.

Термин “бициклическая серосодержащая гетероциклическая группа” означает бициклическую серосодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом серы в качестве гетероатома, образующего кольцо, такие как 2,3-дигидробензотиенил и бензотиенил.

Термин “бициклическая азот/кислородсодержащая гетероциклическая группа” означает бициклическую азот/кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом азота и атом кислорода в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензоксадиазолил, бензоморфолинил, дигидропиранопиридил, дигидродиоксинопиридил, 1,3-диоксолопиридил и дигидропиридооксазинил.

Термин “бициклическая азот/серосодержащая гетероциклическая группа” означает бициклическую азот/серосодержащую гетероциклическую группу, содержащую атом азота и атом серы в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотиадиазолил и тиазолопиридил.

Термин “бициклическая гетероциклическая группа” означает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую серосодержащую гетероциклическую группу, бициклическую азот/кислородсодержащую гетероциклическую группу или бициклическую азот/серосодержащую гетероциклическую группу.

Термин “гетероциклическая группа” означает моноциклическую гетероциклическую группу или бициклическую гетероциклическую группу.

Термин “циклическая аминогруппа” означает 4-, 5-, 6- или 7-членную кольцевую, конденсированную кольцевую или соединенную мостиковой связью кольцевую циклическую аминогруппу, которая содержит один или более атомов азота в качестве гетероатомов, образующих кольцо и которая может дополнительно в случае необходимости содержать один или более атомов кислорода или атомов серы, такую как азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, имидазолидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензоморфолинил, дигидропиридооксазинил и хинуклидинил.

Аминозащитная группа включает все группы, которые могут использоваться как обычные защитные группы для аминогрупп. Примеры такой аминозащитной группы включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC. Частные примеры включают ар-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, ацильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, ар-C_1-6 алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу.

Защитная группа для гидроксила включает все группы, которые могут использоваться как обычные защитные группы для гидроксильных групп. Примеры такой защитной группы для гидроксила включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 16 to 299, 2007, John Wiley & Sons, INC. Частные примеры включают C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, ар-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, ар-C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, ацильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, ар-C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу.

Защитная группа карбоксильной группы включает все группы, которые могут использоваться как обычные защитные группы для карбоксильных групп. Примеры такой защитной группы карбоксильной группы включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533 to 643, 2007, John Wiley & Sons, INC. Частные примеры включают C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, арильную группу, ар-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, ар-C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, ацил C_1-6 алкильную группу, ацилокси C_1-6 алкильную группу и силильную группу.

Примеры уходящей группы включают атом галогена, C_1-6 алкилсульфонилоксигруппу и арилсульфонилоксигруппу.

Алифатические углеводороды включают пентан, гексан и циклогексан.

Галогенированные углеводороды включают метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан.

Спирты включают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол и 2-метил-2-пропанол.

Гликоли включают этиленгликоль, пропиленгликоль и диэтиленгликоль.

Простые эфиры включают простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, анизол, простой диметиловый эфир этиленгликоля, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля и простой диэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Кетоны включают ацетон, 2-бутанон и 4-метил-2-пентанон.

Сложные эфиры включают метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат.

Амиды включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон.

Нитрилы включают ацетонитрил и пропионитрил.

Сульфоксиды включают диметилсульфоксид.

Ароматические углеводороды включают бензол, толуол и ксилол.

Соли соединения, представленного формулой [1], включают общеизвестные соли, а именно, соли основных групп, таких как аминогруппы, и соли кислотных групп, таких как гидроксильные или карбоксильные группы.

Примеры солей основных групп включают: соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей кислотных групп включают: соли с щелочными металлами, такими как натрий и калий; соли с щёлочноземельными металлами, такими как кальций и магний; соли аммония; и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метил пиперидин, N-метил морфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин, 1-эфенамин, и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Среди вышеописанных солей предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли.

Производное никотинамида согласно настоящему изобретению характеризуется тем, что оно представлено следующей формулой (I):

[Формула 2]

R¹ обозначает атом галогена. R¹ предпочтительно обозначает атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно атом фтора или атом хлора, и наиболее предпочтительно атом фтора.

R² обозначает C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-8 циклоалкил, арил, ар-C_1-6 алкил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель.

R² предпочтительно обозначает C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-8 циклоалкил, арил, ар-C_1-6 алкил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующей группы заместителей α_1-1.

Группа заместителей α_1-1 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-8 циклоалкила, арила, C_1-6 алкокси, арилокси, ацила, C_1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; и группы, представленной формулой -Q¹-Q²-NR⁶R⁷ (в которой R⁶ и R⁷, каждый независимо, обозначает атом водорода; аминозащитную группу; C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; или R⁶ и R⁷ могут образовывать циклическую аминогруппу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, вместе с атомом азота, к которому они присоединены; Q¹ обозначает -NH-; C_1-6 алкилен, C_2-6 алкенилен или C_2-6 алкинилен, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; или связь; Q² обозначает группу, представленную -C(=X⁷)- (в которой X⁷ обозначает атом кислорода, атом серы или группу, представленную =NR²⁹ (в которой R²⁹ обозначает атом водорода или C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-8 циклоалкил или C_1-6 алкоксигруппу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель)), C_1-6 алкилен или связь).

