Антикоагулянтные соединения и их применение

Антикоагулянтные соединения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к антикоагулянтным соединениям и способам их применения.

Антикоагулянты применяются для остановки неадекватного свертывания крови и лечения болезней, в основе которых лежит данное явление, и могут использоваться, в частности, для предотвращения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда и удара, а также для поддержания функций искусственного клапана сердца после протезирования с использованием механических, ксено-, гомо- или аутологичных имплантатов, а также для предотвращения тромбообразования в ходе хирургических вмешательств.

Широко используемыми антикоагулянтами являются варфарин и гепарин, при этом кровотечения являются наиболее распространенным осложнением их терапевтического использования.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые производные нафтохинона могут проявлять антикоагулянтные свойства. Таким образом, настоящее изобретение относится к альтернативному антикоагулянту.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (I):

в которой

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, трифторметил, нитро, -OR^a, SR^a, SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b или углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, либо гетероциклическую группу, содержащую до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом;

R², независимо в каждом случае, представляет собой водород или, более предпочтительно галоген, циано, трифторметил, нитро, -OR^a, SR^a, SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aRb, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b или углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, либо гетероциклическую группу, содержащую до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом (например, R¹ или R² представляет собой водород, галоген, циано, трифторметил, нитро, -OR^a, SR^a, SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b или углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, либо гетероциклическую группу, содержащую до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом);

R³ представляет собой углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный или циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода и замещенный по меньшей мере одним заместителем, включая заместитель -CO₂R^a;

при этом каждый из заместителей R^a и R^b, независимо в каждом случае, представляет собой водород или углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, либо гетероциклическую группу, содержащую до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом (например, каждый из заместителей R^a или R^b независимо представляет собой водород или углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, либо гетероциклическую группу, содержащую до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом);

n равняется 0 или, более предпочтительно, 1, 2, 3 или 4;

либо фармацевтически приемлемый сольват или, более предпочтительно, соответствующая соль или пролекарство;

в качестве антикоагулянта.

В одном из аспектов настоящего изобретения соединение формулы (I) не является витамином K₃.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, используемой в качестве антикоагулянта. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) либо содержащей данное соединение фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства, используемого в качестве антикоагулянта.

Термин «композиция», употребляемый, например, в выражении «фармацевтическая композиция», относится к продукту, содержащему активный(е) компонент(ы) и формирующие наполнитель инертный(е) компонент(ы) (фармацевтически приемлемые наполнители), а также к любому продукту, прямо или опосредованно образующемуся в результате комбинации, агрегации или комплексообразования между любыми двумя или более компонентами, либо в результате диссоциации одного или более компонентов, либо в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких компонентов. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любые композиции, полученные путем смешивания соединения формулы (I), дополнительного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемых наполнителей. Подходящие фармацевтические композиции описаны, например, в руководстве Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995). Для парентерального введения может быть использован пригодный для парентерального введения апирогенный водный раствор, показатели pH, изотоничности и стабильности которого соответствуют требуемым. Подходящие растворы хорошо известны специалистам в данной области техники, в литературе описано множество различных способов их получения. Краткий обзор способов доставки лекарственных средств также можно найти в работе Langer, Science (1990) 249, 1527.

В тексте настоящей заявки ссылка на соединение формулы (I) относится ко всем фармацевтически приемлемым сольватам и, более предпочтительно, солям, пролекарствам или таутомерам, если иное не следует из контекста. Соответственно, в наиболее широком аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым сольватам или, более предпочтительно, их солям, пролекарствам или таутомерам для использования в качестве антикоагулянтов, а также в производстве лекарственных средств для использования в качестве антикоагулянтов.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических и органических оснований (например, при наличии заместителя -CO₂R^a в составе R³), или солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот (например, при наличии основного заместителя в составе любого из заместителей R¹ или R²).

Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, калия, натрия, цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол; таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, изопропиламин, лизин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и т.п.

Соли, полученные из различных кислот, включают соли бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глутаминовой, бромистоводородной, соляной, изетионовой, молочной, малеиновой, миндальной, метансульфоновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфокислоты и т.п.

