Комбинированная терапия композициями наночастиц таксана и ингибиторами хэджхог

Комбинированная терапия композициями наночастиц таксана и ингибиторами хэджхог

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В данной заявке на патент заявлен приоритет в соответствии 35 U.S.C. § 119(e) по предварительной заявке на патент США № 61/236813, поданной 25 августа 2009, полное содержание которой включено сюда посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к способам и композициям для лечения пролиферативных заболеваний, включающим введение таксана, более конкретно, композиции наночастиц таксана, и другого терапевтического агента для лечения пролиферативных заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Приблизительно 1,4 миллиона новых случаев рака было диагностировано в Соединенных Штатах в 2005, и более 550000 человек умерли от заболевания. American Cancer Society, Inc. Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society, Inc., 2005. Рак является одной из ведущих причин смерти во всем мире. Рак является второй по количеству причиной смертности в этой стране. Приблизительно 64 процентов всех людей, у которых был диагностирован рак, жили в течение 5 лет после диагноза. Наиболее часто встречающимся типом рака, определенным по оценке ежегодной частоты заболевания 40000 случаев или более за 2010, как описано в American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2010. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2010, являлись рак мочевого пузыря, рак легких, рак молочной железы, меланома, рак прямой и ободочной кишки, не Ходжкинская лимфома, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак почек (клеток почек), рак простаты, лейкемия и рак щитовидной железы. Несмотря на значительные прорывы в области химиотерапии, множество наиболее превалирующих форм рака все еще остаются резистентными к химиотерапевтическому вмешательству.

Среди всех видов рака, рак поджелудочной железы стоит на четвертом месте среди ведущих причин смерти в Соединенных Штатах. По оценкам только в 2009 году примерно у 42470 людей в Соединенных Штатах был диагностирован рак поджелудочной железы. Так как его обычно диагностируют уже на поздней стадии, шанс на выживание очень невысок по сравнению с другими видами рака. Менее 5 процентов тех, кому был диагностирован рак поджелудочной железы, остаются живыми через пять лет после постановки диагноза. Полная ремиссия заболевания очень редка. Несмотря на попытки разработать терапевтические средства для лечения рака поджелудочной железы, общее количество случаев рака поджелудочной железы и количество смертей в последние три десятилетия практически не изменились.

Было показано, что таксаны (такие как паклитаксел и доцетаксел) оказывают значительное антинеопластическое и противораковое действие при множестве видов рака. Например, паклитаксел действует через вмешательство в нормальную функцию разрыва микротрубочек. Паклитаксел связывается с β субъединицей тубулина, связывающих блоков микротрубочек, вызывая гиперстабилизацию структур микротрубочки. Полученная структура паклитаксел/микротрубочка не способна разрушиться, тем самым останавливая митоз и ингибируя ангиогенез. Плохая растворимость таксанов в воде, однако, предоставляет значительные возможности для развития эффективных противораковых терапевтических средств на основе таксана. Более того, необходимо изучить взаимодействие различных композиций таксана с другими терапевтическими агентами в комбинированной терапии.

Композиции на основе наночастиц альбумина были разработаны в качестве систем доставки лекарственного средства для доставки практически нерастворимых в воде лекарственных средств, таких как таксаны. См., например, патенты США №№ 5916596; 6506405; 6749868 и 6537579 а также публикации патентов США №№ 2005/0004002 и 2007/0082838. В технологии на основе наночастиц альбумина применяют естественные свойства белка альбумина по транспортировке и доставке практически нерастворимых в воде лекарственных средств в место заболевания. Эти наночастицы легко вводятся в процессы транспорта организма и способны использовать привлекательность опухолей для альбумина, обеспечивая доставку более высоких концентраций активного лекарственного средства, инкапсулированного в наночастицы, в целевое место. Кроме того, технология на основе наночастиц альбумина предлагает способность улучшать растворимость лекарственного средства без необходимости применения токсичных химических веществ, таких как растворители, в процессе введения, тем самым потенциально улучшая безопасность путем избегания связанных с растворителем побочных эффектов.

Необходимо более эффективное лечение рака, такого как рак поджелудочной железы.

Описания всех публикаций, патентов, заявок на патенты и опубликованных заявок на патенты, указанных здесь, включены сюда в качестве ссылок полностью.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении представлены способы лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. В данном изобретении представлена комбинированная терапия для лечения пролиферативного заболевания (такого как рак), включающая введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b)эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах в изобретении представлен способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог.

Описанные способы особенно полезны для индивидуумов, страдающих раком, включая, например, любой из следующих видов рака: базальноклеточную карциному, медуллобластому, глиобластому, множественную миелому, хроническую миелогенную лейкемию (ХМЛ), острую миелогенную лейкемию, рак поджелудочной железы, рак легких (мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рак пищевода, рак желудка, билиарный рак, рак простаты, рак печени, печеночно-клеточный рак, желудочно-кишечный рак, рак желудка и рак яичников и мочевого пузыря. В некоторых вариантах рак выбирают из группы, включающей аденокарциному протоков поджелудочной железы, аденокарциному толстой кишки и цистаденокарциному яичников.

В некоторых вариантах раком является рак поджелудочной железы, включая, например, аденокарциному поджелудочной железы, железисто-плоскоклеточную карциному поджелудочной железы, плоскоклеточную карциному поджелудочной железы и гигантоклеточную карциному поджелудочной железы. Таким образом, например, в некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективное количество ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), и b) эффективное количество ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах раком поджелудочной железы является экзокринный рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах раком поджелудочной железы является экзокринный рак поджелудочной железы (такой как карцинома островковых клеток). В некоторых вариантах раком поджелудочной железы является метастатический рак поджелудочной железы в последней стадии.

Описанные здесь способы в основном требуют введения ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах ингибитор хэджхог непосредственно направлен на Smoothened. В некоторых вариантах ингибитором хэджхог является соединение изохинолина или хиназолина, такое как соединение любой из общих формул (I), (Ia), (Ib) или (Ic). В некоторых вариантах ингибитор хэджхог выбирают из соединений, представленных в Таблице 1. В некоторых вариантах ингибитор хэджхог выбирают из соединений, представленных в Таблице 4. В некоторых вариантах ингибитором хэджхог является соединение тетразина, такое как соединение любой из общих формул (II), (IIa), (IIb) или (IIe). В некоторых вариантах ингибитор выбирают из соединений, представленных в Таблице 2. В некоторых вариантах ингибитор выбирают из соединений, представленных в Таблице 5. В некоторых вариантах ингибитор хэджхог выбирают из соединений, представленных в Таблице 3. В некоторых вариантах ингибитором хэджхог является Jervine, GANT61, пурморфамин, SAG, SANT-2, томатидин, зерумбон или их производные. В некоторых вариантах ингибитором хэджхог является GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) или LDE225. В некоторых вариантах ингибитором хэджхог является циклопамин или его производные. В некоторых вариантах ингибитор хэджхог представлен в виде наночастицы (такой как наночастица, содержащая ингибитор хэджхог и белок-носитель (такой как альбумин)).

Композиция, содержащая наночастицы таксана (также называемая "композиция наночастиц таксана"), и ингибитор хэджхог могут вводиться одновременно, либо в одной композиции, либо в отдельных композициях. Альтернативно, композицию наночастиц таксана и ингибитор хэджхог вводят последовательно, т.е. композицию наночастиц таксана вводят либо до, либо после введения ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах композицию наночастиц таксана вводят до введения ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах композицию наночастиц таксана вводят после введения ингибитора хэджхог.

