Способ получения гормонов щитовидной железы и их солей

Способ получения гормонов щитовидной железы и их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения производных гормонов щитовидной железы, включающему реакцию иодирования ароматического субстрата подходящим иодирующим реагентом с получением соответствующего иодированного соединения и его соли.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Производные гормонов являются классом соединений, который играет важную биологическую роль в ряде существенных метаболических преобразований. В указанном классе гормоны щитовидной железы и особенно иодированные бифенильные соединения, такие, например, как тироксин ((2S)-2-амино-3-[4-(4-гидрокси-3,5-дииодоксифеноксил)-3,5-дииодофенил]пропановая кислота), обычно сокращенно как T4, и трииодтиронин (T3), представляют важные ключевые молекулы, вовлекаемые в управление скоростью различных метаболических процессов в организме. В частности, мононатриевые соли как L-тироксина, так и L-трииодотиронина широко применяются в лечении некоторых патологий, связанных с неправильной работой щитовидной железы.

Различные способы получения T4 и T3 были раскрыты в прошлом, первоначально с помощью животных природных источников в качестве исходного материала (смотри патентный документ US 2889363), а позднее с помощью ферментативного или с помощью био-мимикрического синтезов (смотри патентный документ US 2889364). Дальнейшее развитие способов получения описано в патентном документе WO 96/11904 (Baxter), где металлоорганическое окислительное взаимодействие выполняется с целью получения производного гидрохлорида тироксина, с последующим преобразованием, по мере необходимости, в соответствующую натриевую соль.

В патентном документе IT 1302201 (Bracco) описан способ синтеза мононатриевой соли L-тироксина с более высоким выходом конечного продукта по сравнению с известным аналогичным способом (например, смотри Chalmers et al., J. Chem. Soc. 1949, 3424). Согласно известному уровню техники получение мононатриевой соли L-тироксина протекает в большинстве случаев с помощью надлежащего и управляемого подкисления соответствующей динатриевой соли, согласно схеме 1, представленной ниже:

Схема I

Как правило, реакция может быть проведена путем взаимодействия динатриевой соли с сильной неорганической кислотой, например соляной кислотой, после надлежащего регулирования pH с использованием щелочного основания, такого как Na₂CO₃.

В свою очередь, динатриевую соль, ранее обозначенную как соединение [II], можно получить, например, как описано в патентном документе IT 1302201 (Bracco), согласно схеме II, приведенной ниже:

Схема II

Как схематично показано выше, 3,5- дииодотиронин (соединение I) реагирует с широко применяемой в качестве иодирующего реагента системой KI/I₂ (смотри, например, Taylor et al. The Ohio Journal of Science, Vol. 53, 37-41, 1953) в водной среде и в присутствии подходящего амина.

Полученную таким образом смесь моно- и дикалиевых солей (в этом документе именуемая под общим названием как "смесь калиевых солей"), далее подвергают стадиям выделения и очистки, включающим:

(a) добавление органической кислоты;

(b) выделение полученной таким образом "свободной формы" (в виде осадка); и

(c) добавление в конце избытка гидроксида натрия с получением динатриевой соли L-тироксина (формула II).

Автор настоящего изобретения открыл новый способ, с помощью которого соединение II можно непосредственно получить преобразованием соединения I, избежав, в значительной степени проведения, упомянутых выше дополнительных стадий (a-c).

В частности, было обнаружено, что при использовании в качестве иодирующей системы NaI/I₂ вместо KI/I₂ иодирование 3,5-дииодотиронина формулы I приводит к образованию динатриевой соли L-тироксина II в одну стадию с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Удивительно, но, на самом деле, полученная соответствующая соль калия отличается от соответствующего производного соли калия, полученного с помощью известного уровня техники: так соединение II по существу нерастворимо в реакционной среде и по этой причине может быть быстро выделено или даже использовано в качестве промежуточного соединения, или в получении соответствующей мононатриевой соли, или в получении свободной формы из нее, как описано ниже.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому способу получения натриевых солей производных тироксинового гормона щитовидной железы (Т4) и их свободной формы прямым иодированием 3,5-дииодотиронина формулы I в присутствии NaI и I₂.

