Производные карбоновой кислоты, содержащие 2,5,7-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо

Производные карбоновой кислоты, содержащие 2,5,7-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным карбоновой кислоты, содержащим 2,5,7-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо, и их физиологически приемлемым солям.

В данной области техники уже были описаны структурно подобные соединения (см. WO2009/154775), которые предназначены для лечения рассеянного склероза. Действие этих соединений состоит в десенсибилизации Edg-1 сигнального пути через активацию рецептора Edg-1 (так называемый суперагонизм), которая затем переходит в эквивалент функционального антагонизма сигнального пути Edg-1. Системно это означает, особенно на лимфоцитах, что сигнальный путь Edg-1 постоянно подавляется, в результате чего эти клетки теряют способность хемотаксически следовать S1P градиенту между кровью и лимфой. Это означает, что пораженные лимфоциты не могут больше покидать вторичную лимфоидную ткань (увеличенный хоуминг), и количество свободно циркулирующих лимфоцитов значительно снижается. Такое отсутствие лимфоцитов в плазме (лимфопения) приводит к иммунодепрессии, которая является обязательной для механизма действия модуляторов рецептора Edg-1, описанного в WO 2009/154775.

Объектом настоящего изобретения является получение соединений, которые особенно подходят для заживления ран и, в частности, для лечения нарушений заживления ран у больных сахарным диабетом. Кроме того, желательно получить соединения, которые подходят для лечения синдрома диабетической стопы (DFS). Далее, желательно получить репродуцируемую активацию сигнального пути рецептора Edg-1, которая, таким образом, дает возможность, с точки зрения фармакологии, осуществления постоянной активации сигнального пути Edg-1.

Настоящее изобретение относится к соединениям оксазолопиримидина формулы I:

где А, R¹, R², R³, R⁴ и X имеют значения, как определено ниже. Механизм действия соединений формулы I не основан на десенсибилизации сигнального пути Edg-1 и, следовательно, диаметрально противоположен механизму действия, описанному в WO 2009/154775. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности, в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах, и содержащим их фармацевтическим композициям.

По сравнению со здоровыми людьми, пациенты с сахарным диабетом отличаются замедленным заживлением ран и повышенной скоростью заражения, особенно при длительной гипергликемии, вызванной, например, плохим регулированием сахара в крови. Причины включают нарушения кровообращения, особенно в мелких сосудах, которые приводит к ухудшению подачи кислорода и питательных веществ к тканям. Более того, понижено клеточное деление и скорость миграции клеток кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток кожи. Кроме того, ограничена активность разных иммунных клеток (гранулоцитов) с пониженным фагоцитозом (поглощение и уничтожение бактерий). Действие антител (иммуноглобулинов) против бактерий также ограничено в случае высокого уровня сахара в крови. Соответственно, раны и инфекции у пациентов с диабетом должны лечиться особенным образом.

Рецептор Edg-1 является членом семейства рецепторов эндотелиальных генов дифференциации (Edg) существующих в настоящее время восьми идентифицированных классов GPCR (рецепторов, сопряженных с G-белками). Это семейство может быть разделено на подсемейства сфингозин-1-фосфатом (S1P)-активированных рецепторов (пять членов) и активированных лизофосфатидной кислотой (LPA; три члена). Эндогенный лиганд S1P является плюрипотентным лизофосфолипидом, воздействующим на разные типы клеток через активацию GPCR из семейства рецептора Edg, а именно, Edg-1 (=S1P1), Edg-3 (=S1P3), Edg-5 (=S1P2), Edg-6 (=S1P4) и Edg-8 (S1P5). Хотя S1P также описан как внутриклеточный мессенджер, многие клеточные реакции S1P опосредованы активацией рецепторов Edg. S1P генерируется семейством ферментов сфингозинкиназ (SPHK) и разрушается различными фосфатазами или лиазами.

Объектом настоящего изобретения является соединение оксазолопиримидина формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них.

