Противотуберкулезная композиция, содержащая соединения оксазола

Противотуберкулезная композиция, содержащая соединения оксазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что соединения 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленные следующей общей формулой (1), их оптически активные формы и их фармакологически приемлемые соли (далее в данном документе их просто именуют соединениями оксазола (I)) обладают превосходным бактерицидным эффектом против кислотоустойчивых бактерий (Mycobacterium tuberculosis, устойчивых ко многим лекарственным средствам Mycobacterium tuberculosis и атипичных кислотоустойчивых бактерий) (JP-A-2004-149527 и WO2005-042542).

где R¹ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу; n представляет целое число из 0-6, R² представляет любую группу из следующих общих формул (A)-(G).

Группа, представленная общей формулой (А), представляет собой:

где R³ представляет любую группу из следующих (1)-(6).

(1) фенокси группа (по меньшей мере одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);

(2) фенил С_1-6 алкокси группа (по меньшей мере одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);

(3) -NR⁴R⁵ группа, где R⁴ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу, и R⁵ представляет фенильную группу (по меньшей мере одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);

(4) фенил С_1-6 алкильная группа (по меньшей мере одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце);

(5) фенокси С_1-6 алкильная группа (по меньшей мере одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце); и

(6) бензофурил С_1-6 алкильная группа (по меньшей мере одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в бензофурановом кольце);

группа, представленная общей формулой (В), представляет собой:

где R⁶ представляет фенильную группу (по меньшей мере одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).

Группа, представленная общей формулой (С), представляет собой:

где R⁷ представляет фенил С_2-10 алкенильную группу (по меньшей мере одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) или бифенил С_1-6 алкильную группу (по меньшей мере одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).

Группа, представленная общей формулой (D), представляет собой:

где R⁸ представляет фенил С_1-6 алкильную группу (по меньшей мере одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогенамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце).

Группа, представленная общей формулой (E), представляет собой:

где R⁸ такой, как описано выше.

Группа, представленная общей формулой (F), представляет собой:

где R⁸ такой, как описано выше;

Группа, представленная общей формулой (G), представляет собой:

где R⁶ такой, как описано выше.

Среди кислотоустойчивых бактерий Mycobacterium tuberculosis человека широко известна, и приблизительно одна треть человечества инфицирована ею. В дополнение Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis и Mycobacterium microti известны как члены группы туберкулезной палочки, наряду с Mycobacterium tuberculosis, и как микобактерии сильно патогенны для людей.

Лечение такого туберкулеза проводят с использованием лекарственных средств, классифицированных как первичное противотуберкулезное лекарственное средство, то есть трех лекарственных средств, включающих антибактериальное лекарственное средство семейства рифамицина (например, рифампицин, рифабутин, рифапентин и т.д.), изониазида и гидрохлорида этамбутола (или стрептомицин), или четырех лекарственных средств, включающих указанные, плюс пиразинамид.

Однако для лечения туберкулеза требуется очень продолжительный период приема лекарственных средств, что приводит к плохому соблюдению режима приема, результатом чего является неудавшееся лечение в значительном числе случаев. При мультилекарственной резистентности болезнетворной Mycobacterium tuberculosis и туберкулезе, вызванном Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью, применяют вторичные противотуберкулезные лекарственные средства, включающие канамицин, энвиомицин, капреомицин, парааминосалициловую кислоту, циклосерин, тиоацетазон; хинолоновые антибактериальные лекарственные средства, включающие офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, спарфлоксацин и т.д., благодаря их эффективности in vitro, и макролидные антибактериальные лекарственные средства, включающие кларитромицин и азитромицин и т.д. Они, однако, имеют сильные побочные эффекты и низкую результативность.

Более того, для первичных противотуберкулезных лекарственных средств описаны следующие побочные эффекты: гепатопатия, полный синдром, лекарственная аллергия, несовместимость с другими лекарственными средствами из-за ферментативной индукции, связанной с P450, для рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств; периферическая невропатия, проявление тяжелой гепатопатии при сопутствующем применении рифампицина с изониазидом; ухудшение зрения из-за расстройства зрительного нерва при приеме гидрохлорида этамбутола; ухудшенная слуховая способность из-за расстройства 8-го церебрального нерва стрептомицином; гепатопатия, приступ подагры, связанный с повышенным уровнем мочевой кислоты, и рвота и т.д. для пиразинамида (A Clinician's Guide To Tuberculosis, Michael D. Iseman 2000 by Lippincott Williams & Wilkins, напечатано в USA, ISBN Q-7817-1749-3; Kekkaku 2-е издание (1992), Humiyuki Kose и Takahide Izumi, Igakushoin; Kekkaku Vol.74: 77-82 (1999)).