В частности, настоящее изобретение относится к способу получения производного гормона щитовидной железы, включающему взаимодействие соединения формулы I:

с иодирующим реагентом, содержащим NaI и I₂, в присутствии алифатического амина с получением динатриевого производного формулы II

Предпочтительно, чтобы молярное соотношение между NaI и I₂ в иодирующем реагенте находилось в интервале от 1 до 4, более предпочтительно от 2 до 3, тогда как алифатический амин предпочтительно выбирают из линейных моноаминов (C₁-C₄), при этом этиламин является наиболее предпочтительным.

Добавление иодирующего реагента проводят в присутствии водного растворителя, предпочтительно в присутствии воды при температуре предпочтительно не выше 25°C, более предпочтительно при температуре не выше 22°C, в течение приблизительно 3-4 часов.

После того, как реакция иодирования закончится, получают осадок, состоящий из динатриевой соли II, в качестве сырья. Окончательный pH доводят предпочтительно до основных значений по меньшей мере 11 при использовании, предпочтительно, неорганического основания, и полученную динатриевую соль II L-тироксина затем выделяют, предпочтительно, с помощью осаждения из водно-спиртового раствора. Предпочтительно, чтобы указанный раствор при температуре являлся смесью из воды/низшего спирта (C₁-C₄), и осаждение проводили при нагревании раствора до температуры приблизительно 50-70°C, с последующим охлаждением до температуры приблизительно 5-15°C. Полученная таким образом динатриевая соль L-тироксина, как таковая, может храниться в чистом виде, либо использоваться в качестве промежуточного соединения для получения соответствующей мононатриевой соли формулы III или для получения из нее соответствующей свободной формы формулы IV.

Поэтому согласно дальнейшему аспекту изобретения динатриевую соль L-тироксина II используют в получении соответствующей мононатриевой соли L-тироксина формулы III.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения настоящий способ позволяет получать соединение III при помощи операции подщелачивания/подкисления водного раствора динатриевого производного II, pH которого, согласно настоящему изобретению, предварительно доводят до интервала от 9 до 11. Предпочтительно, такую операцию проводят путем добавления слабой органической кислоты к щелочному водному раствору динатриевого производного II при температуре по меньшей мере 70°C. Предпочтительно, чтобы при образовании мононатриевого производного формулы III, повышение температуры осуществлялось приблизительно от 70°C приблизительно до 95°C, еще более предпочтительно приблизительно от 75°C приблизительно до 85°C.

Предпочтительной органической кислотой является уксусная кислота, в то время как предпочтительным щелочным раствором является раствор соединения II в дистилллированной воде в присутствии Na₂CO₃ или NaOH. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления количество воды в щелочном растворе соединения II составляет приблизительно от 11 приблизительно до 25 вес/вес, более предпочтительно приблизительно от 11 приблизительно до 15 вес/вес.

Таким образом, и в соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение относится к способу получения свободной формы L-тироксина формулы IV

при помощи операции подщелачивания/подкисления водного раствора динатриевой соли II, который, согласно настоящему изобретению, предварительно делают таким, чтобы получить pH меньше 8, предпочтительно меньше 6.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения производного гормона щитовидной железы, включающему взаимодействие соединения формулы I

с иодирующим реагентом, включающим или предпочтительно состоящим из NaI и I_2, в присутствии алифатического амина для получения динатриевого производного формулы II.

Иодирующий реагент по настоящему изобретению предпочтительно получают растворением NaI и I₂ в водной среде, предпочтительно в воде, более предпочтительно в дистиллированной воде. Такой водный раствор, здесь и далее именуемый как "NaI/I₂ система", может быть преимущественно приготовлен либо во время применения (то есть непосредственно перед реакцией иодирования), либо заранее (например, от нескольких минут до нескольких часов до реакции иодирования), и перед использованием он хранится при комнатной температуре. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения молярное соотношение между NaI и I₂ в иодирующем реагенте составляет от 2 до 3, предпочтительно от 2,40 до 2,70.

В практическом предпочтительном варианте осуществления 3,5-дииодотиронин формулы I суспендирован в водной среде, предпочтительно в воде, еще более предпочтительно в дистиллированной воде в присутствии подходящего органического амина.