В некоторых вариантах введение композиции наночастиц таксана и ингибитора хэджхог является совпадающим, то есть периоды введения композиции наночастиц таксана и введения ингибитора хэджхог пересекаются друг с другом. В некоторых вариантах композицию наночастиц таксана вводят в течение, по меньшей мере, одного цикла (например, по меньшей мере, любые 2, 3 или 4 цикла) до введения ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах ингибитор хэджхог вводят в течение, по меньшей мере, одной, двух, трех или четырех недель.

В некоторых вариантах введение композиции наночастиц таксана и ингибитора хэджхог не является совпадающим. Например, в некоторых вариантах введение композиции наночастиц таксана заканчивается до введения ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах введение ингибитора хэджхог заканчивается до введения композиции наночастиц таксана.

В некоторых вариантах способ также включает введение эффективного количества антиметаболита (такого как гемцитабин). Таким образом, например, в некоторых вариантах представлен способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак), включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективного количества ингибитора хэджхог; и c) эффективного количества антиметаболита (такого как гемцитабин). В некоторых вариантах представлен способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак), включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), b) эффективного количества ингибитора хэджхог, и c) эффективного количества гемцитабина.

В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективного количества ингибитора хэджхог; и c) эффективного количества антиметаболита (такого как гемцитабин). В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), b) эффективного количества ингибитора хэджхог, и c) эффективного количества гемцитабина.

В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), b) эффективного количества соединения изохинолина или хиназолина (такого как соединение любой из общих формул (I), (Ia), (Ib) или (Ic), или соединение, представленное в Таблице 1, или соединение, представленное в Таблице 4), и c) эффективного количества гемцитабина. В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), b) эффективного количества соединения тетразина (такого как соединение любой из общих формул (II), (IIa), (IIb) или (IIe), или соединение, представленное в Таблице 2, или соединение, представленное в Таблице 5), и c) эффективного количества гемцитабина. В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), b) эффективного количества соединения, представленного в Таблице 3, и c) эффективного количества гемцитабина. В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), b) эффективного количества соединения, выбранного из Jervine, GANT61, пурморфамина, SAG, SANT-2, томатидина, зерумбона и их производных, и c) эффективного количества гемцитабина. В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), b) эффективного количества соединения, выбранного из GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) и LDE225, и c) эффективного количества гемцитабина. В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), b) эффективного количества циклопамина или его производного (такого как IPI926), и c) эффективного количества гемцитабина.

Описанные здесь способы обычно включают введение композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель. В некоторых вариантах композиция наночастиц таксана содержит наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин. В некоторых вариантах наночастицы в описанной композиции имеют средний диаметр не более приблизительно 200 нм, включая, например, не более чем приблизительно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В некоторых вариантах по меньшей мере, приблизительно 50% (например, по меньшей мере, приблизительно 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) всех наночастиц в композиции имеют диаметр не более чем приблизительно 200 нм, включая, например, не более чем приблизительно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В некоторых вариантах по меньшей мере, приблизительно 50% (например, по меньшей мере, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) всех наночастиц в композиции попадают в интервал от приблизительно 20 до приблизительно 200 нм, включая, например, от приблизительно 30 до приблизительно 180 нм, от приблизительно 40 до приблизительно 150, от приблизительно 50 до приблизительно 120, и от приблизительно 60 до приблизительно 100 нм.

В некоторых вариантах белок-носитель имеет сульфгидрильные группы, которые могут образовывать дисульфидные связи. В некоторых вариантах по меньшей мере, приблизительно 5% (включая, например, по меньшей мере, приблизительно 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%) белка-носителя в наночастичной части композиции является поперечно сшитым (например, поперечно сшитым через одну или более дисульфидных связей).

В некоторых вариантах наночастицы включают таксан (такой как паклитаксел), покрытый белком-носителем, таким как альбумин (например, альбумин человеческой сыворотки). В некоторых вариантах композиция содержит таксан в наночастицах и не наночастицах, где, по меньшей мере, приблизительно 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% таксана в композиции имеет форму наночастиц. В некоторых вариантах таксан в наночастицах составляет более приблизительно 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% наночастиц по массе. В некоторых вариантах наночастицы имеют не полимерную матрицу. В некоторых вариантах наночастицы содержат сердцевину из таксана, которая практически не содержит полимерные материалы (такие как полимерная матрица).