Относительно R⁶ и R⁷, заместитель, который могут иметь C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкокси, арил или гетероциклическая группа, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Когда R⁶ и R⁷ могут образовывать циклическую аминогруппу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, заместитель, который может иметь циклическая аминогруппа, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Относительно Q¹, заместитель, который связывается с C_1-6 алкиленом, C_2-6 алкениленом или C_2-6 алкиниленом, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Относительно R²⁹, заместитель, который могут иметь C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-8 циклоалкил или C_1-6 алкокси, особенно не ограничена. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Кроме того, R² более предпочтительно обозначает C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-8 циклоалкил, арил, ар-C_1-6 алкил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α_1-2.

Группа заместителей α_1-2 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-8 циклоалкила, арила, C_1-6 алкокси, арилокси, ацила, C_1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β_1-1; и формулы -Q¹-Q²-NR⁶R⁷ (в которой Q¹, Q², R⁶ и R⁷ имеют те же самые определения, как описанные выше),

Группа заместителей β_1-1 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; и C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_1-6 алкокси, арила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один атом галогена.

Кроме того, R² более предпочтительно обозначает C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-8 циклоалкил, арил, ар-C_1-6 алкил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α_1-3.

Группа заместителей α_1-3 состоит из цианогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; арила, C_1-6 алкокси или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β_1-2; и формулы -Q¹-Q²-NR⁶R⁷ (в которой Q¹, Q², R⁶ и R⁷ имеют те же самые определения, как описанные выше), причем группа заместителей β_1-2 состоит из атома галогена и в случае необходимости защищенной аминогруппы.

Кроме того, R² более предпочтительно обозначает C_1-12 алкильную или C_3-8 циклоалкильную группу, каждая из которых может иметь, в качестве заместителя, в случае необходимости защищенную аминогруппу или гетероциклическую группу, имеющую по меньшей мере один заместитель, и еще более предпочтительно обозначает C_1-12 алкильную или C_3-8 циклоалкильную группу, имеющую аминогруппу в качестве заместителя.

Предпочтительным примером R² является заместитель, представленный любой из следующих формул (II)-(V) и (VII). R² предпочтительно обозначает заместитель, представленный формулой (II), (III) или (VII), и более предпочтительно заместитель, представленный формулой (II) или (III):

[Формула 3]

в которых R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R²⁰ и R²¹, каждый независимо, обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, арил, C_1-6 алкокси, арилокси, ацил, C_1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁹ и R³⁰ каждый независимо, обозначают атом водорода или C_1-12 алкильную или ацильную группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, X⁸ обозначает атом кислорода, атом серы или ＝NR²³ (где R²³ обозначает атом водорода или C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-8 циклоалкил или C_1-6 алкоксигруппу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель), R²² обозначает гетероциклическую группу, которая может иметь по меньшей мере один заместитель, X⁹ и X¹⁰, каждый независимо, обозначает атом кислорода, -NR³¹- (где R³¹ обозначает атом водорода или C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкокси, ацил, C_1-6 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероциклический оксикарбонил, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель), или метиленовую группу (причем любой из X⁹ и X¹⁰ обозначает метиленовую группу, и когда m3 = 0, X¹⁰ обозначает метиленовую группу), m1 и m3, каждый независимо, означает целое число от 0 до 2, m2 означает целое число 1 или 2, причем R²⁰ и R²¹ могут отличаться друг от друга, когда m2 = 2, n означает целое число от 0 до 4, R¹⁶ могут отличаться друг от друга, когда n=2-4, и причем R¹⁰ и R¹¹, R¹² и R¹³, R¹⁷ и R¹⁸, и R²⁰ и R²¹ могут каждый вместе образовывать C_3-8 циклоалкильную или гетероциклическую группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель.

Предпочтительно, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R²⁰ и R²¹, каждый независимо, обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, арил, C_1-6 алкокси, арилокси, ацил, C_1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующей группы заместителей γ_1-1.

Группа заместителей γ_1-1 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила или гетероциклической группы, в случае необходимости имеющей по меньшей мере один заместитель; и формулы -Q⁵-Q⁶-NR²⁷R²⁸ (в которой R²⁷ и R²⁸, каждый независимо, обозначает атом водорода; аминозащитную группу; или C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; Q⁵ обозначает -NH-; C_1-6 алкилен, C_2-6 алкенилен или C_2-6 алкинилен, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; или связь; и Q⁶ обозначает -C(=O)-, C_1-6 алкиленовую группу или связь).

Относительно R²⁷ и R²⁸, заместитель, который могут иметь C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Относительно Q⁵, заместитель, который могут иметь C_1-6 алкилен, C_2-6 алкенилен или C_2-6 алкинилен, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Относительно заместителя, представленного вышеописанной формулой (II), предпочтительно, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³, каждый независимо, обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместит