Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка в соответствии с 35 U.S.С. §119 (е) имеет приоритет предварительной заявки на патент США №61/294,044, поданной 11 января 2010 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложены новые и селективные высокоаффинные лиганды никотинового ацетилхолинового рецептора α3β4 и фармацевтические композиции на их основе. В других воплощениях предложены способы лечения, предупреждения или ослабления симптомов различных медицинских расстройств, таких как, например, зависимость от психоактивных веществ или боль, с использованием соединений и композиций, раскрытых в данном документе. В других воплощениях предложены способы модулирования никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). В других воплощениях предложены способы селективной антагонизации рецепторов, таких как, например, никотиновый ацетилхолиновый рецептор α3β4, с использованием соединений и композиций, раскрытых в данном документе.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы являются холинергическими рецепторами, которые формируют управляемые лигандами ионные каналы и состоят из различных подтипов. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы регулируют функции ЦНС и другие физиологические функции опосредованно через эндогенный нейромедиатор ацетилхолин. Соответственно, множество различных медицинских состояний (например, расстройства обучения и приема пищи, нейродегенеративные заболевания, боль и зависимость от химических веществ) ассоциированы с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и могут быть вылечены или предупреждены соединениями, которые нарушают функционирование этих рецепторов.

Таким образом, все еще существует потребность в соединениях, которые модулируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы и/или являются антагонистами конкретного подтипа рецепторов, для лечения и/или предупреждения целого ряда расстройств, таких как, например, зависимость от психоактивных веществ, нейродегенеративные расстройства, боль и т.д.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение удовлетворяет эту и другие потребности, предоставляя соединения формулы (I):

или их соли, гидраты или сольваты, где:

R₁ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил или -CO₂R₂;

R₂ представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;

Y представляет собой -NR₃;

R₃ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, арилгетероалкил или замещенный арилгетероалкил;

X представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

при условии, что когда R₁ представляет собой метил, и Y представляет собой -NH-, тогда X не является фенилом, и когда R₁ представляет собой Н, и Y представляет собой -NH-, тогда X не является 3-хлорфенилом, и что соединение формулы (I) не является N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-1Н-индазол-5-амином.

Предложены также способы лечения, предупреждения или ослабления симптомов медицинских расстройств, таких как, например, зависимость от психоактивных веществ (например, кокаиновая зависимость, опиатная зависимость (например, героиновая, морфиновая, оксиконтиновая, трамадольная и т.д.), амфетаминовая (например метамфетаминовая, декседриновая, MDMA (3,4-метилендиокси-N-метамфетамин) и т.д.), никотиновая зависимость, алкогольная зависимость, марихуановая зависимость или их комбинации и модификации), боль, нейродегенеративные расстройства, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и психиатрические расстройства (например, шизофрения). При практическом осуществлении способов вводят эффективные количества соединений или композиций, содержащих соединения в терапевтически эффективных концентрациях.

В некоторых воплощениях предложены способы модулирования никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). В других воплощениях предложены также способы антагонизации рецепторов, таких как, например, никотиновый ацетилхолиновый рецептор α3β4. При практическом осуществлении способов вводят эффективные количества соединения формулы (I) или композиций на их основе. В некоторых воплощениях соединения формулы (I) более чем в 10 раз более селективны в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α3β4, чем в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α4β2.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если не указано иное, все использованные в данном описании технические и научные термины имеют общепринятые значения, понятные специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение. В случае если для указанного в данном описании термина существует множество определений, превалируют те из них, которые указаны в этом разделе, если не указано иное.

"Алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, прямоцепочечному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, образующемуся в результате удаления одного атома водорода с одного атома углерода родительского алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают, но ими не ограничиваются, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как, пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д. и т.п. Специально предусматривается, что термин "алкил" охватывает группы, имеющие любую степень или любой уровень насыщения, т.е. группы, имеющие исключительно одинарные углерод-углеродные связи, группы, имеющие одну или более двойных углерод-углеродных связей, группы, имеющие одну или более тройных углерод-углеродных связей, и группы, имеющие комбинации одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Если предполагается конкретный уровень насыщения, то используются выражения "алканил", "алкенил" и "алкинил". В некоторых воплощениях алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (C₁-C₂₀алкил). В других воплощениях алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода (C₁-C₁₀алкил). В других воплощениях алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆алкил).

"Алканил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному разветвленному, прямоцепочечному или циклическому алкильному радикалу, образующемуся в результате удаления одного атома водорода с одного атома углерода родительского алкана. Типичные алканильные группы включают, но ими не ограничиваются, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д. и т.п.

"Алкенил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному разветвленному, прямоцепочечному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, образующемуся в результате удаления одного атома водорода с одного атома углерода родительского алкена. Группа может находиться либо в цис-, либо в транс-конформации вокруг двойной(ых) связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но ими не ограничиваются, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д. и т.п.

"Алкинил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному разветвленному, прямоцепочечному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, образующемуся в результате удаления одного атома водорода с одного атома углерода родительского алкина. Типичные алкинильные группы включают, но ими не ограничиваются, этенил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д. и т.п.

"Алкокси", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-R⁴⁰⁰, где R⁴⁰⁰ представляет собой алкил или замещенный алкил, как определено в данном описании.

"Ацил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу -C(O)R⁴⁰¹, где R⁴⁰¹ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, как определено в данном описании. Репрезентативные примеры включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и т.п.

"Арил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, образующейся в результате удаления одного атома водорода с одного атома углерода родительской ароматической кольцевой системы, как определено в данном описании. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, образующиеся из ацеантрилена, аценафтилена, аценантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалина, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и т.п. В некоторых воплощениях арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода (C₆-C₂₀арил). В других воплощениях арильная группа содержит от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅арил). В других воплощениях арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода (C₆-C₁₀арил).

"Арилалкил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp³ атомом углерода, заменен арильной группой, как определено в данном описании. Типичные арилалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтил метил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Если предусмотрены конкретные алкильные группировки, то используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых воплощениях арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₃₀)арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная группировка арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, и арильная группировка представляет собой (C₆-C₂₀)арил. В других воплощениях арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₂₀)арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная группировка арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₈)алкил, и арильная группировка представляет собой (C₆-C₁₂)арил. В других воплощениях арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₁₅)арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная группировка арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₅)алкил, и арильная группировка представляет собой (C₆-C₁₀)арил.

Термин "соединения" относится к соединениям, охваченным структурными формулами, приведенными в данном описании, и включает любые конкретные соединения в пределах тех формул, чья структура раскрыта в данном описании. Соединения могут быть идентифицированы и по их химической структуре, и/или по их химическому названию. В тех случаях, когда химическая структура и химическое название находятся в противоречии, химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в данном документе, могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомереов, таких как изомеры по двойной связи (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, химические структуры, изображенные в данном документе, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры проиллюстрированных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и смеси энантиомеров и стереомеров. Смеси энантиомеров и стереомеров могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереомеры с использованием метода разделения или метода хирального синтеза, известных специалисту в данной области техники. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, изображенные в данном документе, охватывают все возможные таутомерные формы проиллюстрированных соединений. Описанные соединения также включают соединения, меченные радиоактивными изотопами, где один или более атомов имеют атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают, но ими не ограничиваются, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O и т.д. Соединения могут существовать в несольватированных или негидратированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы, и в виде N-оксидов. Как правило, соединения могут быть гидратированными, сольватированными или могут быть в форме N-оксидов. Некоторые соединения могут существовать во многих кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных в данном документе, и входят в объем настоящего изобретения. Следует также иметь в виду, что когда иллюстрируются частичные структуры соединений, тогда скобки указывают точку присоединения частичной структуры к остальной части молекулы.

″Галогено", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу -F, -Cl, -Br или -I.

"Гетероалкил", "гетероалканил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил", сами по себе или как часть других заместителей, относятся к алкильным, алканильным, алкенильным и алкинильным группам соответственно, в которых один или более атомов углерода и возможно любые связанные атомы водорода, каждый независимо друг от друга, заменены одинаковыми или разными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, которые могут заменять атомы углерода, включают, но ими не ограничиваются, -О-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂H- и т.п. и их комбинации. Гетероатомы или гетероатомные группы могут быть расположены в любом внутреннем положении алкильных, алкенильных или алкинильных групп. Типичные гетероатомные группы, которые могут входить в эти группы, включают, но ими не ограничиваются, -О-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR⁵⁰¹R⁵⁰²-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR⁵⁰³R⁵⁰⁴, -PR⁵⁰⁵-, -P(O)₂-, -POR⁵⁰⁶-, -O-P(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR⁵⁰⁷R⁵⁰⁸- и т.п., где R⁵⁰¹, R⁵⁰², R^5O3, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵, R⁵⁰⁶, R⁵⁰⁷, R⁵⁰⁸ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.