где

А выбирают из NH, O и S;

X выбирают из (C₁-C₆)алкандиила, (C₂-C₆)алкендиила, (C₂-C₆)алкиндиила, (C₃-C₇)циклоалкандиила и (C₁-C₆)алкандиилокси, которые все необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и гидроксигруппы, где атом кислорода (C₁-C₆)алкандиилоксигруппы связан с группой R²;

R¹ выбирают из (C₁-C₆)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₂-C₆)алкинила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_tH_2t- и Het-C_tH_2t-, где t выбирают из 0, 1, 2 и 3;

R² выбирают из фенилена и двухвалентного остатка ароматического 5-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, выбранных из N, O и S, где один из атомов азота кольца может нести атом водорода или заместитель R²¹, и где фенилен и двухвалентный остаток ароматического гетероцикла необязательно замещены при одном или более атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R²²;

R³ выбирают из (C₁-C₆)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₂-C₆)алкинила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, где u и v выбирают из 1 и 2, или R³ является остатком насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного моноциклического или бициклического кольца, которое содержит 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота в кольце могут нести атом водорода или (C₁-C₄)алкильный заместитель, и один или два атома серы в кольце могут нести одну или две оксогруппы, и где остаток кольца необязательно замещен при одном или более атомах углерода кольца одинаковыми или различными заместителями R³¹, при условии, что R³ не может быть (C₁-C₆)алкилом, если А является S;

R⁴ выбирают из водорода, (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₇)циклоалкил-C_zH_2z-, где z выбирают из 0, 1 и 2;

R²¹ выбирают из (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкил-C_wH_2w- и оксигруппы, где w выбирают из 0, 1 и 2;

R²² выбирают из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, нитро, циано, гидроксикарбонила, (C₁-C₄)алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила;

R³¹ выбран из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)алкилокси, оксо, (C₁-C₄)алкил-S(O)_m-, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ди((C₁-C₄)алкил)амино, (C₁-C₄)алкилкарбониламино, (C₁-C₄)алкилсульфониламино, нитро, циано, (C₁-C₄)алкилкарбонила, аминосульфонила, (C₁-C₄)алкиламиносульфонила и ди(C₁-C₄)алкил)аминосульфонила;

Het представляет собой остаток насыщенного 4-7-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1 или 2 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, выбранных из N, O и S, и который связан через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)алкила;

m выбирают из 0, 1 и 2, где все значения m независимы друг от друга;

где все циклоалкильные и циклоалкандиильные группы, независимо друг от друга и независимо от других заместителей, необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)алкила;

где все алкильные, алкандиильные, C_tH_2t, C_uH_2u, C_vH_2v, C_wH_2w, C_zH_2z, алкенильные, алкендиильные, алкинильные и алкиндиильные группы, независимо друг от друга и независимо от других заместителей, необязательно замещены одним или более фторными заместителями.

Структурные элементы, такие как группы, заместители, члены гетерокольца, числа и другие характеристики, например, алкильные группы, подобные группам R²² или R³¹, такие числа, подобные m, u и v, которые могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, могут все независимо друг от друга иметь любые указанные значения, и могут в каждом случае быть идентичными или отличаться друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, т.е. прямыми, или разветвленными. Это также применимо, если они являются частью других групп, например, алкилоксигрупп (=алкоксигрупп, алкил-О-групп), алкилоксикарбонильных групп или алкилзамещенных аминогрупп, или когда они являются замещенными. В зависимости от конкретного определения, число атомов углерода в алкильной группе может составлять 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах могут присутствовать в любом положении. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкенильные группы содержат одну двойную связь, и алкинильные группы содержат одну тройную связь. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкенильные группы или алкинильные группы содержат, по меньшей мере, три атома углерода и связаны с остатком молекулы через атом углерода, который не является частью двойной связи или тройной связи. Примеры алкенильных и алкинильных групп включают этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (=аллил) бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (=пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут быть замещены в любых положениях, при условии, что соответствующее соединение достаточно стабильно и подходит для желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного средства. Предположение, что конкретные группы и соединения формулы I являются достаточно стабильными и подходят для достижения желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного средства, применимо, как правило, в отношении определений всех групп в соединениях формулы I.