Как упоминалось выше, соединения формулы (I) также включают любые сольваты соединений и их солей. Предпочтительными являются сольваты, образуемые путем включения молекул нетоксичных фармацевтически приемлемых растворителей (далее - сольватирующие растворители) в твердофазную (например, кристаллическую) структуру, образованную соединениями настоящего изобретения. Примеры подобных растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединения настоящего изобретения из соответствующего растворителя или смеси растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Стандартные методы, такие как термогравиметрический анализ (TGE), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) или рентгеноструктурный анализ могут быть использованы для определения, образовался или не образовался сольват в каждом конкретном случае.

Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими. Особо предпочтительными сольватами являются гидраты, примеры которых включают гемигидраты, моногидраты и дигидраты.

Более детальное описание сольватов и способов их характеризации приведено в руководстве Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, второе издание, опубликовано SSCI, Inc. of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

Объем настоящего изобретения также включает использование пролекарств соединений формулы (I). В общем случае такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений формулы (I), которые легко превращаются в необходимые соединения in vivo. Стандартные способы отбора и подготовки подходящих производных/пролекарств хорошо известны в данной области техники.

Термин «пролекарство» соединения формулы (I) относится к любому соединению, которое после введения (например, перорального или парентерального) в ходе метаболизма in vivo в течение определенного времени (например, в интервал дозирования от 6 до 24 часов (соответствующий приему лекарственного средства от одного до четырех раз в день)), превращается в соединение формулы (I) в экспериментально определяемых количествах.

Пролекарства соединений формулы (I) могут быть получены путем модификации входящих в его состав функциональных групп таким образом, чтобы фрагмент, использованный для модификации, отщеплялся in vivo при введении пролекарства в организм млекопитающего. Подобные модификации обычно осуществляются путем синтеза соединения, содержащего фрагмент, соответствующий родительскому соединению, и заместитель, придающий данному соединению свойства пролекарства. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа связана с каким-либо фрагментом, который может отщепляться in vivo, тем самым высвобождая исходное соединение, содержащее свободную гидроксильную, амино, сульфгидрильную, карбоксильную или карбонильную группу, соответственно.

Примеры пролекарств включают, без ограничения, соединения, содержащие этерифицированные и карбамилированные гидроксильные группы, этерифицированные карбоксильные группы, а также N-ацильные производные и основания Манниха. Общая информация о пролекарствах может быть найдена, например, в руководстве Bundegaard, H. «Design of Prodrugs», р.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).

В одном из аспектов пролекарство не является витамином К. Если не указано иное, используемый в настоящем описании термин «витамин К» относится к витамину K₁ и витамину К₂, но не к синтетическим аналогам витамина К.

Соединения формулы (I) могут содержать двойные связи и, таким образом, могут существовать в виде E (entgegen) и Z (zusammen) геометрических изомеров, в соответствии с конфигурацией каждой из двойных связей. Все подобные изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде региоизомеров, а также демонстрировать таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и в связи с этим могут проявлять оптическую и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены при помощи стандартных способов, например, хроматографии или дробной кристаллизации. Различные стереоизомеры могут быть выделены путем разделения рацемической или иной смеси соединений при помощи стандартных способов, например, дробной кристаллизации или ВЭЖХ. Кроме того, желаемые оптические изомеры могут быть получены в ходе химической реакции, проводимой в условиях, не приводящих к рацемизации или эпимеризации, с использованием оптически активного соединения (взятого из т.н. «хирального пула») в качестве исходного вещества; при помощи реакции подходящего исходного вещества с хиральным вспомогательным реагентом, элиминируемым в ходе дальнейшего синтеза на подходящей стадии; путем дериватизации (расщепления (в том числе динамического) через диастереомерные формы), например, при помощи гомохиральной кислоты, с последующим разделением диастереомерных производных с использованием стандартных способов, таких как хроматография; либо в ходе реакции с подходящим хиральным реагентом или с использованием хирального катализатора; все вышеописанные реакции проводятся в условиях, известных специалистам в данной области техники. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соединение формулы (I) или фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), для использования согласно вышеуказанным аспектам настоящего изобретения, могут применяться для оказания медицинской помощи. Таким образом, согласно другим аспектам настоящего изобретения, предлагается

(i) применение соединения формулы (I) или содержащей данное соединение фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства в качестве антикоагулянта и

(ii) способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, при которых антикоагулянтная терапия оказывает благоприятное воздействие, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции.