"Гетероарил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, образующемуся в результате удаления одного атома водорода с одного атома родительской гетероароматической кольцевой системы, как определено в данном описании. Типичные гетероарильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, образующиеся из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и т.п. В некоторых воплощениях гетероарильная группа содержит от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил). В других воплощениях гетероарильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов (5-10-членный гетероарил). Типичные гетероарильные группы включают группы, образующиеся из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

"Гетероарилалкил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp³ атомом углерода, заменен гетероарильной группой. Если предусматриваются конкретные алкильные группировки, то используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых воплощениях гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная группировка гетероарилалкила представляет собой (C₁-C₆)алкил, и гетероарильная группировка представляет собой 5-15-членный гетероарил. В других воплощениях гетероарилалкил представляет собой 6-13-членный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная группировка представляет собой (C₁-C₃)алкил, и гетероарильная группировка представляет собой 5-10-членный гетероарил.

"Родительская ароматическая кольцевая система" относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей сопряженную электронную систему. Конкретно, определение "родительская ароматическая кольцевая система" охватывает конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими, и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, например такие, как флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Типичные ароматические кольцевые системы включают, но ими не ограничиваются, ацеантрилен, аценафтилен, аценантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексалмн, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плеяден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и т.п.

"Родительская гетероароматическая кольцевая система" относится к родительской ароматической кольцевой системе, в которой один или более атомов углерода (и возможно связанные атомы водорода), каждый независимо, заменены одинаковым или разным гетероатомом. Типичные гетероатомы для замены атомов углерода включают, но ими не ограничиваются, N, Р, О, S, Si и т.д. Конкретно, определение "родительская гетероароматическая кольцевая система" охватывает конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими, и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, например такие, как бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные родительские гетероароматические кольцевые системы включают, но ими не ограничиваются, арсиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и т.п.

"Предупреждение" или "предотвращение" относится к снижению риска возникновения заболевания или расстройства (т.е. к недопущению развития одного из клинических симптомов заболевания у пациента, который может быть подвержен или предрасположен к данному заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомы данного заболевания). Применение терапевтического средства для предупреждения или предотвращения заболевания или расстройства известно как "профилактика". В некоторых воплощениях предложенные соединения обеспечивают превосходную профилактику благодаря менее долговременным побочным эффектам в течение длительных периодов времени.

"Защитная группа" относится к группировке из атомов, которые, когда они присоединены к реакционно-способной функциональной группе в молекуле, маскирует, снижает или предотвращает реакционную способность функциональной группы в процессе химического синтеза. Примеры защитных групп можно найти в Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Репрезентативные защитные группы для аминогруппы включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил ("Boc"), триметилсилил ("TMS"), 2-триметилсилил-этансульфонил ("SES"), тритильные и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитро-вератрилоксикарбонил ("NVOC") и т.п. Репрезентативные защитные группы для гидроксигруппы включают, но ими не ограничиваются, группы, в которых гидроксигруппа либо ацилирована, либо алкилирована, такие как бензил и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллиловые эфиры.

"Соль" относится к соли соединения, которая обладает желаемой фармакологической активностью родительского соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, виноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурил-серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные в результате замещения кислотного протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или координированные соединения с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п.

Термин "замещенный", используемый для модифицирования указанной группы или радикала, означает, что один или более атомов водорода указанной группы или радикала, каждый независимо друг от друга, заменен(ы) одинаковым(и) или разным(и) заместителем(ями). Группы-заместители, полезные для замещения атомов углерода в указанной группе или радикале, включают, но ими не ограничиваются, -R^a, галогено, -О^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^CR^C, =NR^b, =N-OR^b, тригалогенометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(R^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b независимо представляет собой водород или R^a; и каждый R^c независимо представляет собой R^b или, альтернативно, две группы R^c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный циклогетероалкил, который возможно может содержать от 1 до 4 одинаковых или разных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В качестве конкретных примеров, -NR^CR^C включает -NH₂, -NH-алкил, N-пирролидинил и N-морфолинил. Аналогично, группы-заместители, полезные для замещения ненасыщенных атомов углерода в указанной группе или указанном радикале, включают, но ими не ограничиваются, -R^a, галогено, -О^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалогенометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(R^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c такие, как определено выше.