В некоторых вариантах композиция наночастиц таксана практические не содержит (то есть не содержит) поверхностно-активные вещества (такие как Кремофор®, Tween 80 или другие органические растворители, применяемые для введения таксанов). В некоторых вариантах композиция наночастиц таксана содержит менее приблизительно 20%, 15%, 10%, 7,5%, 5%, 2,5% или 1% органического растворителя. В некоторых вариантах массовое отношение белка-носителя (такого как альбумин) и таксана в композиции наночастиц таксана составляет приблизительно 18:1 или менее, например, приблизительно 15:1 или менее, например, приблизительно 10:1 или менее. В некоторых вариантах массовое отношение белка-носителя (такого как альбумин) и таксана в композиции составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до 9:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 13:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 10:1. В некоторых вариантах массовое отношение белка-носителя и таксана в наночастичной части композиции составляет приблизительно 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15 или менее.

В некоторых вариантах композиция частиц имеет одну или более из указанных выше особенностей.

В некоторых вариантах композицией наночастиц таксана является Abraxane®.

Композиции наночастиц таксана, содержащие другие таксаны (такие как доцетаксел и ортатаксел), также могут иметь одну или более из указанных выше особенностей.

Также представлены наборы и композиции, применяемые для описанных здесь способов.

Существуют другие аспекты и преимущества данного изобретения, которые станут очевидны из последующего подробного описания и формулы изобретения. Должно быть понятно, что одно, некоторые или все свойства различных вариантов, описанных здесь, могут быть объединены с получением других вариантов данного изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг.1 показано действие ингибитора хэджхог IPI-926 на экспрессию мышиной Gli1 мРНК на модели с ксенотрансплантатом рака поджелудочной железы L3.6pl и ASPC-1.

На Фиг.2A показан объем опухоли (мм³) при лечении только носителем (N=8), IPI-926 (N=8), Abraxane® (также известным как "nab-паклитаксел") (N=8) и Abraxane®+IPI-926 (N=8) на модели с ксенотрансплантатом рака поджелудочной железы L3.6pl. На Фиг.2B показан % мышей с ксенотрансплантатом рака поджелудочной железы L3.6pl, оставшихся при исследовании с применением только носителя, IPI-926, Abraxane® и Abraxane®+IPI-926. Мышей удаляют из исследования, когда опухоли достигают 1000 мм³.

На Фиг.3 показаны более высокие уровни паклитаксела и увеличенная поздняя остановка G2/M в опухолях, леченных IPI-926 и nab-паклитакселом. На Фиг.3A показаны уровни паклитаксела в опухолях L3.6pl, леченных носителем, только Abraxane® и сочетанием IPI-926 и Abraxane®. На Фиг.3B показан % фосфорилированного гистона H3 ("PH3") положительных опухолевых клеток, леченных носителем, только Abraxane® и сочетанием IPI-926 и Abraxane®. На Фиг.3C показано PH3 иммуноокрашивание опухолевых клеток, леченных носителем, только Abraxane® и сочетанием IPI-926 и Abraxane® (200x).

На Фиг.4 показан объем опухоли (мм³) при лечении только носителем (N=8), IPI-926 (N=8), Abraxane® (N=8) и Abraxane®+IPI-926 (N=8) на модели рака поджелудочной железы ASPC-1.

На Фиг.5A и 5B показан объем опухоли (мм³) (Фиг.5A) и % изменения массы тела (Фиг. 5B) при лечении ДМСО, ABI1914 (75 мг/кг, qdx12), ABI2012 (75 мг/кг, qdx12), ABI2088 (75 мг/кг, qdx12) и ABI2099 (75 мг/кг, qdx12). На Фиг.5C и 5D показан объем опухоли (мм³) (Фиг.5C) и % изменения массы тела (Фиг.5D) при лечении ДМСО, ABI1914 (100 мг/кг, qdx12), ABI2012 (100 мг/кг, qdx12), ABI2088 (100 мг/кг, qdx12) и ABI2099 (100 мг/кг, qdx12) на модели с ксенотрансплантатом HT29.

