2561041 - Применения иммуноконъюгатов, мишенью которых является cd138

Применения иммуноконъюгатов, мишенью которых является cd138

Иллюстрации

Показать все

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138. Для этого вводят нуждающемуся пациенту эффективное количество иммуноконъюгата, содержащего по крайней мере одно нацеливающее антитело, мишенями которого являются клетки, экспрессирующие CD138, и по крайней мере одну эффекторную молекулу, где указанное нацеливающее антитело функционально связано с указанной эффекторной молекулой с образованием указанного иммуноконъюгата, где по меньшей мере одно нацеливающее антитело содержит тяжелую цепь, которая по меньшей мере на 70% идентична последовательности SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, которая по меньшей мере на 70% идентична последовательности SEQ ID NO: 2, и где указанный пациент имеет фенотип резистентности. Группа изобретений относится также к противораковой комбинации и противораковому набору, содержащему вышеуказанный иммуноконъюгат. Применение иммуноконъюгата в сочетании с цитотоксическим средством приводит к аддитивному синергетическому противораковому эффекту. 6 н. и 55 з.п. ф-лы, 3 пр., 30 ил., 19 табл.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способам и схемам лечения, в частности, человека, которые включают введение иммуноконъюгатов, сконструированных так, что их мишенями являются клетки, экспрессирующие CD138. Настоящее изобретение также относится к противораковым комбинациям, содержащим их фармацевтические композиции и к их применению для лечения рака, содержащего клетки-мишени, которые экспрессируют CD138. Настоящее изобретение, в частности, относится к противораковым комбинациям, которые обладают синергизмом или другими неожиданными аддитивными эффектами лечения по сравнению с лечением, в которое включены менее чем все компоненты комбинации.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

CD138, который выполняет функцию рецептора для экстраклеточного матрикса, сверхэкспрессирован на клетках множественной миеломы (MM) и, как установлено, оказывает влияние на развитие и/или пролиферацию клеток ММ. CD138 также экспрессирован на клетках карциномы яичника, рака шейки матки (Numa et al., 2002), рака эндометрия (Choi et al., 2007), карциномы почки, желчного пузыря, переходноклеточной карциномы, рака желудка (Wiksten et al., 2008), аденокарциномы предстательной железы (Zellweger et al., 2003), карциномы молочной железы (Loussouarn et al., 2008), немелкоклеточной карциномы легкого (Shah et al., 2004), плоскоклеточного рака легкого (Toyoshima et al., 2001), клетках карциномы ободочной кишки и клеткам лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, колоректальной карциномы (Hashimoto et al., 2008), гепатокарциномы (Li et al., 2005), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), рака поджелудочной железы (Conejo et al., 2000) и карциномы головы и шеи (Anttonen et al., 1999), помимо прочих.

Публикации и другие материалы, в том числе патенты, используемые в настоящем документе в качестве иллюстрации настоящего изобретения и, в частности, для дополнительного описания в отношении осуществления на практике, включены в качестве ссылки. Для удобства публикации упоминаются в тексте посредством указания имени автора и даты и/или перечислены в алфавитном порядке по имени автора в прилагаемом списке литературы.

Tassone et al. (2004) сообщили об отличном связывании мышиного IgG1 антитела B-B4 с антигеном CD138, экспрессированным на поверхности клеток MM. Tassone также сообщил о высокой цитотоксической активности иммуноконъюгата B-B4-DM1, который содержит майтансиноид DM1 в качестве эффекторной молекулы, по отношению к клеткам множественной миеломы (см. также публикацию заявки на патент США 20070183971).

Ikeda et al. (2008 и 2009) сообщили о многообещающих in vitro результатах и результатах, полученных при использовании иммуноконъюгата ВТ062, основанного на В-B4, в моделях с использованием ксенотрансплантатов.

Несмотря на то, что публикации Tassone et al. и Ikeda et al. вносят вклад в осуществление эффективного лечения MM и являющейся предметом обсуждения композиции, которая может использоваться при таком лечении, в данной области техники сохраняется ряд потребностей.

