Линза с встроенной оптикой для контроля миопии и блокаторами мускариновых рецепторов

Линза с встроенной оптикой для контроля миопии и блокаторами мускариновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к офтальмологическим линзам, и в частности к офтальмологическим линзам, выполненным с возможностью замедления, задержания или предотвращения прогрессирования миопии. Оптика офтальмологических линз настоящего изобретения обеспечивает контроль миопии и в комбинации с блокаторами мускариновых рецепторов, включая атропин, моногидрат сульфата атропина и пирензепин, обеспечивает эффект более надежного контроля прогрессирования миопии.

2. Описание смежной области

Миопия, или близорукость, представляет собой оптический или рефракционный дефект глаза, при котором лучи света от изображения фокусируются в точке перед сетчаткой глаза, не достигая последней. Миопия по существу развивается вследствие того, что осевая длина глазного яблока слишком велика или передняя поверхность роговицы слишком крутая. Миопией страдает до 33 (тридцати трех) процентов населения США, а в некоторых странах мира - до семидесяти пяти процентов населения. Причина данного рефракционного нарушения неизвестна; однако она, вероятнее всего, связана с комбинацией генетических и экологических факторов. Для коррекции миопии можно использовать минусовую сферическую линзу. Минусовые линзы отклоняют входящие лучи света, тем самым смещая точку фокуса изображения, возвращая ее на пятно сетчатки. Как указано в настоящем документе, данные корректирующие линзы компенсируют миопию, но не предотвращают прогрессирования миопии.

Был предложен и разработан ряд способов замедления или сдерживания прогрессирования миопии, в частности у детей. Данные способы включают использование мультифокальных линз, использование линз с одной или более аберрациями в их структуре, использование линз, контролирующих аберрации, использование непараксиальных линз, изменение формы роговицы, выполнение упражнений для глаз и использование фармакологической или лекарственной терапии.

Применение мультифокальных линз и линз с аберрациями было сопряжено с рядом недостатков, поскольку, как было показано в ряде опубликованных исследований, линзы могут ухудшать дальнее зрение пользователя и отличаются ограниченной эффективностью лечения на уровне приблизительно от 30 (тридцати) до 50 (пятидесяти) процентов увеличения длины оси или рефракционной разницы в контрольных возрастных группах. Другим способам, указанным выше, также присущи недостатки, включая дискомфорт, как в случае изменения формы роговицы, и потенциально нежелательные побочные эффекты, как в случае фармакологической или лекарственной терапии. В частности, в ряде исследований было показано, что атропин, неселективный блокатор мускариновых рецепторов, может представлять собой эффективное средство лечения миопии.

Соответственно, существует потребность в терапии для выполнения по меньшей мере одного из подавления, предупреждения и/или контроля прогрессирования миопии, которая объединяет преимущества одного или более индивидуальных подходов к лечению, чтобы добиться необходимого эффекта, при этом сводя к минимуму недостатки существующей в настоящее время терапии.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Контактная линза с встроенной оптикой для контроля миопии и селективными или неселективными блокаторами мускариновых рецепторов, составляющая предмет настоящего изобретения, позволяет избавиться от ряда недостатков, характерных для предшествующего уровня развития техники.

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к офтальмологической линзе, которая способна выполнять по меньшей мере одно из подавления, предупреждения и/или контроля прогрессирования миопии. Офтальмологическая линза содержит контактную линзу, образованную из первого материала и имеющую встроенную оптику для контроля миопии, и блокатор мускариновых рецепторов, включенный в смесь, которая по меньшей мере нанесена на первый материал, формирующий контактную линзу, или включена в него, причем блокатор мускариновых рецепторов выполнен с возможностью выделения в глаз в течение предварительно заданного периода времени.