На Фиг.6A и 6B показан объем опухоли (мм³) (Фиг.6A) и % изменения массы тела (Фиг.6B) при лечении физиологическим раствором (q4dx3), Abraxane® (10 мг/кг, q4dx3), ABI1914 (75 мг/кг, qdx12) + Abraxane® (10 мг/кг, q4dx3), ABI2012 (75 мг/кг, qdx12) + Abraxane® (10 мг/кг, q4dx3), ABI2088 (75 мг/кг, qdx12) + Abraxane® (10 мг/кг, q4dx3) и ABI2099 (75 мг/кг, qdx12) + Abraxane® (10 мг/кг, q4dx3) на модели с ксенотрансплантатом HT29.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении представлены способы комбинированной терапии, включающие введение наночастиц, содержащих таксан и белок-носитель (такой как альбумин) в сочетании с ингибитором хэджхог, и, необязательно, с антиметаболитом (таким как гемцитабин). Описанные способы обычно применяют для лечения пролиферативных заболеваний, особенно рака.

Понятно, что каждый аспект и вариант данного изобретения рассматриваются как "включающие" и/или "практически включающие" аспекты и варианты.

Определения

В данном описании, "лечение" представляет собой совокупность действий для получения благоприятных или желаемых клинических результатов. Для целей данного изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничены ими, одно или более из: облегчения одного или более симптомов, сокращения длительности болезни, профилактики или замедления распространения (например, метастазов, например, метастазов в легкие или лимфатические узлы) заболевания, профилактики или замедления рецидива заболевания, замедления или задержки развития заболевания, облегчения болезненного состояния и ремиссии (частичной или полной). Также под "лечением" понимается снижение патологических последствий пролиферативного заболевания. В способах в соответствии с данным изобретением рассматриваются один или более из этих аспектов лечения.

В данном описании "пролиферативное заболевание" включает опухолевое заболевание (включая доброкачественные или раковые) и/или любые метастазы. Пролиферативное заболевание может включать гиперпролиферативные состояния, такие как гиперплазии, фиброз (особенно легочный, но также другие типы фиброза, такие как почечный фиброз), ангиогенез, псориаз, атеросклероз и пролиферацию гладких мышц в кровяных сосудах, такую как стеноз или рестеноз после ангиопластики. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является рак. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является не раковое заболевание. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является доброкачественная или злокачественная опухоль.

Термин "эффективное количество" в данном описании относится к количеству соединения или композиции, достаточному для лечения указанного расстройства, состояния или заболевания, такого как облегчение, смягчение, уменьшение и/или задержка его симптомов. Касательно рака или другой нежелательной пролиферации клеток, эффективным количеством является количество, достаточное для сокращения опухоли и/или снижения скорости роста опухоли (например, подавления роста опухоли), или для профилактики или задержки другой нежелательной пролиферации клеток. В некоторых вариантах эффективным количеством является количество, достаточное для задержки развития. В некоторых вариантах эффективным количеством является количество, достаточное для профилактики или задержки рецидива. Эффективное количество может вводиться однократно или несколькими дозами.

Термин "индивидуум" относится к млекопитающему, включая человека. Индивидуумы включают, но не ограничены ими, человека, корову, лошадь, кошку, собаку, грызуна или примата.