Значения термина «заболевание или состояние, при которых антикоагулянтная терапия оказывает благоприятное воздействие» будут понятны специалистам в данной области техники и включают тромбоз и связанные с ним заболевания. Заболевания, связанные с тромбозом, включают тромбоз глубоких вен (в частности, настоящее изобретение относится к предотвращению тромбоза глубоких вен), тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт миокарда (например, возникающий в ходе хирургических вмешательств и требующий антикоагулянтной терапии) и удар; еще одним аспектом применения антикоагулянтной терапии является поддержание функций сердечного клапана в механических имплантатах или трансплантатах сердца, таких как трансплантаты, полученные от человека, либо, предпочтительно, не являющиеся человеческой тканью (например, после протезирования сердечного клапана с использованием механических, ксено-, гомо- или аутологичных имплантатов, а также для предотвращения тромбообразования в ходе хирургического вмешательства).

Таким образом, в одном из аспектов соединение формулы (I) используется в качестве антикоагулянта для предотвращения тромбоза и связанных с ним заболеваний. Частные случаи заболеваний и состояний, которые могут быть упомянуты в связи с вышеописанными аспектами настоящего изобретения, включают тромбоз.

Соединения и композиции настоящего изобретения, обладающие антикоагулянтной активностью, могут быть использованы для предотвращения или лечения тромбоза, а также связанных с ним заболеваний, например, для предотвращения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, возникающего в ходе хирургических вмешательств и требующего антикоагулянтной терапии, ударов, а также для поддержания функций сердечного клапана в механических имплантатах или трансплантатах сердца, таких как трансплантаты, полученные от человека, либо, предпочтительно, не являющиеся человеческой тканью (например, после протезирования сердечного клапана с использованием механических, ксено-, гомо- или аутологичных имплантатов, а также для предотвращения тромбообразования в ходе хирургического вмешательства).

Таким образом, дальнейшие аспекты настоящего изобретения относятся к следующему:

(a) соединение формулы (I) или содержащая данное соединение фармацевтическая композиция согласно вышеприведенным определениям для лечения или предотвращения возникновения состояния или заболевания, выбранного из группы, включающей тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт миокарда, возникающий в ходе хирургических вмешательств и требующий антикоагулянтной терапии, удары, а также для поддержания функций сердечного клапана в механических имплантатах или трансплантатах сердца (например, для лечения или предотвращения тромбоза);

(b) применение соединения формулы (I) или содержащей данное соединение фармацевтической композиции согласно вышеприведенным определениям для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения возникновения состояния или заболевания, выбранного из группы, включающей тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт миокарда, возникающий в ходе хирургических вмешательств и требующий антикоагулянтной терапии, удары, а также для поддержания функций сердечного клапана в механических имплантатах или трансплантатах сердца (например, для лечения или предотвращения тромбоза);

(с) способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт миокарда, возникающий в ходе хирургических вмешательств и требующий антикоагулянтной терапии, удары, а также способ поддержания функций сердечного клапана в механических имплантатах или трансплантатах сердца (например, способ лечения или предотвращения тромбоза), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции.

Во избежание неопределенности в контексте настоящего изобретения термин «лечение» относится к терапевтическому или паллиативному лечению пациентов, нуждающихся в таком лечении, а также к предотвращению и/или диагностическим процедурам в отношении пациентов, подверженных соответствующим болезненным состояниям.

Термин «пациент» и «пациенты» относится к млекопитающим (например, к человеку).

Термин «эффективная доза» относится к количеству соединения, обеспечивающему проявление терапевтического эффекта в отношении пациента, получающего соответствующее лечение (например, достаточному для лечения или предотвращения заболевания). Эффект может быть объективным (т.е. измеримым при помощи тех или иных тестов или маркеров) или субъективным (т.е. индивид чувствует или указывает на наличие эффекта).