Сотни миллионов людей во всем мире носят корректирующие линзы, такие как очки или контактные линзы для коррекции рефракционного нарушения глаз. Рефракционное нарушение возникает в результате дисторсии роговицы и/или несоответствия фокусного расстояния глазного яблока и оптической силы глаза. Например, роговица с большей крутизной или избыточной осевой длиной глазного яблока приводит к миопии, более плоская роговица или короткая осевая длина глазного яблока приводит к гиперметропии, а неравномерная или тороидальная кривизна роговицы приводит к астигматизму. Существующее стандартное лечение данных рефракционных нарушений предусматривает ношение корректирующих линз, таких как контактные линзы или очки. Более агрессивные виды лечения данных рефракционных нарушений включают хирургию глаза, в ходе которой может проводиться изменение формы роговицы с использованием лазерной абляции или вставка факичной интраокулярной линзы, что обеспечивает улучшение зрения пациента. Однако данные устройства, методики и/или процедуры устраняют только симптомы данных рефракционных нарушений или отклонений и не обеспечивают коррекцию удлинения оси глазного яблока и последующего усугубления миопии. Данные формы хирургического вмешательства также могут быть сопряжены с существенными рисками возникновения неблагоприятных явлений. Кроме того, даже при коррекции с помощью любого из данных устройств и/или методик генетические и экологические факторы, например, избыточная работа в ближнем фокусе, включая работу за компьютером и видеоигры, а также недостаток активного отдыха, могут оказывать дополнительное негативное воздействие на развитие глаза. Иными словами, миопия продолжает развиваться и/или усугубляться.

Настоящее изобретение относится к продукту комбинированной контактной линзы, изготовленной из гидрогелевого материала, такого как etafilcon A, или силикон-гидрогеля, такого как narafilcon A и/или narafilcon B, galyfilcon A или senofilcon A, с встроенной оптикой для контроля миопии, мультифокальной/бифокальной оптикой, монофокальной оптикой и/или астигматической оптикой и с селективным или неселективным фармакологическим агентом, таким как атропин, моногидрат сульфата атропина, пирензепин и/или соединения с аналогичной функцией, которые призваны выполнять по меньшей мере одно из подавления, предупреждения и/или контроля прогрессирования миопии.

В частности, для более полного использования фармакологических эффектов и, таким образом, улучшения отношения пациентов, а также более высоких результатов лечения миопии могут использоваться малые и более безопасные дозы ряда соединений селективных или неселективных антагонистов, включая указанные выше, например, от 0,0005 до 0,5 мг на контактную линзу, что соответствует от 0,002 до 0,83% вес. линзы, в комбинации с оптикой для контроля миопии. Конкретное преимущество линз, составляющих предмет настоящего изобретения, заключается в повышенной эффективности лечения из-за синергических эффектов оптики и терапевтического агента при одновременном сохранении приемлемой и функциональной аккомодации с минимальным или полным отсутствием визуальных артефактов, которые получаются при расширении зрачка в случае применения данных терапевтических агентов в дозах более 0,5 процента в растворе, что соответствует доставке в глаз 0,25 мг терапевтического агента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Описанные выше и прочие характеристики и преимущества настоящего изобретения станут очевидными после следующего более подробного описания предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, проиллюстрированных с помощью прилагаемых чертежей.

На фиг. 1A и 1B представлены химические структуры моногидрата сульфата атропина и атропина соответственно.