Сохраняется, в частности, необходимость в подходящих схемах лечения заболеваний, связанных с экспрессией CD138, включающих плазмапролиферативные нарушения, связанные с экспрессией CD138, такие как MM. Еще, в частности, сохраняется необходимость в схемах лечения, которые обеспечивают удержание токсичностей по отношению к неопухолевым клеткам, которые также экспрессируют CD138, на клинически допустимом уровне, либо посредством применения только определенных допустимых количеств иммуноконъюгата и/или посредством комбинирования иммуноконъюгата с цитотоксическими средствами, которые, как известно, являются эффективными против нарушения, о котором идет речь. Также существует потребность в схемах лечения, которые уменьшают потребность в лекарственных средствах, используемых для ослабления других симптомов заболевания.

Это изобретение удовлетворяет, в определенных вариантах осуществления, одну или более этих потребностей, а также другие потребности в данной области техники, которые станут очевидны квалифицированному специалисту после прочтения нижеприведенного описания.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение удовлетворяет одну или более вышеописанных потребностей посредством того, что относится к способам лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, предусматривающим:

введение индивиду, при необходимости, в частности, человеку эффективного количества, которое, предпочтительно, является допустимым количеством, иммуноконъюгата, содержащего

по крайней мере один нацеливающий агент, например, сконструированное нацеливающее антитело, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

по крайней мере одну эффекторную молекулу, причем указанный нацеливающий агент функционально связан с указанной эффекторной молекулой с образованием указанного иммуноконъюгата.

Предпочтительно, по крайней мере часть сконструированного нацеливающего антитела, или в альтернативном случае любого другого описанного в настоящем документе иммуноконъюгата, придает, предпочтительно, свойства изотипа IgG4.

В дополнительном варианте осуществления изобретением является иммуноконъюгат для лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, содержащий:

(i) по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу,

причем нацеливающий агент функционально связан с эффекторной молекулой с образованием иммуноконъюгата, причем иммуноконъюгат должен вводиться в эффективном количестве, а эффективное количество является допустимым количеством.

Кроме того, в этом варианте осуществления изобретение относится к применению иммуноконъюгата для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, содержащего:

(i) по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу,

Иммуноконъюгат, предпочтительно, вводят индивиду в количестве, составляющем 5 мг/м²-200 мг/м² или фармакокинетически эквивалентном указанному количеству.

Другим предпочтительным вариантом осуществления является комбинированный препарат, состоящий из иммуноконъюгата и средства для лечения неблагоприятных побочных эффектов, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, причем иммуноконъюгат содержит:

(i) по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу,

причем нацеливающий агент функционально связан с эффекторной молекулой с образованием иммуноконъюгата, и причем иммуноконъюгат должен вводиться в количестве, фармакокинетически эквивалентном 5 мг/м² - 200 мг/м² иммуноконъюгата при его введении отдельно.

Дополнительно, этим дополнительным предпочтительным вариантом осуществления является применение иммуноконъюгата и средства для лечения неблагоприятных побочных эффектов для получения комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, причем иммуноконъюгат содержит:

(i) по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу,

В частности, иммуноконъюгат может вводиться индивиду в количестве, составляющем от 5 мг/м² или 10 мг/м² до менее 160 мг/м², предпочтительно, до 150 мг/м², 140 мг/м², 130 мг/м² или 120 мг/м².

Максимальная концентрация иммуноконъюгата в плазме индивида между 0 и 2 часами после завершения первого введения может составлять менее 50%, предпочтительно, менее 40%, более предпочтительно, менее 30%, еще более предпочтительно, менее 20% или даже менее 10% теоретической максимальной концентрации для указанного иммуноконъюгата.

Иммуноконъюгат может вводиться по крайней мере четыре раза, и максимальная концентрация иммуноконъюгата в плазме индивида между 0 и 2 часами после завершения каждого из указанных введений может составлять менее 55%, предпочтительно, менее 50%, более предпочтительно, менее 40%, еще более предпочтительно, менее 30%, менее 20% или даже менее 10% теоретической максимальной концентрации для указанного иммуноконъюгата.