Предпочтительными аминами являются, например, алифатические амины (C₁-C₄), в особенности, линейные моноамины (C₁-C₄), включающие в числе других метиламин, этиламин, пропиламин и их смеси, причем этиламин более предпочтителен. Систему NaI/I₂ постепенно добавляют в реакцию в течение приблизительно от 2 до 5 часов при температуре, равной или ниже 25°C, предпочтительно не выше 22°C. Предпочтительно, чтобы молярное соотношение системы NaI/I₂ по отношению к соединению формулы I составляло, по меньшей мере, 1:2, еще более предпочтительно, чтобы молярное соотношение составляло от 1:2 до 1:4.

После окончания добавления реакционную смесь оставляют реагировать при комнатной температуре (то есть приблизительно от 20°C приблизительно до 35°C) по меньшей мере на один час и сразу после окончания реакции избыток амина отгоняют, например, при пониженном давлении и добавляют слабую органическую кислоту (то есть кислоту с константой диссоциации pKa выше -2 по логарифмической шкале), предпочтительно уксусную кислоту при температуре приблизительно от 10°C приблизительно до 20°C, таким образом, получая осадок, содержащий динатриевую соль L-тироксина формулы II в сыром виде.

Согласно предпочтительному варианту осуществления полученный сырой материал затем чистят путем переосаждения, растворяя его в водно-спиртовом растворе, предпочтительно, в смеси дистиллированной воды/низшего спирта (C₁-C₄), еще более предпочтительно в смеси дистиллированная вода/этанол, при нагревании указанного раствора до температуры от 40°C до 80°C, с последующим охлаждением горячего раствора до температуры приблизительно от 5°C приблизительно до 20°C, например, при помощи ледяной/водяной бани. Предпочтительно, чтобы массовое отношение воды к спирту в водно-спиртовой смеси составляло 1:9, еще более предпочтительно 1:7. Перед нагреванием доводят pH раствора до щелочных значений, предпочтительно выше 11, с помощью добавления основания. Среди оснований, которые могут быть использованы в этой реакции, обычно традиционно применяются водные растворы неорганических оснований, таких как гидроксиды щелочных металлов, карбонаты и им подобные, причем водный раствор NaOH предпочтителен, а водный раствор Na₂CO₃ является еще более предпочтительным.

Динатриевую соль L-тироксина II, находящуюся в виде осадка, собирают с помощью фильтрования с высоким выходом (до 88%) и с высокой степенью чистоты (99% по высокоэффективной жидкостной хроматографии - ВЭЖХ) в занимающем немного времени и заслуживающем доверия способе, который начинается с получения 3,5- дииодо- производного формулы I и, в основном, протекает без выделения любого промежуточного соединения.

Следует отметить, что соединение II является оптически активным, и способ настоящего изобретения предусматривает его получение исходя из соответствующего оптически активного изомера с полным сохранением конфигурации в стереоцентре в течение всей реакции. Любые оптические изомеры соединения II (то есть (S) и (R) конфигурация, а также любая их рацемическая смесь) должны быть включены в объем настоящего изобретения.

Как упоминалось ранее, динатриевое производное формулы II, как таковое, может соответствующим образом храниться или, как альтернатива, может использоваться либо в качестве предшественника мононатриевой соли L-тироксина формулы III, либо участвовать в получении свободной формы L-тироксина формулы IV, в зависимости от установленного значения pH водного раствора соединения II, с последующим выделением осадка полученного продукта, как показано ниже на схеме III:

Схема III

В настоящем руководстве мононатриевая соль L-тироксина формулы III может быть получена из соответствующего динатриевого производного II, например, в соответствии со способом, описанным в патентном документе IT1302201 (Bracco), который, в основном, состоит в доведении при высокой температуре значения pH кислотного раствора II приблизительно до 10, добавлением Na₂CO₃ (то есть повышением pH). Примечательно, что теперь обнаружили, что когда получают динатриевую соль L-тироксина формулы II согласно настоящему изобретению, то мононатриевое производное III получают с более высоким выходом и степенью чистоты (приблизительно 90% исходя из II, и с 80% общим выходом исходя из I, ВЭЖХ %:99%, смотри пример 3 в экспериментальной части).

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения также обнаружили, что мононатриевое производное III можно получить с еще более высокими выходами, регулируя значение pH добавлением при высокой температуре кислоты, такой как слабая органическая кислота, к водному щелочному раствору соединения II (то есть путем понижения pH).