В действительности, есть сообщение о том, что случаи, где стандартная химиотерапия не может быть проведена из-за указанных побочных эффектов, составляют 70% случаев прерванного лечения (около 23%, 52 случая) от общего числа случаев. (228 исследованных стационарных случаев в целом). (Kekkaku Vol.74: 77-82 (1999)).

В частности, известно, что наиболее часто развивается побочный эффект гепатотоксичности, который является распространенным для рифамицина и родственного антибактериального лекарственного средства, изониазида и пиразинамида, из пяти описанных выше лекарственных средств, совместно на первой линии. С другой стороны, Mycobacterium tuberculosis, которая обнаруживает резистентность к противотуберкулезным лекарственным средствам и приобретает мультилекарственную резистентность, становится более распростаненной, делая лечение более трудным.

Согласно исследованию WHO (1996-1999), заявлено, что среди Mycobacterium tuberculosis, изолированных в мировой практике, относительная доля бактерий, которые показали резистентность к какому-либо из существующих противотуберкулезных лекарственных средств, достигает 19%, и доля тех, которые показали мультилекарственную резистентность, составляет 5,1%. Число носителей, которые заражены такими Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью, предположительно достигло 60 миллионов в мире, и дальнейшее распространение Mycobacterium tuberculosis с мультилекарственной резистентностью в будущем вызывает беспокойство (April 2001, как приложение к журналу Tuberculosis, the "Scientific Blueprint for TB drug development").

Кроме того, сообщается, что масса случаев смерти больных СПИД вызвана туберкулезом и что число людей, зараженных одновременно туберкулезом и ВИЧ, достигло 10,7 миллионов в 1997 году (Global Alliance for TB drug development). К тому же предполагается, что смешанная инфекция приводит к более высокому риску начала туберкулеза по меньшей мере 30-кратному, чем в иных случаях.

Дополнительно, бактерии, известные как патогенные для людей, включают Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare, которые вызывают в последнее время распространение болезни MAC (болезнь, вызываемая комплесом Mycobacterium, avium-intracellulare), и другие атипические кислотоустойчивые бактерии, такие как Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium smegmatis и Mycobacterium aurum.

В настоящее время уменьшен недостаток подающих надежды терапевтических средств против указанных вызываемых атипическими кислотоустойчивыми бактериями болезней и в данном случае первичные противотуберкулезные лекарственные средства, такие как рифамицин и родственные антибактериальные лекарственные средства, изониазид, этамбутол, стрептомицин и пиразинамид, и общеприняты терапевтические средства против микроорганизмов, включая хинолоновые антибактериальные лекарственные средства или антибиотики применяют в комбинации.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При лечении болезни, вызываемой кислотоустойчивыми бактериями, однако, требуется более длительное применение лекарственных средств по сравнению с инфекционными болезнями, вызываемыми общераспросраненными бактериями, и были сообщения о случаях затруднения излечения и смерти. Для того чтобы разрешить такую ситуацию, желательна разработка лекарственных средств, которые имели бы более высокую эффективность.

В результате широкого исследования для решения указанной задачи обнаружено, что цель может быть достигнута применением одного или нескольких лекарственных средств, выбранных из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств, сульфаниламидных лекарственных средств и анти-ВИЧ лекарственных средств, в комбинации по меньшей мере с одним, выбранным из группы, состоящей из соединений оксазола (I), описанных выше. К тому же, измерение антибактериальной активности соединений оксазола (I) против Mycobacterium tuberculosis показало, что они проявляют более выраженный сильный антибактериальный эффект за более короткое время, и эффект сохраняется в течение продолжительного периода. Следовательно, найдено, что клиническая терапия на основе периодического введения может быть осуществлена на практике.

Данное изобретение совершено на основе полученных данных.

Изобретение предпочтительно относится к противотуберкулезным терапевтическим средствам, показанным в пунктах 1-17, лекарственным средствам для лечения туберкулеза, показанным в пункте 18 и наборам для лечения туберкулеза, показанным в пунктах 24-30.

Пункт 1. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство, содержащее:

(I) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленных общей формулой (1), описанной выше, его оптически активные формы и его фармакологически приемлемые соли, и

(II) по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств, сульфамидных лекарственных средств и лекарственных средств против ВИЧ.