На фиг. 2 показано графическое представление различных растворителей как в контактных линзах марки ACUVUE® TrueEye®, так и в контактных линзах марки 1-DAY ACUVUE® MOIST® в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 3A графически представлено отношение между оптическим пропусканием и длиной волны для контактных линз марки 1-DAY ACUVUE® MOIST® с лекарственным средством в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 3B графически представлено отношение между оптическим пропусканием и длиной волны для контактных линз марки ACUVUE® TrueEye® с лекарственным средством в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 4A графически представлена абсорбция лизоцима для контактных линз марки 1-DAY ACUVUE® MOIST® с лекарственным средством в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 4B графически представлена абсорбция лизоцима для контактных линз марки ACUVUE® TrueEye® с лекарственным средством в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 5 графически представлено долгосрочное высвобождение лекарственного средства из контактных линз марки 1-DAY ACUVUE® MOIST® с лекарственным средством в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 6 графически представлено краткосрочное высвобождение лекарственного средства из контактных линз марки 1-DAY ACUVUE® MOIST® с лекарственным средством в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 7 графически представлено долгосрочное высвобождение лекарственного средства из контактных линз марки ACUVUE® TrueEye® с лекарственным средством в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 8 графически представлено краткосрочное высвобождение лекарственного средства из контактных линз ACUVUE® TrueEye® с лекарственным средством в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 9 графически представлено суммарное высвобождение атропина за двенадцатичасовой период как из контактных линз марки ACUVUE® TrueEye®, так и контактных линз марки 1-DAY ACUVUE® MOIST® при загрузке лекарственного средства в кислой среде в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 10А графически представлено суммарное высвобождение моногидрата сульфата атропина в различных концентрациях из контактных линз марки ACUVUE® TrueEye® в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 10В графически представлено суммарное высвобождение атропина в различных концентрациях из контактных линз марки 1-DAY ACUVUE® MOIST® в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 11А графически представлено суммарное высвобождение моногидрата сульфата атропина после пропитки контактных линз марки ACUVUE® TrueEye® в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 11В графически представлено суммарное высвобождение моногидрата сульфата атропина после пропитки контактных линз марки 1-DAY ACUVUE® MOIST® в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 12 показано схематическое представление офтальмологической линзы, содержащей оптику для контроля миопии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к включению терапевтического агента, например, атропина и/или пирензепина в умеренных или низких дозах, например, ниже 0,25 мг/линзу для контактных линз, в структуру контактной линзы для контроля миопии, чтобы эффективно замедлить или остановить прогрессирование миопии. Атропин является природным тропановым алкалоидом и относится к неселективным блокаторам мускариновых рецепторов, действие которых связано с блокированием мускариновых рецепторов в мускулатуре глаза, регулирующей размер зрачка и форму хрусталика. В ряде исследований было показано, что при закапывании в глаз атропин способствует лечению миопии. При закапывании в глаз атропина лекарственное средство попадает в систему кровообращения и приводит к риску возникновения связанных с ним неблагоприятных явлений, таких как тахикардия, повышенная температура тела и возбудимость. Соответственно, предпочтительный способ доставки может представлять собой использование контактной линзы. Более конкретно, продукт комбинированной контактной линзы, изготовленной из гидрогелевого материала, такого как etafilcon A, или силикон-гидрогеля, такого как narafilcon A или B, galyfilcon A или senofilcon A, с встроенной оптикой для контроля миопии и с селективным или неселективным антагонистом, таким как атропин, или соединениями с аналогичной функцией, которые призваны замедлять или останавливать прогрессирование миопии. По существу предполагается, что комбинация лекарственных средств для контроля миопии в малых дозах вместе с оптикой для контроля миопии будет оказывать желательное воздействие, что обеспечит более высокую эффективность лечения при снижении потенциальных побочных явлений раздельного применения оптики или лекарственных средств. Кроме того, в свете положительного воздействия рефракционной коррекции миопии на пациента, которое будет обеспечиваться оптикой устройства, возможно улучшение соблюдения режима терапии по сравнению с топическим введением фармакологического агента, такого как атропин.

Важно понимать терминологию, которая используется при описании примеров осуществления настоящего изобретения. Например, если терапевтический агент используется в разведении 1% вес., это относится к его концентрации в растворе, что в свою очередь соответствует 0,5 мг терапевтического агента, попадающего в глаз, что в свою очередь соответствует 1,66% вес. лекарственного средства в контактной линзе или 0,5 мг/линзу для линзы etafilcon A, которая весит приблизительно 30 мг. Соответственно, если терапевтический агент используется в разведении 0,5% вес., это относится к его концентрации в растворе, что в свою очередь соответствует 0,25 мг терапевтического агента, попадающего в глаз, что в свою очередь соответствует 0,83% вес. лекарственного средства в контактной линзе или 0,25 мг/линзу, а если терапевтический агент используется в разведении 0,01% вес., это относится к его концентрации в растворе, что в свою очередь соответствует 0,005 мг терапевтического агента, попадающего в глаз, что в свою очередь соответствует 0,016% вес. лекарственного средства в контактной линзе или 0,005 мг/линзу.