Указанная максимальная концентрация может составлять менее 3 мкг/мл в случае введения 10 мг/м²; менее 8 мкг/мл в случае введения 20 мг/м², менее 15 мкг/мл в случае введения 40 мг/м², менее 25 мкг/мл в случае введения 80 мг/м², менее 30 мкг/мл в случае введения 120 мг/м².

Максимальная концентрация иммуноконъюгата после четвертого применения в плазме индивида между 0 и 2 часами после завершения первого введения может составлять менее 55%, предпочтительно, менее 50%, более предпочтительно, менее 40%, еще более предпочтительно, менее 30%, менее 20% или даже менее 10% теоретической максимальной концентрации для указанного иммуноконъюгата.

Указанная максимальная концентрация может составлять менее 14 мкг/мл в случае введения 20 мг/м², менее 15 мкг/мл в случае введения 40 мг/м² или менее 25 мкг/мл в случае введения 80 мг/м². Иммуноконъюгат может вводиться внутривенно. Иммуноконъюгат может вводиться внутривенно в повторной разовой дозе, и максимальная концентрация иммуноконъюгата в плазме индивида между 0 и 2 часами после завершения любого введения может составлять менее 55%, менее 50% или менее 40% теоретической максимальной концентрации для указанного иммуноконъюгата. Стабилизация заболевания может сохраняться в течение по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 циклов лечения (в течение по крайней мере 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 недель). Состояние по крайней мере стабилизации заболевания может сохраняться в течение 5, 6, 7, 8, 9 или 10 циклов лечения иммуноконъюгатом в дозе 20 мг/м², и необязательно максимальная концентрация иммуноконъюгата в плазме индивида между 0 и 2 часами после завершения любого введения может составлять менее 55%, менее 50% или менее 40% теоретической максимальной концентрации для указанного иммуноконъюгата. В некоторых случаях незначительная ответная реакция может наблюдаться после вплоть до 8 циклов лечения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, предусматривающему введение индивиду, при необходимости лечения, предпочтительно, человеку, эффективного количества иммуноконъюгата, содержащего

по крайней мере один нацеливающий агент, мишенью которого является экспрессированный на клеточной поверхности CD138, и

в дозе, предпочтительно, в повторной разовой дозе, составляющей не более чем приблизительно 10, 20, 30, 40, 80, 90, 100 или 120 мг/м²,

в средней суточной дозе, составляющей от приблизительно 400 мкг/м² до приблизительно 6 мг/м², в том числе приблизительно 500 мкг/м², приблизительно 1 мг/м², приблизительно 2 мг/м², приблизительно 3 мг/м², приблизительно 4 мг/м², и/или

в средней еженедельной дозе, составляющей от приблизительно 3 мг/м² до приблизительно 40 мг/м², в том числе приблизительно 5 мг/м², приблизительно 10 мг/м², приблизительно 15 мг/м², приблизительно 20 мг/м², приблизительно 25 мг/м², приблизительно 30 мг/м² или приблизительно 35 мг/м².

Указанные в настоящем описании способы могут обеспечить стабилизацию заболевания в течение приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 100, 120, 140, 160, 180, 190, 200, 210 или более дней и/или в течение приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более циклов лечения, каждый из которых длится приблизительно три недели.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, предусматривающему введение нуждающемуся индивиду, предпочтительно, человеку, эффективного количества иммуноконъюгата, содержащего

причем у указанного индивида указанный CD138 экспрессирован на указанных клетках-мишенях и на не являющихся мишенями клетках, причем указанное введение приводит к среднему или медленному плазменному клиренсу, и причем указанные не являющиеся мишенями клетки, в частности, эпителиальные клетки, по существу не подвергаются воздействию.

Эффективное вводимое количество может составлять менее 200 мг/м² или менее чем количество, фармакокинетически эквивалентное 200 мг/м² при введении в сочетании со средством для лечения неблагоприятных побочных эффектов, и при этом указанное введение может приводить к ответной реакции у указанного индивида, предпочтительно, через менее чем 40, 30, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5 часов.

Указанное эффективное количество может составлять более чем 120 мг/м².

Указанные уровни экспрессии указанного CD138 на являющихся мишенями и не являющихся мишенями клетках (например, эпителиальных клетках) могут быть соизмеримыми.