Пункт 2. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств и хинолоновых антибактериальных лекарственных средств.

Пункт 3. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.2, в котором лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, представляет собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей, и лекарственное средство, выбранное из вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, представляет собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина и их солей.

Пункт 4. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.2, в котором лекарственное средство (II) представляет собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств.

Пункт 5. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.4, в котором по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации (i) по меньшей мере одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii) по меньшей мере одно выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей.

Пункт 6. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.5, в котором по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации (i) по меньшей мере одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii) пиразинамид.

Пункт 7. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.4, в котором по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации

(i) по меньшей мере одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств,

пиразинамид, и

по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола и стрептомицина.

Пункт 8. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство в соответствии с любым из пп.3-7, в котором по меньшей мере одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, представляет собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина.

Пункт 9. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.8, в котором по меньшей мере одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, представляет собой рифампицин.

Пункт 10. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором, лекарственное средство (II) представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из хинолоновых антибактериальных лекарственных средств.

Пункт 11. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.10, в котором по меньшей мере одно средство, выбранное из хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов.

Пункт 12. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.10, в котором по меньшей мере одно средство, выбранное из лекарственных средств (II), содержит в комбинации по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов и по меньшей мере одно первичное противотуберкулезное лекарственное средство.

Пункт 13. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.12, в котором по меньшей мере одно средство, выбранное из первичных противотуберкулезных терапевтических лекарственных средств, содержит в комбинации (i) любое средство из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii) по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей.

Пункт 14. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.13, в котором по меньшей мере одно средство, выбранное из первичных противотуберкулезных терапевтических лекарственных средств, содержит в комбинации (i) по меньшей мере одно средство из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств и (ii) пиразинамид.

Пункт 15. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.14, в котором по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, содержит в комбинации

(i) по меньшей мере одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств,

(ii) пиразинамид, и

(iii) по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из изониазида, этамбутола и стрептомицина.

Пункт 16. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство в соответствии с любым из пп.13-15, в котором по меньшей мере одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств представляет собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина.

Пункт 17. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.16, в котором по меньшей мере одно из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств представляет собой рифампицин.

Пункт 18. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственные средства (II) представляют собой по меньшей мере одно средство, выбранное из макролидных антибактериальных лекарственных средств.

Пункт 19. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.18, в котором по меньшей мере одно средство, выбранное из макролидных антибактериальных лекарственных средств, представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из кларитромицина, азитромицина и их гидратов.

Пункт 20. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором, лекарственное средство (II) представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из сульфамидных лекарственных средств.

Пункт 21. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.20, в котором по меньшей мере одно средство, выбранное из сульфамидных лекарственных средств, представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из сульфаметизола, сульфизоксазола, сульфамонометоксина, сульфадиметоксина, сульфаметизола, салазосульфапиридина, сульфадиазина и их солей.

Пункт 22. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.1, в котором лекарственное средство (II) представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из лекарственных средств против ВИЧ.

Пункт 23. Противотуберкулезное терапевтическое лекарственное средство по п.22, в котором по меньшей мере одно средство, выбранное из лекарственных средств против ВИЧ, представляет собой (а) ингибитор обратной транскриптазы на основе нуклеиновой кислоты, (b) ингибитор обратной транскриптазы на основе не-нуклеиновой кислоты или (с) ингибитор протеазы.

Пункт 24. Лекарственное средство для дозирования в интервале 48 часов или более, в котором лекарственное средство содержит по меньшей мере одно соединение в качестве активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из: соединений 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленных общей формулой (1), их оптически активных форм и их фармакологически приемлемых солей.

Пункт 25. Набор для лечения туберкулеза, в котором набор содержит лекарственное средство по п.24 и по меньшей мере одно лекарственное средство (II), выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств, хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, макролидных антибактериальных лекарственных средств, сульфамидных антибактериальных лекарственных средств и лекарственных средств против ВИЧ и, где набор применяют для дозирования лекарственного средства и лекарственных средств в интервале 48 часов или более.

Пункт 26. Набор по п.25, в котором лекарственное средство (II) представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, вторичных противотуберкулезных лекарственных средств и хинолоновых антибактериальных лекарственных средств.