В случае необходимости, представленные выше объяснения в отношении алкильных, алкенильных и алкинильных групп применимы, соответственно, к двухвалентным алкильным группам, таким как алкандиил C_tH_2t, C_uH_2u, C_vH_2v, C_wH_2w и C_zH_2z, и двухвалентным алкенильным группам и алкинильным группам, таким как алкендиильные и алкиндиильные группы, которые также могут быть линейными и разветвленными. Двойные связи и тройные связи в алкендиильных и алкиндиильных группах могут присутствовать в любых положениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкендиильные группы содержат одну двойную связь, и алкиндиильные группы содержат одну тройную связь. Примеры двухвалентных алкильных групп включают -CH₂- (=метилен), -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-СН₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-, примеры двухвалентных алкенильных групп включают -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -C(CH₃)=C(CH₃)-, и примеры двухвалентных алкинильных групп включают -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C(CH₃)₂-C≡C-, -C≡C-C(CH₃)₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -CH₂-CH₂-C≡C-. Если число в двухвалентной группе, такое как число t в группе C_tH_2t, например, равно 0 (=ноль), две группы, которые присоединены к предполагаемой группе, такой как C_tH_2t, непосредственно связаны друг с другом одинарной связью.

Количество атомов углерода в кольце в циклоалкильной группе может составлять 3, 4, 5, 6 или 7. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения число атомов углерода в кольце в циклоалкильной группе, независимо от количества атомов углерода в кольце в любой другой циклоалкильной группе, составляет 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 3 или 4, в другом варианте осуществления 3, в другом варианте осуществления 5, 6 или 7, в другом варианте осуществления 5 или 6, в другом варианте осуществления 6 или 7, в другом варианте осуществления 6. Это применимо, соответственно, к двухвалентным циклоалкильным группам, т.е. циклоалкандиильным группам, которые могут быть связаны с соседними группами через любой один или два атома углерода кольца. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примеры двухвалентных циклоалкильных групп включают циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,4-диил. Независимо друг от друга и независимо от других заместителей, циклоалкильные группы и циклоалкандиильные группы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными (C₁-C₄)алкильными заместителями, которые могут быть расположены в любых положениях, т.е. циклоалкильные группы могут быть не замещены алкильными заместителями или замещены алкильными заместителями, например, 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2 (C₁-C₄)алкильными заместителями, например, метильными группами. Примеры алкил-замещенных циклоалкильных групп и циклоалкандиильных групп включают 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметилциклопропан-1,1-диил, 2,2-диметилциклопропан-1,2-диил, 2,2-диметилциклопентан-1,3-диил, 6,6-диметилциклогептан-1,4-диил. Примеры циклоалкилалкильных групп, которые могут представлять собой такие группы, как (C₃-C₇)циклоалкил-C_tH_2t-, например, включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.

Независимо друг от друга и независимо от других заместителей, алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, двухвалентные алкенильные группы, алкинильные группы, двухвалентные алкинильные группы, циклоалкильные группы и двухвалентные циклоалкильные группы необязательно замещены одним или несколькими фторными заместителями, которые могут быть расположены в любом положении, т.е. указанные группы могут быть не замещены фторными заместителями или замещены фторными заместителями, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2 фторными заместителями. Примеры фтор-замещенных групп такого типа включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, -CF₂-, -CF₂-СН₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂, -CF(CH₃), -C(CF₃)_2-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 2,2-дифторциклопропан-1,2-диил. Примеры алкоксигрупп, в которых алкильная часть замещена фтором, включают трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения общее количество фторных заместителей и (C₁-C₄)алкильных заместителей, которые независимо от любых других заместителей необязательно присутствуют в циклоалкильных группах и циклоалкандиильных группах в соединениях формулы I, составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в другом варианте осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в другом варианте осуществления 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4.