В соответствии с настоящим изобретением терапевтический агент, такой как атропин, доступный в двух формах, а именно, атропин и моногидрат сульфата атропина, может растворяться в соответствующем растворителе или системе растворителей, таких как тетрагидрофуран (THF) и вода (1/3, об./об.), этанол (EtOH) и вода (1/1, об./об.), подкисленная вода при pH<2, глицерин или предпочтительно буферный физиологический раствор. Смесь лекарственное средство/растворитель может быть затем включена в структуру контактной линзы. Для включения лекарственного средства/растворителя в структуру контактной линзы промытые деионизированной водой линзы можно поместить в контейнер, например, блистерную упаковку, с буферным физиологическим раствором, содержащим атропин и/или моногидрат сульфата атропина в концентрации от приблизительно 0,001% вес. до приблизительно 0,50% вес. в растворе. После помещения контактных линз в раствор в блистерной упаковке, последнюю герметично запечатывают и стерилизуют. Линзы в блистерной упаковке адсорбируют лекарственное средство за период времени в диапазоне от приблизительно 1 (одного) часа до приблизительно 48 (сорока восьми) часов. После размещения контактных линз на глазах пациента в течение заданного периода времени происходит выделение атропина и/или моногидрата сульфата атропина из материала линз. Механизм и время адсорбирования лекарственного средства определяются материалом, формирующим линзы, а также любыми дополнительными покрытиями на поверхности линз.

Существует ряд контактных линз, которые могут использоваться для предупреждения или замедления прогрессирования миопии. Например, в патенте США № 7637612, выданном Menezes, раскрывается возможность по существу предотвращения прогрессирования миопии с помощью мультифокальной линзы, имеющей область положительной оптической силы в центре оптической зоны, окруженной по меньшей мере одним участком, обеспечивающим положительную продольную сферическую аберрацию. По меньшей мере один участок линзы обладает положительной продольной сферической аберрацией, постоянно и постепенно возрастающей при перемещении от наиболее приближенной к оптическому центру линзы границы участка до наиболее удаленной от оптического центра линзы границы участка.

Ортокератология представляет собой практику подбора контактных линз, выполненных с возможностью целенаправленного изменения формы центральной части роговицы. Уменьшение кривизны центральной части роговицы приводит к уменьшению оптической силы роговицы. Это обеспечивает эффект снижения степени миопии глаза. В частности, сконструированные жесткие контактные линзы, как правило, носят всю ночь и снимают утром. Давление, создаваемое жесткой линзой на роговицу, способствует временному уплощению центральной части роговицы. Такое уплощение приводит к снижению миопии, которая постепенно регрессирует в течение следующих 1-3 суток. Линзы носят в течение всего периода от 1 до 3 суток. Исследования показали, что у пациентов, использующих ортокератологические линзы, отмечается не только снижение миопии, но и снижение прогрессирования миопии. В опубликованной заявке на патент США № 2010/0328604, выданной Collins et al., раскрывается конфигурация линз, выполненная на основе топографии роговицы или измерений волнового фронта глаза по разнице между оптической силой глаза после ортокератологического лечения и оптической силы глаза до ортокератологического лечения, и, таким образом, такие линзы могут использоваться для замедления прогрессирования миопии. Каждая линза содержит центральную оптическую зону, окруженную периферийной зоной, которая дополнительно окружена краевой зоной, и вогнутую поверхность, которая находится в контакте с глазом пользователя. Оптическая сила линзы в любом местонахождении в оптической зоне определяется разницей между оптической силой глаза после ортокератологического лечения и оптической силой до ортокератологического лечения, в результате чего получается оптическая сила в каждом местоположении в зоне.