Используемый в настоящем описании термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод (например, бром или, более предпочтительно, хлор или фтор).

Термин «углеводород(ный)», используемый в настоящем описании в контексте любого из заместителей R¹, R², R³, R^a и R^b, включает следующие заместители: алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, арилалкенил и арилалкинил.

Подходящие алкильные группы включают линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 18 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 9 атомов углерода. Так, типичные примеры могут включать метильную или этильную группу, либо линейную или разветвленную пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, гептильную, октильную, нонильную или т.п. группу.

Подходящие алкенильные группы включают линейные или разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 18 атомов углерода, и могут включать винильный, аллильный или изопреновый фрагмент, 2-, 3- или 4-пентенил, или 2-, 3- или 4-гексенил и т.п., а также их изомерные формы. Степень ненасыщенности алкенильных групп, входящих в состав соединений настоящего изобретения, может составлять 1 или более.

Подходящие алкинильные группы включают линейные или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 18 атомов углерода. Например, типичными примерами подобных групп могут быть этенильная и пропинильная группы.

Подходящие циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил или циклогексил.

Подходящие арильные группы могут включать ароматические углеводородные системы, содержащие один либо два или три сочлененных цикла, такие как фенил или нафтил. Особо подходящей арильной группой может быть фенильная группа.

Подходящие гетероциклические группы могут включать циклические системы, состоящие из 5 или 6 атомов в цикле, из которых по меньшей мере один представляет собой атом кислорода, серы или азота. Циклические системы могут быть ароматическими или неароматическими. Примеры подобных систем могут включать пиперазинил, морфолинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил или другие известные гетероциклические системы.

В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения R¹ представляет собой углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода. Более предпочтительно R¹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 9 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов, например, от 1 до 5 атомов). Особо предпочтительным фрагментом R¹ является метил.

В соответствии с другим предпочтительным воплощением настоящего изобретения n равняется 0 или 4, а R² в каждом случае представляет собой атом водорода (например, R² представляет собой водород и n равно 4).

В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения R³ представляет собой углеводородную группу, содержащую линейный или разветвленный фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, предпочтительно подходящую алкильную или алкенильную группу, замещенный по меньшей мере одним заместителем, включая заместитель -CO₂R^a. Более предпочтительно R³ представляет собой линейный или разветвленный С_1-9-алкил или C_2-9-алкенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, включая заместитель -CO₂R^a, в котором R^a по существу соответствует вышеопределенному. Предпочтительно R^a в составе R³ представляет собой водород либо углеводородную группу, содержащую линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, предпочтительно содержащий до 9 атомов углерода, более предпочтительно до 6 атомов углерода. Предпочтительно R^a представляет собой водород либо линейный или разветвленный С_1-6-алкил, в частности, метил.

Предпочтительная структура R³ может быть представлена формулой (II)

в которой свободная связь представляет собой место прикрепления структурного фрагмента формулы (II) к оставшейся части соединения формулы (I):

R^a соответствует вышеопределенному в отношении данного фрагмента;

R^c, R^d и R^e независимо выбираются из группы, содержащей водород и С_1-6-алкил (который может представлять собой линейную или разветвленную алкильную группу);

q равняется 1, 2, 3 или 4;

r и s независимо выбираются из группы, содержащей 0, 1, 2, 3 и 4;

представляет собой одинарную или двойную связь, когда она является двойной связью, радикал R^e в вышеприведенной структуре по формуле (II) отсутствует.

Предпочтительно формула (II) относится к линейной или разветвленной С_4-8-алкильной группе, либо к линейной или разветвленной С_4-8-алкенильной группе, замещенной фрагментом -CO₂R^a, в которой R^a предпочтительно представляет собой водород либо линейный или разветвленный С_1-6-алкил, в частности, метил (например, связанная с группой R³ группа R^a представляет собой H или CH₃).