Такие группы, как фенил, нафтил (=нафталинил) и остатки ароматических гетероциклов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, могут быть незамещенными или замещены, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 одинаковыми или различными заместителями, которые могут быть в любых положениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения общее количество нитро заместителей в соединениях формулы I не превышает двух. Ароматические азотные гетероциклы, которые в базовых системах колец содержат атом водорода или атом азота кольца в 5-членном кольце, например, таком как пиррол, имидазол, индол или бензоимидазол, могут быть замещены при атомах углерода и/или при таких атомах азота кольца. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители при таких атомах азота кольца выбирают из (C₁-C₄)алкильных групп, т.е. такие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах имеют атом водорода или (C₁-C₄)алкильный заместитель. Если в отношении атомов азота кольца в ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах установлено, что они могут иметь атом водорода или заместитель, такие атомы азота кольца имеют атом водорода или заместитель, или они не имеют атом водорода или заместитель. Атомы азота кольца, которые имеют атом водорода или заместитель, находятся в азотсодержащем ароматическом 5-членном кольце, которое присутствует, например, в пирроле, имидазоле, индоле или бензоимидазоле, и в неароматическом кольце, включая насыщенное кольцо. Атомы азота кольца, которые не имеют атом водорода или заместитель, если только они не присутствуют в положительно заряженной форме, включая любые другие атомы азота кольца, в дополнение к атомам азота кольца, которые имеют атом водорода или заместитель, находятся в ароматическом кольце, которое присутствует, например, в тиазоле, имидазоле, пиридине или бензоимидазоле, и в неароматическом кольце, где они находятся в голове моста или являются частью двойной связи, и они существуют как атомы азота кольца, через которые кольцо присоединено. Подходящие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как атом азота пиридинового кольца, более конкретно, атом азота кольца в ароматическом гетероцикле, представляющем R², также могут иметь оксизаместитель -O^- и присутствовать в виде N-оксида, и такие атомы азота кольца также могут присутствовать в виде четвертичной соли, например, в виде соли N-(C₁-C₄)алкила, такой как соль N-метила, где в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения противоанион в такой четвертичной соли является физиологически приемлемым анионом, который получают из кислоты, формирующей физиологически приемлемую соль. В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть расположен в положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут быть в положении 2,3, положении 2,4, положении 2,5, положении 2,6, положении 3,4 или положении 3,5. В тризамещенной фенильной группе заместители могут быть расположены в положении 2,3,4, положении 2,3,5, положении 2,3,6, положении 2,4,5, положении 2,4,6 или положении 3,4,5. Нафтилом может быть 1-нафтил (=нафталин-1-ил) или 2-нафтил (=нафталин-2-ил). В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может быть расположен в положении 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-. В монозамещенных 2-нафтильных группах заместители могут быть расположены в положении 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-. В дизамещенных нафтильных группах заместители могут быть расположены в любом положении в кольце, через которое нафтильная группа присоединена, и/или в другом кольце. Это утверждение относительно одновалентных остатков применимо к соответствующим двухвалентным остаткам, таким как фениленовая группа, представляющая R², например, которые могут быть также незамещенными или замещены, например, 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, одинаковыми или различными заместителями, которые могут быть расположены в любых положениях.