"Адъювантная ситуация" относится к клинической ситуации, при которой у индивидуума имеется история пролиферативного заболевания, в частности, рака, и которое обычно (но не обязательно) отвечало на терапию, включающую, но не ограниченную перечисленным, хирургию (например, хирургическое удаление), лучевую терапию и химиотерапию. Однако, из-за наличия истории пролиферативного заболевания (такого как рак), считается, что эти индивидуумы подвержены риску развития заболевания. Лечение или введение в "адъювантной ситуации" относится к дальнейшему способу лечения. Степень риска (т.е., когда считается, что у индивидуума в адъювантной ситуации "высокая степень риска" или "низкая степень риска") зависит от нескольких факторов, наиболее часто от стадии заболевания при первом лечении.

"Неоадъювантная ситуация" относится к клинической ситуации, при которой способ осуществляют до первичной/определительной терапии.

"Ингибитор хэджхог" в данном описании относится к агенту, который ингибирует сигнальный путь хэджхог, например, через воздействие на активность одного или более компонентов сигнального пути хэджхог, прямо или косвенно.

В данном описании, "хэджхог" в общем относится к любым млекопитающим гомологам белка хэджхог дрозофилы, и включает, по меньшей мере, Sonic hedgehog (Shh), Desert hedgehog (Dhh) и Indian hedgehog (Ihh).

Термины "сигнальный путь хэджхог" в данном описании относится к сигнальному каскаду, опосредованному (или после) хэджхог или его рецепторами, что вызывает изменение в экспрессии гена и другие фенотипические изменения, типовые для активности хэджхог.

Термины "компонент сигнального пути хэджхог" или "сигнальный компонент хэджхог" применяют взаимозаменяемо, и они относятся к молекулам, которые участвуют в сигнальном пути хэджхог. Сигнальный компонент хэджхог часто влияет на передачу сигнала хэджхог в клетки или ткани, тем самым влияя на уровни нисходящей экспрессии гена и/или другие фенотипические изменения, связанные с активацией пути хэджхог.

Термин "белки" относится к полипептидам или полимерам аминокислот любой длины (включая полную длину или фрагменты), которые могут быть линейными или разветвленными, включают модифицированные аминокислоты и/или могут быть прерваны не аминокислотами. Термин также охватывает полимер аминокислоты, который модифицирован естественным путем или при вмешательстве; например, при образовании дисульфидной связи, гликозилировании, липидизации, ацетилировании, фосфорилировании или любой другой манипуляции или модификации. Также этот термин охватывает, например, полипептиды, содержащие один или более аналогов аминокислоты (включая, например, искусственные аминокислоты, и т.д.), а также другие модификации, известные в данной области техники.

Композиция "практически не содержит Кремофор" или "практически не содержит поверхностно-активное вещество", если количество Кремофора или поверхностно-активного вещества в композиции не достаточно для того, чтобы вызывать один или более побочных эффектов у индивидуума при введении индивидууму композиции наночастиц.

Фраза "в сочетании с" относится к применению одного способа лечения в дополнение к другому способу лечения, такому как введение композиции наночастиц, описанной здесь, в дополнение к введению другого агента одному и тому же индивидууму. Как таковая, фраза "в сочетании с" относится к применению одного способа лечения до, во время или после применения другого способа лечения к индивидууму.

Признак "приблизительно", применяемый со значением или параметром включает (и описывает) варианты, которые относятся к самому этому значению или параметру. Например, описание "приблизительно X" включает описание "X".

В данном описании и формуле изобретения термины в единственном числе включают множественное число, если в контексте четко не указано иначе. Понятно, что аспект и варианты данного изобретения, описанные здесь, включают "состоящие из" и/или "практические состоящие из" аспектов и вариантов.

Способы данного изобретения

В данном изобретении представлены способы лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающие введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел (например, в некоторых вариантах композицией наночастиц является Abraxane®). В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является рак. В некоторых вариантах представлен способ лечения опухоли, которая плохо перфузируется и/или плохо васкуляризируется. В некоторых вариантах раком является рак поджелудочной железы.

В данном изобретении представлены способы лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. В данном изобретении представлены способы комбинированной терапии пролиферативного заболевания (такого как рак), включая введения индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах в данном изобретении представлен способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог.