Пункт 27. Набор по п.26, в котором по меньшей мере одно средство, выбранное из первичных противотуберкулезных лекарственных средств, представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей, и вторичные противотуберкулезные лекарственные средства представляют собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из энвиомицина, канамицина, капреомицина, циклосерина, тиоацетазона, клофазимина и их солей, и по меньшей мере одно средство, выбранное из хинолоновых антибактериальных лекарственных средств, представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов.

Пункт 28. Набор по п.27, в котором лекарственное средство (II) представляет собой по меньшей мере одно первичное противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей.

Пункт 29. Набор по п.28, в котором лекарственное средство (средства) (II) содержат в комбинации по меньшей мере одно первичное противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из групп, состоящей из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, изониазида, этамбутола, стрептомицина, пиразинамида и их солей и по меньшей мере одно хинолоновое антибактериальное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из гатифлоксацина, моксифлоксацина и их гидратов.

Пункт 30. Набор в соответствии с любым из пп.27-29, в котором по меньшей мере одно средство, выбранное из рифамицина и родственных антибактериальных лекарственных средств, представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из рифампицина, рифабутина и рифапентина.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1-1 представляет собой диаграмму, представляющую результаты эксперимента in vivo для комбинированного эффекта соединений оксазола (I) с другими лекарственными средствами.

Фиг. 1-2 представляет собой диаграмму, представляющую результаты эксперимента in vivo для комбинированного эффекта соединений оксазола (I) с другими лекарственными средствами.

Фиг. 2 представляет собой диаграмму, представляющую эффект соединений оксазола (I) на внутриклеточные паразитические туберкулезные микобактерии.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения оксазола (I), используемые в противотуберкулезных терапевтических лекарственных средствах настоящего изобретения, представляют собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из соединений 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленных общей формулой (1), описанной выше (где R¹-R⁸ и n такие, как описано выше) их оптически активных форм и их фармакологически приемлемых солей,

где С_1-6 алкильная группа может включать линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода, более конкретно, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу.

Атом галогена может включать атомы фтора, хлора, брома и йода.

Необязательно галогензамещенная С_1-6 алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода, определенную выше, или алкильную группу, замещенную 1-7 атомами галогена, и примеры могут включать: метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, бромметильную группу, дибромметильную группу, дихлорфторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, пентафторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, гептафторпропильную группу, гептафторизопропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-бромпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу, 4,4,4,3,3-пентафторбутильную группу, 4-хлорбутильную группу, 4-бромбутильную группу, 2-хлорбутильную группу, 5,5,5-трифторпентильную группу, 5-хлорпентильную группу, 6,6,6- трифторгексильную группу и 6-хлоргексильную группу.

С_1-6 алкокси группа представляет собой группу, состоящую из С_1-6 алкильной группы, определенной выше, и атома кислорода, и примеры могут включать: метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу, трет-бутокси группу, втор-бутокси группу, н-пентокси группу, неопентокси группу, н-гексилокси группу, изогексилокси группу, 3-метилпентокси группу.

Необязательно галогензамещенная С_1-6 алкокси группа представляет собой С_1-6 алкокси группу, определенную выше, или алкокси группу, замещенную 1-7 атомами галогена, и примеры могут включать: метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу, трет-бутокси группу, втор-бутокси группу, н-пентокси группу, неопентокси группу, н-гексилокси группу, изогексилокси группу, 3-метилпентокси группу, фторметокси группу, дифторметокси группу, трифторметокси группу, хлорметокси группу, дихлорметокси группу, трихлорметокси группу, бромметокси группу, дибромметокси группу, дихлорфторметокси группу, 2,2,2-трифторэтокси группу, пентафторэтокси группу, 2-хлорэтокси группу, 3,3,3-трифторпропокси группу, гептафторпропокси группу, гептафторизопропокси группу, 3-хлорпропокси группу, 2-хлорпропокси группу, 3-бромпропокси группу, 4,4,4-трифторбутокси группу, 4,4,4,3,3-пентафторбутокси группу, 4-хлорбутокси группу, 4-бромбутокси группу, 2-хлорбутокси группу, 5,5,5-трифторпентокси группу, 5-хлорпентокси группу, 6,6,6- трифторгексилокси группу и 6-хлоргексилокси группу.