В опубликованной заявке на патент США № 2010/0195044, выданной Collins et al., раскрывается конфигурация линз с использованием измерений волнового фронта, которые могут корректироваться для ближнего и дальнего зрения, а также с учетом размера зрачка, чтобы замедлять или останавливать прогрессирование миопии. В настоящем изобретении каждая линза содержит выпуклую поверхность с центральной оптической зоной, окруженной периферийной зоной, которая дополнительно окружена краевой зоной, и вогнутую поверхность, находящуюся в контакте с глазом пользователя. Оптическая сила линзы в любом местоположении в оптической зоне представляется в виде суммы оптической силы, рассчитанной из среднего апикального осевого волнового фронта для стимула дальнего поля, и корректирующего слагаемого, рассчитанного из разности, части разности или кратного разности между оптическими силами, полученными из средних волновых фронтов для стимулов ближнего поля и дальнего поля в каждом местоположении, и разностей между оптическими силами, полученными из апикальных волновых фронтов для стимулов ближнего поля и дальнего поля. Дополнительные усовершенствования конфигурации могут проводиться на основе размеров зрачка. Как правило, естественный размер зрачка для уровней аккомодации к стимулам ближнего поля меньше, чем для уровней аккомодации к стимулам дальнего поля. Следовательно, при разработке оптических конфигураций на основе фовиального (осевого) зрения необходимое изменение оптической силы для коррекции ближнего зрения, полученное по результатам анализа волнового фронта для стимула ближнего поля, может быть ограничено диаметром оптической зоны, который соответствует меньшему размеру зрачка, который наблюдался у пациента при измерении волнового фронта со стимулом ближнего поля. За пределами данного внутреннего центрального участка оптическая конфигурация линзы может переходить в конфигурацию, необходимую для обеспечения дальнего зрения.

В патенте США № 6045578, выданном Collins et al., раскрывается способ лечения и профилактики миопии за счет формирования положительной сферической аберрации. На роговице миопического глаза устанавливается линза с внешней поверхностью, имеющей повышенную диоптрическую силу в зоне, смещенной от оси линзы и роговицы. Параксиальные лучи света, попадающие на центральную часть линзы, фокусируются на сетчатке, образуя четкое изображение объекта. Краевые лучи света, попадающие на периферийную часть роговицы, фокусируются на плоскости между роговицей и сетчаткой и создают положительную сферическую аберрацию изображения на сетчатке. Данная положительная сферическая аберрация оказывает физиологическое воздействие на глаз, что обычно приводит к замедлению роста глаза, таким образом сглаживая тенденцию глаза к удлинению.

В опубликованной заявке на патент США № 2009/0141235, выданной Collins et al., раскрывается средство контроля прогрессирования миопии за счет по меньшей мере частичного противодействия определенным силам, которые возникают при воздействии век на глаз и связаны с миопией и прогрессированием миопии. Дисперсия сил воздействия век предусматривает как абсорбирование, так и изменение направления действия сил, которые возникают при воздействии по меньшей мере одного из верхнего и нижнего века на глаз. Дисперсия сил воздействия век включает дисперсию на контактной линзе, поглощающей воздействие вместо глаз, тех сил, которые в противном случае воздействовали бы на глаз со стороны по меньшей мере одного из верхнего и нижнего века. Дисперсия сил воздействия век также включает перераспределение сил, которые в противном случае воздействовали бы на глаз со стороны по меньшей мере одного из верхнего и нижнего века, на объект, не являющийся глазом, и на область глаза, которая не влияет на миопию. Для дисперсии сил воздействия век можно использовать различные свойства материала, включая, без ограничений, толщину, модуль упругости, эластомерные свойства, пневматические свойства и гидравлические свойства. Дисперсия сил воздействия верхнего и нижнего века на глаз может достигаться за счет общего утолщения линзы или утолщения линзы в одном или более определенных участках. В качестве альтернативы утолщению линзы можно изменять модуль упругости материала линзы, также локально или для всей линзы, либо в одном или более определенных участках. Модуль упругости материала линзы может меняться в направлении увеличения или уменьшения значения.

В патенте США № 5448312, выданном Roffman et al., раскрывается информация о конфигурации мультифокальной контактной линзы, состоящей из концентрических сферических кольцевых зон для дальнего зрения и ближнего зрения, причем возможность такого зрения предположительно обеспечивается зрительной системой одновременно. Наличие зон ближнего зрения по существу снижает напряжение аккомодации пользователя для изменения фокуса глаза на близких объектах.

В патенте США № 7625086, выданном Wooley et al., раскрывается информация о способе и конфигурации мультифокальной контактной линзы, состоящей из концентрических асферических кольцевых зон для дальнего зрения и ближнего зрения, причем возможность такого зрения предположительно обеспечивается зрительной системой одновременно. Наличие зон ближнего зрения по существу снижает напряжение аккомодации пользователя для изменения фокуса глаза на близких объектах.