Особенно предпочтительные группы формулы (II) включают

-(CH₂)₇CO₂H;

-CH₂CH=C(CH₃)(CH₂)₂CO₂H; и

-CH₂CH=C(CH₃)CO₂H.

В частности, в контексте настоящего изобретения предлагается одно или несколько из следующих соединений:

(i) 2,3-диметокси-1,4-нафтохинон (XVI);

(ii) менадион (III);

(iii) KCAT-5C-Me (XIX);

(iv) NaQuinate-Me (VII);

(v) (4Е)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII);

(vi) (2Е)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-2-метилбут-2-еновая кислота (XIV), и

(vii) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)октановая кислота (XV),

в качестве антикоагулянта.

Во избежание неопределенности при возникновении несоответствия между тем или иным химическим названием и соответствующей ему химической структурой предпочтительной является химическая структура.

Особенно предпочтительной для использования в терапии согласно настоящему изобретению, и по существу в соответствии с вышеописанным в настоящей заявке, является (4Е)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII).

Настоящее изобретение также относится к новым соединениям для использования в терапии, по существу в соответствии с вышеописанным в настоящей заявке. Конкретно, эти новые соединения представляют собой (2Е)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-2-метилбут-2-еновую кислоту (XIV) и 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)октановую кислоту (XV)

В одном из частных воплощений настоящего изобретения соединение формулы (I) не является менадионом.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) либо содержащей данное соединение фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства, используемой в качестве антикоагулянта.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), либо содержащей данное соединение фармацевтической композиции, для изготовления лекарственного средства для предотвращения тромбообразования или вызванных им заболеваний у пациента, которому предстоит проведение хирургического вмешательства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) либо к содержащей данное соединение фармацевтической композиции для предотвращения тромбообразования или вызванных им заболеваний у пациента, которому предстоит проведение хирургического вмешательства, а также к способу предотвращения тромбообразования или вызванных им заболеваний у пациента, которому предстоит проведение хирургического вмешательства, заключающемуся во введении пациенту эффективной дозы соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции (например, до или после проведения хирургического вмешательства).

В одном из аспектов соединения настоящего изобретения могут применяться в составе комбинированной терапии вместе с другим терапевтическим агентом.

Изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) с коагулянтом, таким как витамин К. В одном из аспектов соединение формулы (I) предназначено для модуляции коагулирующего действия коагулянта (например, соединение формулы (I) модулирует коагулирующий эффект коагулянта). В другом аспекте коагулянт предназначается для модуляции антикоагулянтного эффекта соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к применению витамина К для изготовления лекарственного средства для нейтрализации антикоагулянтых эффектов соединения формулы (I).

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения или предотвращения заболеваний, вызванных сворачиванием крови, который включает введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективной дозы соединения или композиции настоящего изобретения (например, соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции). Также предлагается соединение формулы (I) или содержащая его фармацевтическая композиция для использования в лечении или предотвращении заболеваний, вызванных сворачиванием крови, а также применение соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний, вызванных сворачиванием крови.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ менеджмента способности свертывания крови у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективной дозы соединения или композиции настоящего изобретения (например, соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции), для достижения антикоагулянтного эффекта, с последующим введением коагулянта для модуляции или нейтрализации антикоагулянтного эффекта. Также предлагается соединение формулы (I) или содержащая его фармацевтическая композиция, используемая в способе менеджмента способности свертывания крови у пациента, включающего введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективной дозы соединения или композиции настоящего изобретения (например, соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции), для достижения антикоагулянтного эффекта, с последующим введением коагулянта для модуляции или нейтрализации антикоагулянтного эффекта, а также применение соединения или композиции настоящего изобретения (например, соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции), для изготовления лекарственного средства, используемого в способе менеджмента способности свертывания крови у пациента, включающего введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективной дозы соединения или композиции настоящего изобретения (например, соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции), для достижения антикоагулянтного эффекта, с последующим введением коагулянта для модуляции или нейтрализации антикоагулянтного эффекта.