Указанное эффективное количество может вводиться в виде, например, однократной дозы или повторной разовой дозы, или в виде многократных доз.

Указанное эффективное количество может вводиться в виде многократных доз, причем значение Cmax после каждого введения составляет более чем 55% теоретического значения Cmax.

Заболевание может сопровождаться болями в костях и/или осложнениями со стороны костей, и указанное введение указанного иммуноконъюгата или противораковой комбинации в соответствии с настоящим изобретением может уменьшить указанные боли в костях и/или осложнения со стороны костей, предпочтительно, до допустимого уровня. Введение лекарственного средства для уменьшения болей в костях и/или осложнений со стороны костей может быть прекращено или обычно вводимый базисный уровень может быть снижен на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%. Базисный уровень представляет собой уровень, обычно рекомендуемый для лечения симптомов, и его можно узнать из сопровождающих лекарственное средство инструкций в отношении применения, или он известен квалифицированному в области назначения лекарственных средств от боли специалисту. Например, уровень бисфосфонатов, например памидроната, который обычно вводят в дозе 90 мг каждые четыре недели, или золедроновой кислоты, которую обычно вводят в дозе 4 мг раз в месяц (Terpos et al., 2009), можно снизить на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% (или осуществлять введение с большими интервалами времени, которые соответствуют этому снижению), или их введение можно исключить.

Указанное введение может также привести к уровням FLC или M-белка, соответствующим по крайней мере стабилизации заболевания, незначительной ответной реакции или частичной ответной реакции у указанного индивида, предпочтительно, после первого введения.

Указанный иммуноконъюгат может содержать антигенсвязывающую область (ABR) антитела против CD138 и дополнительную область антитела, причем по крайней мере часть указанной дополнительной области антитела может быть частью антитела человека и может придавать указанные свойства изотипа IgG4.

Указанный иммуноконъюгат может содержать nBT062 или нацеливающее антитело, которое идентично по последовательности nBT062 по крайней мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, или может соответствовать BT062.

Индивидом может являться человек.

Способ может по существу состоять из введения фармацевтической композиции, содержащей указанный иммуноконъюгат и фармацевтически приемлемый носитель, причем активный ингредиент указанной композиции может по существу состоять из указанного иммуноконъюгата.

Любой из описанных в настоящем документе способов может привести к стабилизации заболевания, ответной реакции, в частности незначительной ответной реакции, частичной ответной реакции, очень хорошей частичной ответной реакции, полной ответной реакции с наложенными ограничениями или полной ответной реакции, стойкой в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 циклов лечения или дольше, причем каждый из указанных циклов лечения включает приблизительно 3 недели с введением указанного иммуноконъюгата в день 1 каждого указанного цикла лечения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, предусматривающему

(i) идентификацию указанного заболевания как заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, такое как множественная миелома, и как заболевание, не отвечающее, или плохо отвечающее, на лечение одним или несколькими цитотоксическими средствами, иммуномодуляторами, такими как леналидомид, и/или ингибиторами протеасом, такими как бортезомиб, и

(ii) введение, предпочтительно, внутривенно, указанному индивиду эффективного количества определенного в настоящем документе иммуноконъюгата в дозе, составляющей менее 200 мг/м² в случае введения указанного иммуноконъюгата отдельно, или указанного эффективного количества, которое фармакокинетически эквивалентно 200 мг/м² в случае введения с агентом для лечения побочных эффектов, в том числе возможных побочных эффектов,

причем индивид не отвечает, или плохо отвечает, на лечение одним или несколькими цитотоксическими средствами, иммуномодуляторами, такими как леналидомид, и/или ингибиторами протеасом, такими как бортезомиб, и причем осуществляют лечение указанного заболевания.

введение индивиду, при необходимости лечения и демонстрирующему высокие уровни sCD138, такие как более чем 50 нг/мл, более чем 60 нг/мл, более чем 70 нг/мл, более чем 80 нг/мл, более чем 100 нг/мл, более чем 150 нг/мл, более чем 200 нг/мл, более чем 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500 нг/мл, эффективного количества определенного в настоящем документе иммуноконъюгата, причем уже количество, составляющее 20 мг/м² или менее 40 мг/м², является эффективным для вызова ответной реакции, такой как незначительная ответная реакция. Указанная ответная реакция может быть следствием селективного связывания иммуноконъюгата. Указанный индивид может не отвечать, или плохо отвечать, на лечение цитотоксическими средствами, иммуномодуляторами, такими как леналидомид, и/или ингибиторами протеасом, такими как бортезомиб.