Как указано выше, существует ряд конфигураций контактной линзы, которые могут использоваться в комбинации с терапевтическим агентом для предупреждения или замедления прогрессирования миопии. Указанные ниже эксперименты иллюстрируют возможность включения в контактную линзу агента, такого как атропин и/или моногидрат сульфата атропина. Хотя лекарственное средство обычно вносят в структуру контактной линзы, содержащей оптику для контроля миопии, в экспериментах, описанных ниже, используются два различных типа линз, чтобы продемонстрировать различие в параметрах и результатах загрузки лекарственного средства. Использовали два типа линз - контактные линзы марки ACUVUE® TrueEye® (ATE) и контактные линзы марки 1-DAY ACUVUE® MOIST® (1DAM). Линза ATE содержит narafilcon B, силикон-гидрогелевый полимер, а линза 1-Day содержит etafilcon A, ионный гидрогелевый полимер с высоким содержанием воды и поливинилпирролидон (ПВП). Химическая структура как моногидрата сульфата атропина, так и атропина, которые использовали в экспериментах, представлена на фиг. 1A и 1B, соответственно. Для анализа всех проб применяли ультрафиолетовую спектрофотометрию при длине волны 257 нм.

Чтобы определить подходящие растворители для загрузки атропина и/или моногидрата сульфата атропина в контактные линзы проводили набухание линз в различных растворителях, в которых растворяются атропин и/или моногидрат сульфата атропина. Следует отметить, что предпочтительный растворитель представляет собой воду; однако может потребоваться проведение загрузки и/или использование и других растворителей. Линзы вымачивали в воде в течение 3 (трех) суток, причем воду меняли 3 (три) раза, чтобы удалить все присутствующие соли из-за хранения в буферном растворе. Затем линзы сушили при 37 (тридцати семи) градусах Цельсия в печи в течение 48 (сорока восьми) часов и взвешивали. Для каждой линзы проводили три повторных опыта. Набухание линз происходило в различных растворителях, включая указанные выше, и поглощение растворителя после завершения периода набухания определяли по массе набухшей линзы. Содержание растворителя определяли по следующему уравнению:

Приблизительную растворимость двух лекарственных средств: атропина (AT) и моногидрата сульфата атропина (ATSM), оценивали в различных растворителях. По существу выбранный растворитель медленно добавляли к известному количеству лекарственного средства и определяли приблизительную растворимость.

По результатам исследования набухания и растворимости использовали смеси этанол/вода и THF/вода (1:3 об./об.) для загрузки ATSM и AT соответственно в линзы. Для загрузки линзы промывали в воде и сушили, как и в исследованиях набухания. Высушенные линзы взвешивали и помещали в загрузочные растворы, показанные ниже в таблице 1. Линзы оставляли в растворе лекарственного средства на 48 (сорок восемь) часов при температуре 4 (четыре) градуса Цельсия. После загрузки линзы сушили и повторно взвешивали, чтобы определить количество поглощенного лекарственного средства. Количества лекарственного средства, поглощенного линзами в различных загрузочных растворах, представлены ниже в таблице 2 для линз 1DAM и ниже в таблице 3 для линз ATE. Следует отметить, что кроме моногидрата сульфата атропина, который в значительно более высоких количествах адсорбировался линзами 1DAM, в каждый тип линз загружались аналогичные количества, независимо от способа загрузки. Однако, как более подробно описано ниже, способ загрузки в определенной степени может использоваться для контроля количества лекарственного средства в линзе.