Фенокси группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например, фенокси группу, 2-хлорфенокси группу, 2,3-дихлорфенокси группу, 3,4- дихлорфенокси группу, 3,5-дихлорфенокси группу, 2,6-дихлорфенокси группу, 2,4-дихлорфенокси группу, 2,5-дихлорфенокси группу, 2,4,6-трихлорфенокси группу, 2-фторфенокси группу, 2,3-дифторфенокси группу, 3,4-дифторфенокси группу, 3,5-дифторфенокси группу, 2,6-дифторфенокси группу, 2,4-дифторфенокси группу, 2,5-дифторфенокси группу, 2,4,6-трифторфенокси группу, 2-бромфенокси группу, 2,3-дибромфенокси группу, 3,4-дибромфенокси группу, 3,5-дибромфенокси группу, 2,6-дибромфенокси группу, 2,4-дибромфенокси группу, 2,5-дибромфенокси группу, 2,4,6-трибромфенокси группу, 2-метилфенокси группу, 2,3-диметилфенокси группу, 3,4-диметилфенокси группу, 3,5-диметилфенокси группу, 2,6-диметилфенокси группу, 2,4-диметилфенокси группу, 2,5-диметилфенокси группу, 2,4,6-триметилфенокси группу, 3,5-дитрифторметилфенокси группу, 2,4,6-трифторметилфенокси группу, 2-трифторметилфенокси группу, 3-трифторметилфенокси группу, 4-трифторметилфенокси группу, 2-трифторметоксифенокси группу, 3-трифторметоксифенокси группу, 4-трифторметоксифенокси группу, 3-метоксифенокси группу, 2,3-диметоксифенокси группу, 3,4-диметоксифенокси группу, 3,5-диметоксифенокси группу, 2,6-диметоксифенокси группу, 2,4-диметоксифенокси группу, 2,5-диметоксифенокси группу, 2,4,6-триметоксифенокси группу, 2,6-дитрифторметоксифенокси группу, 2,3,4-трифторметоксифенокси группу и 2-трифторметил-3-трифторметоксифенокси группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы могут быть замещены в фенильном кольце).