Сконструированное нацеливающее антитело может содержать антигенсвязывающую область (ABR) антитела против CD138 и дополнительную область антитела, причем по крайней мере часть указанной дополнительной области антитела является частью антитела человека и придает указанные свойства изотипа IgG4.

Заболеванием может быть множественная миелома, в частности, рецидивирующая или резистентная множественная миелома.

Указанное заболевание, при котором CD138 экспрессирован на клетках-мишенях, может быть также выбрано из группы, состоящей из почечно-клеточной карциномы, рака эндометрия, рака шейки матки, аденокарциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, рака желудка, рака мочевого пузыря, карциномы молочной железы, гепатокарциномы, колоректальной карциномы, карциномы ободочной кишки, плоскоклеточного рака, рака легкого, в частности, плоскоклеточного рака легкого, неходжкинской лимфомы, карциномы вилочковой железы, матки, мочевых путей и яичника.

В предпочтительных вариантах осуществления иммуноконъюгат однородно нацелен на экспрессирующие CD138 клетки-мишени.

В определенных вариантах осуществления сконструированное нацеливающее антитело по настоящему изобретению может

(i) по существу состоять из антигенсвязывающей области (ABR) нечеловеческого антитела против CD138 или

(ii) содержать антигенсвязывающую область (ABR) антитела против CD138, причем указанная антигенсвязывающая область является частью нечеловеческого антитела, и

дополнительную область антитела, причем по крайней мере часть указанной дополнительной области антитела является частью антитела человека.

ABR может содержать:

(a) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотные остатки 99-111 SEQ ID NO:1, и

(b) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотные остатки 89-97 SEQ ID NO:2, соответственно.

ABR может, кроме того, содержать:

(a) CDR1 и CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащие аминокислотные остатки 31-35 и 51-68 SEQ ID NO:1, и/или

(b) CDR1 и CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащие аминокислотные остатки 24-34 и 50-56 SEQ ID NO:2, соответственно.

Дополнительная область антитела может содержать:

(a) аминокислотные остатки 123-448 SEQ ID NO:1, и/или

(b) аминокислотные остатки 108-214 SEQ ID NO:2, соответственно, и их мутации, которые

(i) позволяют сохранить или уменьшить антителозависимую цитотоксичность и/или комплементзависимую цитотоксичность сконструированного нацеливающего антитела и/или

(ii) стабилизируют сконструированное нацеливающее антитело.

Антитело может содержать легкую цепь, идентичную по последовательности SEQ ID NO:2 по крайней мере на приблизительно 70%, более предпочтительно, 80%, 85% или 90%, и тяжелую цепь, идентичную по последовательности SEQ ID NO:1 по крайней мере на приблизительно 70%, более предпочтительно, 80%, 85% или 90%, и содержать антигенсвязывающие области, определенные выше.

Эффекторная молекула может быть присоединена к указанному сконструированному нацеливающему антителу посредством линкера. Линкер может включать дисульфидную связь. Эффекторная молекула (например, DM4) может обеспечить стерическое препятствие между нацеливающим антителом и эффекторной молекулой. Эффекторной молекулой может быть по крайней мере один майтансиноид (например, DM1, DM3 или DM4), таксан или CC1065, или его аналог.

Иммуноконъюгат может связывать CD138 с изменением нацеленности, составляющим менее чем 150%, 140%, 130%, 120%, 110%, 100%, 90%, 80%, 70%, 60% или 50%.

В определенных вариантах осуществления описанных в настоящем документе способов иммуноконъюгат может содержать:

нацеливающий агент, мишенью которого является CD138, содержащий

выделенный полипептид, содержащий аминокислотную последовательность тяжелой цепи иммуноглобулина или ее части, причем указанная тяжелая цепь иммуноглобулина или ее часть идентична по последовательности SEQ ID NO:1 по крайней мере на 70%. Константная область указанной тяжелой цепи иммуноглобулина или ее указанной части может быть константной областью изотипа IgG4.