Например, получающий антикоагулянтную терапию пациент, которому предстоит хирургическая операция, должен получать коагулянт для предотвращения избыточного кровотечения при хирургическом вмешательстве. Применение соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции в качестве антикоагулянта позволяет быстро и эффективно нейтрализовать их антикоагулянтный эффект при помощи введения витамина К (например, витамина К₁ или K₂), а также за счет их быстрого выведения из организма. Другими словами, применение соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции в качестве антикоагулянта позволяет быстро и эффективно нейтрализовать их антикоагулянтный эффект путем

(а) введения витамина К (например, витамина К₁ или K₂) и/или

(b) прекращения введения соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции, поскольку соединения формулы (I) быстро выводится из организма.

Для сравнения, нейтрализация эффекта другого антикоагулянта - варфарина является более медленным и требует больше времени для достижения эффекта, поскольку варфарин характеризуется сравнительно большим временем полужизни (2,5 дня).

Таким образом, в одном из аспектов настоящее изобретение относится к схеме лечения, включающей введение пациенту соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции, с последующим введением тому же пациенту после хирургического вмешательства витамина К или другого коагулянта для восстановления свертывающей способности крови. В некоторых случаях соединение формулы (I) или содержащая его фармацевтическая композиция могут вводиться пациенту после завершения хирургического вмешательства. Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции в такой схеме лечения, а также для изготовления лекарственного средства для реализации в такой схеме лечения.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с другим активным компонентом, например, с другим антикоагулянтом.

Данные соединения могут использоваться вместе в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения.

В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) можно вводить по отдельности (т.е. использовать в монотерапии, например, в монотерапии для предотвращения или лечения тромбоза и т.д.). Однако в альтернативных воплощениях настоящего изобретения соединения формулы (I) могут вводиться в комбинации с другим терапевтическим агентом (например, в комбинации с другим терапевтическим агентом для предотвращения или лечения тромбоза или же, в ином случае, в комбинации с коагулянтом (например, витамином K)).

Таким образом, дальнейшие аспекты настоящего изобретения относятся к комбинированному продукту, включающему

(A) соединение формулы (I) согласно вышеопределенному и

(B) другой терапевтический агент (например, коагулянт (например, витамин К) или антикоагулянт),

в котором каждый из компонентов (А) и (В) комбинируется в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.

Используемый в настоящем описании термин «другой терапевтический агент» относится к одному или нескольким (например, одному) терапевтическому(им) агенту(ам) (например, одному терапевтическому агенту), выбранному(ым) из группы, содержащей коагулянты и/или антикоагулянты.

В частности, другие терапевические агенты, которые могут быть упомянуты в контексте настоящего описания, включают, например, коагулянты витамин K₁ в витамин K₂ и антикоагулянт варфарин.

Используемый в настоящем описании термин «вводимый (вводить) последовательно, одновременно или параллельно» относится к

введению отдельных фармацевтических препаратов (один из которых содержит соединение формулы (I), а другой(ие) (один или более) содержит(ат) другой(ие) (один или более) терапевтический(е) агент(ы));

введению одного фармацевтического препарата, содержащего соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы).

Вышеописанный комбинированный продукт обеспечивает возможность введения компонента (А) в сочетании с компонентом (B) и, таким образом, может быть представлен в виде отдельных композиций, по меньшей мере одна из которых содержит компонент (А) и по меньшей мере одна из которых содержит компонент (B), либо может быть представлен (т.е. составлен) в виде комбинированного препарата (т.е. представлен в виде одной композиции, включающей как компонент (А), так и компонент (В)).

Таким образом, также предлагается

(I) фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) согласно определенному выше, и другой терапевтический агент, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем (далее в настоящем описании называемая «комбинированный препарат») и

(II) набор, включающий

(i) фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) согласно определенному выше в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем и

(ii) фармацевтическую композицию, включающую другой терапевтический агент, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем,

при этом каждый из компонентов (i) и (ii) представлен в форме, пригодной для введения в сочетании с другим компонентом.

Таким образом, компонент (i) данного набора представляет собой компонент (А) в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем. Аналогично, компонент (ii) данного набора представляет собой компонент (B) в смеси с фармацевтически прием