Группы-заместители, полезные для замещения атомов азота в гетероалкильных и циклогетероалкильных группах, включают, но ими не ограничиваются, -R^a, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^CR^C, тригалогенометил, -CF₃, -CN, -NO, -NO₂, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O-)₂, -P(O)(OR^b)(O), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(R^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c такие, как определено выше.

Группы-заместители из приведенных выше списков, полезные для замещения других указанных групп или атомов, будут очевидны специалистам в данной области техники.

Заместители, используемые для замещения указанной группы, также могут быть замещенными, обычно одной или более одинаковыми или разными группами, выбранными из различных групп, указанных выше.

"Субъект", "индивидуум" или "пациент" использованы в данном описании взаимозаменяемо и относятся к позвоночному животному, предпочтительно млекопитающему. Млекопитающие включают, но ими не ограничиваются, мышиных, грызунов, обезьян, людей, сельскохозяйственных животных, спортивных животных и домашних животных.

"Лечение" любого заболевания или расстройства относится в некоторых воплощениях к ослаблению симптомов заболевания или расстройства (т.е. к остановке или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). Можно также считать, что лечение включает упреждающее или профилактическое введение для ослабления симптомов, остановки или предупреждения развития заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов. В дополнительном аспекте представленное лечение не вызывает долговременных побочных эффектов на протяжении множества лет. В других воплощениях "лечение" относится к ослаблению по меньшей мере одного физического параметра, который может быть не заметен пациенту. В других воплощениях "лечение" относится к торможению заболевания или расстройства, либо физическому (например, стабилизация видимого симптома), физиологическому (например, стабилизация физического параметра), либо и тому, и другому. В других воплощениях "лечение" относится к задерживанию начала заболевания или расстройства.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения данного заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и от возраста, массы тела, всасывания, распределения, метаболизма и выведения и т.д. у пациента, которого лечат.

"Наполнитель" относится к разбавителю, эксципиенту или носителю, с которым соединение вводят субъекту.

Соединения

Предложены соединения формулы (I):

или их соли, гидраты или сольваты, где:

R₁ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил или -CO₂R₂, R₂ представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, Y представляет собой -NR₃, R₃ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, арилгетероалкил или замещенный арилгетероалкил, и X представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, при условии, что когда представляет собой метил, и Y представляет собой -NH-, тогда X не является фенилом, и когда R₁ представляет собой Н, и Y представляет собой -NH-, тогда X не является 3-хлорфенилом, и что соединение формулы (I) не является М-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-1Н-индазол-5-амином.

В некоторых воплощениях R₁ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арилалкил, замещенный арилалкил или -CO₂R₂. В других воплощениях R₁ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил. В других воплощениях R₁ представляет собой водород, метил, этил, или . В других воплощениях R₁ представляет собой арилалкил или замещенный арилалкил. В других воплощениях R₁ представляет собой , или . В других воплощениях R₁ представляет собой фенил или замещенный фенил. В других воплощениях R₁ представляет собой , , , , , , , или .

В некоторых воплощениях R₁ представляет собой -CO₂R₂, и R₂ представляет собой дизамещенный фенил. В других воплощениях R₂ представляет собой или .

В некоторых воплощениях X представляет собой фенил или замещенный фенил. В других воплощениях X представляет собой орто-замещенный фенил.

В других воплощениях X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN.

В некоторых воплощениях X представляет собой мета-замещенный фенил. В других воплощениях X представляет собой замещенный арил. В других воплощениях X представляет собой .

В некоторых воплощениях X представляет собой гетероарил или замещенный гетероарил. В других воплощениях X представляет собой 2-пиридил или 2-пиридил, замещенный в положении 5 -Br или NO₂.

В некоторых воплощениях R₃ представляет собой водород, метил или алкил. В других воплощениях Y представляет собой -NH- или -NCH₃-.

В некоторых воплощениях R₁ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арилалкил, замещенный арилалкил или -CO₂R₂, X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH-или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой арилалкил или замещенный арилалкил, X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой -CO₂R₂, R₂ представляет собой дизамещенный фенил, X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой водород, метил, этил, или , X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой , или , X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -N- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой

, , , , ,

, или ,

X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH-или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой -CO₂R₂, R₂ представляет собой или