Нацеливающий агент иммуноконъюгата может содержать последовательность легкой цепи, идентичную SEQ ID NO:2 по крайней мере на приблизительно 70%. Нацеливающий агент иммуноконъюгата может также содержать последовательность тяжелой цепи, идентичную SEQ ID NO:1 по крайней мере на приблизительно 70%.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей любой из иммуноконъюгатов, определенных в данном документе, для подавления, задержки и/или предотвращения роста опухолей и/или распространения опухолевых клеток, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Фармацевтическая композиция может содержать цитотоксические средства, определенные в настоящем документе.

Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему, в отдельных контейнерах, указанную фармацевтическую композицию в одной или более лекарственных форм и, в отдельном контейнере, инструкции в отношении того, как вводить одну или более лекарственных форм индивиду, в частности, человеку, при необходимости, например, в виде повторной разовой дозы или другой схемы лечения, обсуждаемой в данном описании.

В частности, в одном из аспектов настоящего изобретения осуществляют введение любого из описанных в настоящем документе иммуноконъюгатов индивиду или применяют его к клеткам индивида, в частности, человека, для которого такое введение (применение) может быть эффективным. Иммуноконъюгат может также использоваться для получения лекарственного средства для лечения такого нарушения.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к иммуноконъюгату для лечения заболевания у индивида, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, причем иммуноконъюгат содержит:

(i) по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу,

причем нацеливающий агент функционально связан с эффекторной молекулой с образованием иммуноконъюгата, причем индивид не отвечает, или плохо отвечает, на лечение одним или несколькими цитотоксическими средствами, в том числе иммуномодуляторами и/или ингибиторами протеасом,

и причем иммуноконъюгат должен вводиться индивиду, предпочтительно, внутривенно, в количестве, составляющем 5 мг/м²-200 мг/м².

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению иммуноконъюгата для получения лекарственного средства для лечения заболевания у индивида, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, причем иммуноконъюгат содержит:

(i) по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу,

Настоящее изобретение также относится к комбинированному препарату, состоящему из иммуноконъюгата и средства для лечения неблагоприятных побочных эффектов, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболевания у индивида, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, причем иммуноконъюгат содержит:

(i) по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу,

причем нацеливающий агент функционально связан с эффекторной молекулой с образованием иммуноконъюгата,

причем индивид не отвечает, или плохо отвечает, на лечение одним или несколькими цитотоксическими средствами, в том числе иммуномодуляторами и/или ингибиторами протеасом, и причем иммуноконъюгат должен вводиться индивиду, предпочтительно, внутривенно, в количестве, фармакокинетически эквивалентном 5 мг/м² - 200 мг/м² иммуноконъюгата при его введении отдельно.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению иммуноконъюгата и средства для лечения неблагоприятных побочных эффектов для получения комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболевания у индивида, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, причем иммуноконъюгат содержит:

(i) по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу,

причем нацеливающий агент функционально связан с эффекторной молекулой с образованием иммуноконъюгата,

Кроме того, настоящее изобретение относится к иммуноконъюгату для лечения заболевания у пациента, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, причем иммуноконъюгат содержит:

(i) по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу,

причем нацеливающий агент функционально связан с эффекторной молекулой с образованием иммуноконъюгата,

причем у пациента отмечаются уровни sCD138 в своей плазме, превышающие 50 нг/мл, и

причем, предпочтительно, иммуноконъюгат должен вводиться в количестве, эффективном для обеспечения по крайней мере незначительной ответной реакции.

Настоящее изобретение также относится к применению иммуноконъюгата для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, причем иммуноконъюгат содержит:

(i) по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу,

причем нацеливающий агент функционально связан с эффекторной молекулой с образованием иммуноконъюгата,

причем у пациента отмечаются уровни sCD138 в своей плазме, превышающие 50 нг/мл, и

В предпочтительном варианте осуществления иммуноконъюгат должен вводиться в количестве, составляющем по крайней мере 20 мг/м² и, более предпочтительно, по крайней мере 40 мг/м².