В остатках ароматических гетероциклов, представляющих R² или R³, которые могут быть обозначены как гетероарильная и гетероариленовая группы, а также во всех других гетероциклических кольцах в соединениях формулы I, включая группу Het и неароматические гетероциклические группы R³, гетероатомы кольца обычно выбирают из N, O и S, где N включает атомы азота кольца, которые имеют атом водорода или заместитель, а также атомы азота кольца, которые не имеют атом водорода или заместитель. Гетероатомы кольца могут быть расположены в любых положениях, при условии, что гетероциклическая система известна в данной области техники и подходит в качестве подгруппы для достижения желаемой цели соединения формулы I в качестве лекарственного средства. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения два атома кислорода кольца не могут присутствовать в соседних положениях кольца гетероцикла, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца, выбранные из кислорода и серы, не могут присутствовать в соседних положениях кольца любого гетероцикла. Насыщенные кольца не содержат двойные связи в кольце. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, где, в последнем случае, одно кольцо в бициклической кольцевой системе является ароматическим, и кольцевая система присоединена через атом неароматического кольца. В зависимости от соответствующей группы, ненасыщенные кольца могут включать одну, две, три, четыре или пять двойных связей в кольце. Ароматические группы содержат циклическую систему из шести или десяти делокализованных пи-электронов в кольце. В зависимости от соответствующей группы, насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклические кольца, включая Het, и неароматические группы, представляющие R³, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7 членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ароматические гетероциклические кольца являются 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами, или 8-членными, 9-членными и 10-членными бициклическими кольцами, в другом варианте осуществления 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами, или 9-членными или 10-членными бициклическими кольцами, в другом варианте осуществления 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами, где 8-членные, 9-членные и 10-членные бициклические кольца состоят из двух конденсированных 5-членных колец, 5-членных колец и 6-членных колец, которые конденсированы друг с другом, и двух конденсированных 6-членных колец, соответственно. В бициклических ароматических гетероциклических группах одно или оба кольца могут быть ароматическими. Как правило, бициклические кольцевые системы, содержащие ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, считаются ароматическими, если они связаны через атом углерода в ароматическом кольце, и неароматическими, если они связаны через атом углерода в неароматическом кольце. Если не указано иное, гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, могут быть соединены через любой подходящий атом углерода кольца, и, в случае азотных гетероциклов, через любой подходящий атом азота кольца. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I, независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы, связана через атом углерода кольца, в другом варианте осуществления через атом азота кольца. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы, в одном варианте осуществления изобретения количество гетероатомов в кольце, которые могут присутствовать в гетероциклической группе, независимо от количества гетероатомов кольца в другой гетероциклической группе, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, где гетероатомы кольца могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклические группы, которые необязательно замещены, могут независимо от любых других гетероциклических групп, быть незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 заместителем, которые указаны в определении соответствующей группы. Заместители при гетероциклических группах могут быть расположены в любых положениях. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут быть расположены в положении 3 и/или положении 4, и/или положении 5, и/или положении 6, в пиридин-3-ильной группе, в положении 2 и/или положении 4, и/или положении 5, и/или положении 6, и в пиридин-4-ильной группе в положении 2 и/или положении 3, и/или положении 5, и/или положении 6.

Примеры исходных гетероциклов, из которых могут быть получены гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, включают азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (=[1,3]оксазол), изоксазол (=[1,2]оксазол), тиазол (=[1,3]тиазол), изотиазол (=[1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1,4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азецин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-оксо-5-азабицикло[2.2.1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (=1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-с]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннлин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин, и соответствующие насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклы, в которых один или более, например, один, два, три, четыре или все двойные связи в ароматическом кольце заменены одинарными связями, например, такие как азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (=1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Примеры остатков ароматических гетероциклов, которые могут существовать в соединениях формулы I, включают тиофенил (=тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил, (=пиридил), включая пиридин-2-ил (=2-пиридил), пиридин-3-ил (=3-пиридил) и пиридин-4-ил (=4-пиридил), имидазолил, включая, например, 1Н-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил и 1Н-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая 1H-[1,2,4]триазол-1-ил и 4H-[1,2,4]-триазол-3-ил, тетразолил, включая 1Н-тетразол-1-ил и 1Н-тетразол-5-ил, хинолинил (=хинолил), включая хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, которые все необязательно замещены, как указано в определении соответствующей группы. Примеры остатков насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут быть в соединениях формулы I, включают азетидинил, включая, пирролидинил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включая 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1H-индолил, октагидро-1H-индолил, 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, октагидро-1H-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперазинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включая, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2Н-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]оксадиазолидинил, [1,2,4]тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4H-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 2-оксо-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, включая 2-оксо-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, где все присоединены через подходящий атом углерода кольца или атом азота кольца и необязательно замещены, как указано в определении соответствующей группы.