В некоторых вариантах представлен способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак), включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан, покрытый белком-носителем (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах в изобретении представлен способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел, покрытый альбумином (таким как Abraxane®), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах по меньшей мере, приблизительно 50% (например, по меньшей мере, приблизительно 60%, 70%, 80%, 90% или более) всех наночастиц в композиции имеют диаметр не более чем приблизительно 200 нм.

Описанные здесь способы особенно полезны для индивидуумов, страдающих раком, включая, например, любой из следующих раков: рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, базальноклеточная карцинома, медуллобластома, глиобластома, множественная миелома, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), острая миелогенная лейкемия, рак легких (мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рак пищевода, рак желудка, билиарный рак, рак простаты, рак печени, печеночно-клеточный рак, желудочно-кишечный рак, рак желудка и рак яичников и мочевого пузыря. В некоторых вариантах рак выбирают из группы, включающей аденокарциному протоков поджелудочной железы, аденокарциному толстой кишки и цистаденокарциному яичников. В некоторых вариантах рак выбирают из группы, включающей медуллобластому, рабдомиосаркому, меланому, базальноклеточную карциному, рак молочных желез, рак легких, рак печени, рак желудка, рак простаты, рак толстой кишки и рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах раком является рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах раком является рак толстой кишки. В некоторых вариантах раком является опухоль, которая плохо перфузируется и/или плохо васкуляризируется.

В некоторых вариантах раком является рак поджелудочной железы, включая, например, аденокарциному поджелудочной железы, железисто-плоскоклеточную карциному поджелудочной железы, плоскоклеточную карциному поджелудочной железы или гигантоклеточную карциному поджелудочной железы. Таким образом, например, в некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах раком поджелудочной железы является экзокринный рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах раком поджелудочной железы является эндокринный рак поджелудочной железы (такой как, карцинома островковых клеток). В некоторых вариантах раком поджелудочной железы является запущенный метастатический рак поджелудочной железы.

В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан, покрытый белком-носителем (таким как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах представлен способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел, покрытый альбумином (таким как Abraxane®), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах по меньшей мере, приблизительно 50% (например, по меньшей мере, приблизительно 60%, 70%, 80%, 90% или более) всех наночастиц в композиции имеют диаметр не более чем приблизительно 200 нм.

В некоторых вариантах раком является рак толстой кишки, включая, например, аденокарциному толстой кишки, меланому толстой кишки, лимфому толстой кишки или карциноид толстой кишки. В некоторых вариантах рак толстой кишки имеет I стадию, II стадию, III стадию или IV стадию. В некоторых вариантах рак толстой кишки является локально запущенным или метастатическим. Таким образом, например, в некоторых вариантах представлен способ лечения рака толстой кишки, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах представлен способ лечения рака толстой кишки, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (такой как Abraxane®), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах раком толстой кишки является аденокарцинома толстой кишки. В некоторых вариантах раком толстой кишки является запущенный метастатический рак толстой кишки.

В некоторых вариантах представлен способ лечения рака толстой кишки, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан покрытый белком-носителем (таким как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах представлен способ лечения рака толстой кишки, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел, покрытые альбумином (таким как Abraxane®), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог. В некоторых вариантах наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах по меньшей мере, приблизительно 50% (например, по меньшей мере, приблизительно 60%, 70%, 80%, 90% или более) всех наночастиц в композиции имеют диаметр не более чем приблизительно 200 нм.

В некоторых вариантах представлен способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества соединения изохинолина или хиназолина, такого как соединение любой из общих формул (I), (Ia), (Ib) или (Ic). В некоторых вариантах представлен способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора хэджхог, где ингибитором хэджхог является соединение тетразина, такое как соединение любой из общих формул (II), (IIa), (IIb) или (IIe). В некоторых вариантах представлен способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индив