Таблица 1Загрузочные растворы для лекарственных средств
Загрузочный раствор 1	Моногидрат сульфата атропина 250 мг/мл в воде
Загрузочный раствор 2	Атропин 20 мг/мл в THF/вода (1/3, об./об.)
Загрузочный раствор 3	Атропин 20 мг/мл в EtOH/вода (1/1, об./об.)
Загрузочный раствор 4	Атропин 10 мг/мл в подкисленной воде (pH<2)
Контроль	Только контактные линзы, без загрузки лекарственного средства

Таблица 2Загрузка лекарственного средства в линзы DAM
Проба	Загруженное лекарственное средство (мг/линза)
1DAM-1	11,96
1DAM-2	3,64
1DAM-3	5,74
1DAM-4	0,48

Таблица 3Загрузка лекарственного средства в линзы ATE
Проба	Загруженное лекарственное средство (мг/линза)
ATE-1	4,10
ATE-2	4,06
ATE-3	3,26
ATE-4	0,46

Содержащие лекарственное средство линзы анализировали на прозрачность и адсорбцию лизоцима, чтобы определить изменения в свойствах линзы и взаимодействии линзы с окружающей средой в присутствии лекарственного средства. Чтобы определить прозрачность, спектрофотометрически измеряли способность к адсорбции при длине волны от 350 до 700 нм. Измерения адсорбции белка проводили с использованием лизоцима, меченого 125-I. Адсорбцию белка определяли через 0 (ноль), 2 (два) и 8 (восемь) часов после высвобождения лекарственного средства. Для оценки дисперсии лекарственного средства в матрице также проводили анализ с использованием трансмиссионной электронной микроскопии или ТЭМ.

Всего пять линз с лекарственным средством помещали в 1 мл фосфатно-солевого буфера (ФСБ) и помещали в водяную баню со встряхиванием при 34 (тридцати четырех) градусах Цельсия. Пробы отбирали через одинаковые интервалы времени и заменяли свежим ФСБ. Пробы с высвобождением анализировали спектрофотометрически для определения концентрации. Кроме того, также анализировали и характер пиков, чтобы определить наличие любых изменений по сравнению с контрольными пробами (свежеприготовленное лекарственное средство в соответствующих буферных растворах). Загрузку лекарственного средства и его высвобождение контролировали с использованием различных концентраций загрузки, чтобы выявить возможность изменения скорости высвобождения лекарственного средства за счет варьирования легко или просто контролируемых условий. Анализировали различные концентрации лекарственных средств. Как показано в таблице 4, в случае линз ATE, раствор ATSM изучали или использовали в воде при различных концентрациях. В случае 1DAM анализировали или использовали раствор AT в смеси этанола и воды (1:1) при различных концентрациях. При изучении высвобождения ATSM из линз ATE их извлекали из загрузочного раствора и промывали, чтобы удалить свободное физически адсорбированное лекарственное средство. В случае линз 1DAM до исследования высвобождения их сушили, чтобы удалить любой остаточный этанол, и повторно гидратировали.

Таблица 4Концентрации, применяемые для определения влияния концентрации загрузки
Тип линзы	Лекарственное средство	Концентрация загрузки(мг/мл)
ATE	ATSM	250
ATE	ATSM	100
ATE	ATSM	50
ATE	ATSM	10
1DAM	AT	20
1DAM	AT	10
1DAM	AT	5
1DAM	AT	2

Кроме того, может быть желательно неоднократно использовать линзы для высвобождения лекарственного средства. Соответственно, линзы ATE загружали и освобождали от лекарственного средства, а затем повторно неоднократно загружали, чтобы определить, была ли кинетика высвобождения аналогична наблюдавшейся при однократном высвобождении. Вторую загрузку проводили в растворе 250 мг/мл ATSM в воде в течение ночи при температуре 4 (четыре) градуса Цельсия. Загруженные линзы погружали в ФСБ, чтобы удалить любые остатки свободно адсорбированного лекарственного средства, и затем высвобождали в ФСБ при температуре 37 (тридцать семь) градусов Цельсия.

Результаты исследования состава растворителя представлены на фиг. 2. Как показано на фигуре, линзы 1DAM хорошо набухают как в этаноле, так и в воде, хотя закономерно, что линзы АТЕ на основе силикона демонстрируют хорошее набухание как в THF, так и в этаноле, но умеренно набухают в воде.