В предпочтительном варианте осуществления уровни sCD138, которые отмечаются у пациента, в плазме превышают 60 нг/мл, 70 нг/мл, 80 нг/мл, 100 нг/мл, 150 нг/мл, 200 нг/мл или 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 нг/мл.

Настоящее изобретение также относится к противораковой комбинации, содержащей

по крайней мере одно цитотоксическое средство и по крайней мере один иммуноконъюгат, содержащий нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

по крайней мере одну эффекторную молекулу, причем указанный нацеливающий агент функционально связан с эффекторной молекулой с образованием указанного иммуноконъюгата, причем

(a) комбинация характеризуется коэффициентом синергизма, более чем 1, более чем 1,1, более чем 1,2, более чем 1,3, более чем 1,4, или

(b) комбинация характеризуется коэффициентом синергизма, составляющим приблизительно 1, и эффекторная молекула и цитотоксическое средство имеют интерферирующие механизмы действия,

и причем указанная противораковая комбинация представляет собой фармацевтическую композицию или набор, содержащий по крайней мере одно цитотоксическое средство и по крайней мере один иммуноконъюгат в отдельных контейнерах.

Цитотоксическим средством может быть ингибитор протеасом, иммуномодулятор или антиангиогенное средство, ДНК-алкилирующее средство или смесь двух или более указанных средств.

Цитотоксическим средством может быть бортезомиб, талидомид, леналидомид, мелфалан или смесь двух или более указанных средств.

Эффекторная молекула и цитотоксическое средство противораковой комбинации могут иметь интерферирующие механизмы действия, и при этом эти механизмы действия, предпочтительно, включают ингибирование образования микротрубочек или индукция остановки клеточного цикла (мелфалан, бортезомиб и леналидомид или талидомид являются цитотоксическими средствами, которые вызывают остановку клеточного цикла). Альтернативно, они могут иметь не интерферирующие механизмы действия.

Если противораковая комбинация является частью фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция может содержать по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Противораковая комбинация может также быть частью набора, в котором по крайней мере одно цитотоксическое средство и по крайней мере один иммуноконъюгат хранятся в отдельных контейнерах.

введение пациенту, при необходимости, эффективного количества противораковой комбинации, упоминаемой в данном описании, или противораковой комбинации, содержащей по крайней мере одно цитотоксическое средство и по крайней мере один иммуноконъюгат, содержащий нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и по крайней мере одну эффекторную молекулу, причем указанный нацеливающий агент функционально связан с указанной эффекторной молекулой с образованием указанного иммуноконъюгата, и причем иммуноконъюгат преодолевает фенотип резистентности к указанному цитотоксическому средству у пациента.

введение пациенту, при необходимости, эффективного количества противораковой комбинации, упоминаемой в данном описании, и при этом иммуноконъюгат преодолевает фенотип резистентности.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения не являющегося плазмапролиферативным заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, предусматривающему введение индивиду, при необходимости, или применение к клеткам указанного не являющегося плазмапролиферативным заболевания эффективного количества иммуноконъюгата, содержащего

по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

причем у указанного индивида указанный CD138 экспрессирован на указанных клетках-мишенях и на не являющихся мишенями клетках на соизмеримых уровнях, или причем у указанного индивида указанный CD138 экспрессирован на указанных клетках-мишенях на уровнях, которые ниже таковых в случае указанных не являющихся мишенями клеток, экспрессирующих CD138.

Указанными не являющимися мишенями клетками, экспрессирующими CD138, могут быть эпителиальные клетки.

по крайней мере один нацеливающий агент, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

причем CD138 «слущивается» с клеток-мишеней указанного заболевания в течение периода времени, составляющего 24 часа, 2, 3, 4, 5, 6 дней.

Указанным заболеванием может быть карцинома молочной железы.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к комбинированному препарату, состоящему из по крайней мере одного цитотоксического средства и по крайней мере одного иммуноконъюгата, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лече

Применения иммуноконъюгатов, мишенью которых является cd138

Патент 2561041