Фенил С_1-6 алкокси группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например: бензилокси группу, 1-фенилэтокси группу, 2-фенилэтокси группу, 3-фенилпропокси группу, 2-фенилпропокси группу, 4-фенилбутокси группу, 5-фенилпентилокси группу, 4-фенилпентилокси, 6-фенилгексилокси группу, 2-хлорбензилокси группу, 2,3-дихлорбензилокси группу, 3,4-дихлорбензилокси группу, 3,5-дихлорбензилокси группу, 2,6-дихлорбензилокси группу, 2,4-дихлорбензилокси группу, 2,5-дихлорбензилокси группу, 2,4,6-трихлорбензилокси группу, 2-фторбензилокси группу, 2,3-дифторбензилокси группу, 3,4-дифторбензилокси группу, 3,5-дифторбензилокси группу, 2,6-дифторбензилокси группу, 2,4-дифторбензилокси группу, 2,5-дифторбензилокси группу, 2,4,6-трифторбензилокси группу, 2-бромбензилокси группу, 2,3-дибромбензилокси группу, 3,4-дибромбензилокси группу, 3,5-дибромбензилокси группу, 2,6-дибромбензилокси группу, 2,4-дибромбензилокси группу, 2,5-дибромбензилокси группу, 2,4,6-трибромбензилокси группу, 2-метилбензилокси группу, 2,3-диметилбензилокси группу, 3,4-диметилбензилокси группу, 3,5-диметилбензилокси группу, 2,6-диметилбензилокси группу, 2,4-диметилбензилокси группу, 2,5-диметилбензилокси группу, 2,4,6-триметилбензилокси группу, 3,5-дитрифторметилбензилокси группу, 2,4,6-трифторметилбензилокси группу, 2-трифторметилбензилокси группу, 3-трифторметилбензилокси группу, 4-трифторметилбензилокси группу, 2-трифторметоксибензилокси группу, 3-трифторметоксибензилокси группу, 4-трифторметоксибензилокси группу, 3-метоксибензилокси группу, 2,3-диметоксибензилокси группу, 3,4-диметоксибензилокси группу, 3,5-диметоксибензилокси группу, 2,6-диметоксибензилокси группу, 2,4-диметоксибензилокси группу, 2,5-диметоксибензилокси группу, 2,4,6-триметоксибензилокси группу, 2,6-дитрифторметоксибензилокси группу, 2,3,4-трифторметоксибензилокси группу, 1-(2-хлорфенил)этокси группу, 1-(3-хлорфенил)этокси группу, 1-(4-хлорфенил)этокси группу, 2-(2-хлорфенил)этокси группу, 2-(3-хлорфенил)этокси группу, 2-(4-хлорфенил)этокси группу, 1-(2-фторфенил)этокси группу, 1-(3-фторфенил)этокси группу, 1-(4-фторфенил)этокси группу, 2-(2-фторфенил)этокси группу, 2-(3-фторфенил)этокси группу, 2-(4-фторфенил)этокси группу, 1-(2-бромфенил)этокси группу, 1-(3-бромфенил)этокси группу, 1-(4-бромфенил)этокси группу, 2-(2-бромфенил)этокси группу, 2-(3-бромфенил)этокси группу, 2-(4-бромфенил)этокси группу, 1-(2-трифторметилфенил)этокси группу, 1-(3-трифторметилфенил)этокси группу, 1-(4-трифторметилфенил)этокси группу, 1-(2-трифторметоксифенил)этокси группу, 1-(3-трифторметоксифенил)этокси группу, 1-(4-трифторметоксифенил)этокси группу, 2-(2-трифторметилфенил)этокси группу, 2-(3-трифторметилфенил)этокси группу, 2-(4-трифторметилфенил)этокси группу, 2-(2-трифторметоксифенил)этокси группу, 2-(3-трифторметоксифенил)этокси группу, 2-(4-трифторметоксифенил)этокси группу, 3-(2-хлорфенил)пропокси группу, 3-(3-хлорфенил)пропокси группу, 3-(4-хлорфенил)пропокси группу, 3-(2-фторфенил)пропокси группу, 3-(3-фторфенил)пропокси группу, 3-(4-фторфенил)пропокси группу, 3-(2-бромфенил)пропокси группу, 3-(3-бромфенил)пропокси группу, 3-(4-бромфенил)пропокси группу, 3-(2-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(3-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(4-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(2-трифторметилфенил)пропокси группу, 3-(3-трифторметоксифенил)пропокси группу, 3-(4-трифторметоксифенил)пропокси группу, 4-(3-хлорфенил)бутокси группу, 4-(3-фторфенил)бутокси группу, 4-(3-бромфенил)бутокси группу, 4-(3-трифторметилфенил)бутокси группу, 5-(4-хлорфенил)пентилокси группу, 4-(4-хлорфенил)пентилокси группу, 5-(4-фторфенил)пентилокси группу, 4-(4-фторфенил)пентилокси группу, 5-(4-бромфенил)пентилокси группу, 4-(4-бромфенил)пентилокси группу, 5-(4-трифторметилфенил)пентилокси группу, 4-(4-трифторметилфенил)пентилокси группу, 4-(4-трифторметоксифенил)пентилокси группу, 6-(3-хлорфенил)гексилокси группу, 6-(4-хлорфенил)гексилокси группу, 6-(3-фторфенил)гексилокси группу, 6-(4-фторфенил)гексилокси группу, 6-(3-бромфенил)гексилокси группу, 6-(4-бромфенил)гексилокси группу, 6-(3-трифторметилфенил)гексилокси группу, 6-(4-трифторметоксифенил)гексилокси группу и 2 трифторметил-3-трифторметоксибензилокси группу (1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы могут быть замещены в фенильном кольце).

Фенильная группа (по меньшей мере, одна группа, выбранная из группы, состоящей из атома галогена, необязательно галогензамещенной С_1-6 алкильной группы и необязательно галогензамещенной С_1-6 алкокси группы, может быть замещена в фенильном кольце) может включать, например: фенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,4,6-трихлорфенильную группу, 2-фторфенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3,5-дифторфенильную группу, 2,6-дифторфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,5 дифторфенильную группу, 2,4,6-трифторфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 2,3-дибромфенильную группу, 3,4-дибромфенильную группу, 3,5-дибромфенильную группу, 2,6-дибромфенильную группу, 2,4-дибромфенильную группу, 2,5-дибромфенильную группу, 2,4,6-трибромфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 2,3-диметилфенильную группу, 3,4-диметилфенильную группу, 3,5-диметилфенильную группу, 2,6-диметилфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу, 2,5-диметилфенильную группу, 2,4,6-триметилфенильную группу, 3,5-дитрифторметилфенильную группу, 2,4,6-трифторметилфенильную группу, 2-трифторметилфенильную группу, 3-трифторметильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 2-трифторметоксифенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 4-трифторметоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2,3-диметоксифенильную группу, 3,4-диметоксифенильную группу, 3,5-диметоксиф