Результаты анализа растворимости представлены ниже в таблице 5. Существуют четкие различия в растворимости двух форм атропина, причем ни один из растворителей не проявляет однозначной тенденции к растворению каждого из лекарственных средств. Следует отметить, что моногидратная сульфатная форма лекарственного средства демонстрирует в целом гораздо более высокую растворимость, и в частности в водных растворителях, тогда как немодифицированная форма лекарственного средства лучше растворима в THF и этаноле. Следует отметить, что, несмотря на хорошую растворимость лекарственного средства в глицерине, очевидно, что данный растворитель будет сложно полностью удалить из линзы, и, следовательно, его не использовали. Для загрузки лекарственного средства использовали смеси THF с водой и этанола с водой (1:3, об./об.), чтобы обеспечить компромисс между потребностью в высокой степени набухания и необходимой растворимостью лекарственного средства.

Таблица 5
Обзор результатов анализа растворимости
Тип растворителя	Растворимость атропина(мг/мл)	Растворимость ATSM(мг/мл)
THF	~150	Очень низкая
EtOH	~250	~200
Глицерин	~10	~400
H2O	~2,0	~2500
ФСБ	~2,5	~800
Подкисленная вода (pH 1,9)	~12,5	Не тестировали

Результаты исследования прозрачности, представленные на фиг. 3A и 3B, демонстрируют отсутствие изменений в прозрачности любого материала линзы при загрузке различных комбинаций лекарственного средства и растворителя по сравнению с контролем. Следовательно, очевидно, что ни присутствие атропина, ни присутствие моногидрата сульфата атропина не оказывает негативного воздействия на прозрачность материала линз. Однако следует отметить, что существует незначительное снижение прозрачности при загрузке линз АТЕ в подкисленном растворе.

На фиг. 4А и 4В представлены результаты адсорбции белка (лизоцима). Закономерно, что линзы 1DAM поглощают в целом больше белка, чем линзы ATE. Существуют определенные незначительные изменения в адсорбции белка в присутствии лекарственного средства в зависимости от исследуемого способа загрузки. Например, для линз 1DAM первоначально наблюдали снижение адсорбции лизоцима при загрузке в этанольных или кислых растворах, но по мере высвобождения лекарственного средства регистрировали связанное с линзами повышение уровня лизоцима. В любое время высвобождения и для всех способов загрузки отмечали связанное с линзами АТЕ повышение уровня белка по сравнению с контролями. В настоящее время неизвестно, является ли данное увеличение результатом воздействия загрузочных растворителей, или же оно вызвано присутствием лекарственного средства. Несмотря на некоторые различия, наблюдаемые в случае линз 1DAM в присутствии атропина и моногидрата сульфата атропина, они относительно небольшие и, очевидно, зависят от растворителя. Однако для линз АТЕ в общем случае в присутствии лекарственного средства наблюдается рост адсорбции лизоцима, который регистрируется в любое время высвобождения.

Следует отметить, что анализ с использованием трансмиссионной электронной микроскопии или ТЭМ для всех проб продемонстрировал равномерное распределение частиц лекарственного средства в матрице.

Чтобы определить концентрации высвобождения лекарственного средства, пять линз с лекарственными средствами помещали в 1 мл фосфатно-солевого буфера (ФСБ) и помещали в водяную баню со встряхиванием при 34°C. Через равные промежутки времени отбирали 1 мл раствора и заменяли его свежим раствором ФСБ. Пробы раствора анализировали спектрофотометрически для определения концентрации высвободившегося лекарственного средства.

На фиг. 5 представлено медленное или нефорсированное высвобождение AT и ATSM из линз 1DAM, и на фиг. 6 представлен период резкого высвобождения AT и ATSM из линз 1DAM. Результаты высвобождения из линз 1DAM, представленные на фиг. 5, демонстрируют, что более гидрофильные молекулы ATSM высвобождаются быстрее и в больших количествах. Ощутимое высвобождение отмечалось в течение более 60 (шестидесяти) часов. Во всех случаях высвобождение характеризовалось быстрым выбросом с последующим относительно медленным постепенным высвобождением.

На фиг. 7 представлено медленное или нефорсированное высвобождение AT и ATSM из линз АТЕ, и на фиг. 8 представлен период резкого высвобождения AT и ATSM из линз АТЕ. Как представлено на фиг. 7, для линз АТЕ отмечалась несколько более медленная скорость высвобождения ATSM по сравнению с линзами 1DAM. Иными словами, из с