Галогеном является фтор, хлор, бром или йод. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения любой галоген в соединении формулы I независимо от любых других галогенов выбирают из фтора, хлора и брома, в другом варианте осуществления фтора и хлора.

Если оксогруппа связана с атомом углерода, она заменяет два атома водорода при атоме углерода в исходной системе. Таким образом, если группа CH₂ в цепи или кольце замещена оксо, т.е. дважды связанным атомом кислорода, она становится C(O) (группой C(=O)). Очевидно, оксогруппа не может существовать как заместитель при атоме углерода в ароматическом кольце, таком как, например, фенильная группа. Если атом серы кольца в гетероциклической группе может иметь одну или две оксогруппы, он является неокисленным атомом серы S, если он не имеет какой-либо оксогруппы, или он является группой S(O) (=сульфоксидом, S-оксидной группой), если он имеет одну оксогруппу, или он является группой S(O)₂ (=сульфоном, S,S-диоксидной группой), если он имеет две оксогруппы.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединения формулы I и их соли и сольваты. Что касается каждого хирального центра, соединения формулы I могут присутствовать в S конфигурации или по существу S конфигурации, или в R конфигурации или по существу R конфигурации, или в виде смеси S изомера и R изомера в любом отношении. Настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех отношениях. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут присутствовать в энантиомерно чистой форме, как левовращающие и правовращающие антиподы, и в виде смесей двух энантиомеров во всех отношениях, включая рацематы. В случае E/Z изомерии или цис/транс изомерии, например, при двойных связях или кольцах, таких как циклоалкильные кольца, изобретение включают как Е форму, так и Z форму, или цис форму и транс форму, а также смеси этих форм во всех отношениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение, которое может существовать в двух или более стереоизомерных формах, является чистым или по существу чистым, индивидуальным стереоизомером. Получение индивидуальных стереоизомеров можно проводить, например, разделением смеси изомеров обычными методами, например, с помощью хроматографии или кристаллизации, с использованием стереохимически однородных исходных веществ при синтезе, или стереоселективным синтезом. Необязательно, перед разделением стереоизомеров могут быть получены производные. Разделение смеси стереоизомеров может быть осуществлено на стадии соединения формулы I или на стадии исходного вещества или промежуточного соединения во время синтеза. Настоящее изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I и их соли и сольваты.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислых и/или основных групп, т.е. солеобразующих групп, изобретение также включает их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, т.е. нетоксичные соли, в частности, их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I, содержащие кислые группы, такие как гидроксикарбонильная группа (=карбоксигруппа=группа C(O)-OH), может присутствовать на таких группах и может применяться согласно настоящему изобретению в виде, например, солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, соли четвертичного аммония, такие как соли тетраалкиламмония, или кислотно-аддитивные соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат основную группу, т.е. группу, которая может быть протонирована, такую как аминогруппа или азотный гетероцикл, могут присутствовать в таких группах и могут применяться согласно настоящему изобретению в виде их аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области техники. Если соединение формулы I одновременно содержит кислотную группу и основную группу в молекуле, соединение также включает, в дополнение к приведенным выше солям, внутренние соли (=бетаины, цвиттерионы). Соли соединений формулы I могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, например, взаимодействием соединения формулы I с органической или неорганической кислотой или основанием, в растворителе или разбавителе, или анионным или катионным обменном с другой солью. Изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые благодаря низкой физиологической совместимости солеобразующей кислоты или основания, сами по себе не подходит для использования в фармацевтике, но могут применяться, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей.

Настоящее изобретение включает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, такими как (С₁-C₄)алканолы, активные метаболиты соединений формулы I, а также пролекарства и производные соединений формулы I, которые in vitro необязательно проявляют фармакологическую активность, но in vivo превращаются в фармакологически активные соединения, например, сложные эфиры или амиды групп карбоновой кислоты.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения А выбирают из NH и O, в другом варианте осуществления А выбирают из NH и S, в другом варианте осуществления А выбирают из O и S, в другом вар