Таким образом, это еще один аспект способа настоящего изобретения для получения L-тироксинового мононатриевого производного формулы III, включающий добавление кислоты к водному щелочному раствору соответствующей динатриевой соли формулы II при температуре по меньшей мере 70°C и при значении pH от 9 до 11 с последующим охлаждением до температуры приблизительно от 0°C приблизительно до 25°C. Предпочтительно, чтобы кислоту добавляли к раствору при температуре приблизительно от 70°C до 95°C, более предпочтительно приблизительно от 75°C до 88°C и еще более предпочтительно приблизительно от 82°C приблизительно до 85°C. Предпочтительно, чтобы динатриевую соль формулы II получали по ранее описанным методикам и в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, где pH доводят до значения приблизительно 10.

В ходе реакции контролируют pH, например, с помощью электродного устройства или любым другим традиционным способом. Под термином "щелочной водный раствор соединения II" подразумеваем раствор, содержащий указанное динатриевое производное в щелочном водном растворе. Предпочтительные щелочные основания включают щелочной гидроксид или карбонатные основания, выбранные из Na₂CO₃ и NaOH, в то время как водной средой является предпочтительно вода или еще более предпочтительно дистиллированная вода.

Как объяснено выше, водный щелочной раствор соединения II нагревают, а выбранную кислоту добавляют предпочтительно по каплям. Типичным примером предложенной кислоты может быть неорганическая или органическая кислота, предпочтительно слабая органическая кислота, еще более предпочтительно уксусная кислота.

После добавления кислоты полученный раствор охлаждают при температуре предпочтительно приблизительно от 10°C приблизительно до 20°C, например, при использовании бани вода/лед в течение приблизительно от 2 до 5 часов, получая, таким образом, мононатриевую соль L-тироксина III в виде осадка. Его соответствующим способом собирают, предпочтительно фильтрацией, в свойственной ему характерной твердой форме с очень высоким выходом (до 95% исходя из II, и более чем 85% исходя из I) и с высокой степенью чистоты (99% ВЭЖХ), как указано ниже в экспериментальной части.

Перед тем как собрать осадок на фильтре, его необязательно промывают водой или водно-спиртовым раствором, предпочтительно водным этанолом, чтобы облегчить получение твердой фазы. Количество воды в щелочном растворе на всем протяжении процесса осаждения выбирают, например, от минимально необходимого для растворения реагентов до повышенных количеств. Предпочтительно, чтобы количество такой воды выбирали приблизительно от 11 приблизительно до 25 вес/вес, (в то время как вес/вес означает количество общей воды по отношению к количеству состава B), особенно предпочтительно количество воды от 11 до 15 вес/вес без изменения общего выхода, как показано в таблице 1 экспериментальной части, и для того, чтобы смоделировать осаждение в течение времени (то есть количество, объем или другие характеристики).

Поэтому в соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения мононатриевое производное формулы III получают в виде осадка путем добавления уксусной кислоты к щелочному раствору соединения II, полученному согласно настоящему изобретению, до получения pH приблизительно около 10, при температуре приблизительно от 82°C приблизительно до 85°C и с количеством воды в реакционной смеси приблизительно от 11 приблизительно до 15 вес/вес, с последующим охлаждением реакционной массы при температуре приблизительно от 10°C приблизительно до 15°C.

Как указывалось ранее, настоящий способ может быть успешно применен также в получении свободной формы L-тироксина формулы IV путем регулирования pH водного раствора соединения II до значений ниже 8, предпочтительно ниже 6.

Предпочтительно, чтобы по аналогии с тем, что было описано ранее, регулирующим реагентом значения pH являлась органическая или неорганическая кислота, предпочтительно уксусная кислота.

Исходные вещества и любые дополнительные реагенты настоящего способа давно известны, они имеются в продаже или могут быть получены в соответствии с традиционными способами.

Из всего описанного выше можно сделать вывод, что способ изобретения позволяет получать динатриевую соль L-тироксина формулы II путем взаимодействия 3,5-дииодотиронина формулы I с иодирующим реагентом, содержащим NaI и I₂, преимущественно без выделения любых промежуточных продуктов.

Способ, описанный в настоящем изобретении, обеспечивается повышенными выходами и степенью чистоты полученного производного, а также сокращением времени процесса по сравнению с подобным известным способом, включающим применение в качестве иодирующего реагента системы KI/I₂.

Как подробно описывалось, полученную таким способом динатриевую соль L-тироксина формулы II с успехом применяют в синтезе соответствующей мононатриевой соли L-тироксина III, либо в соответствии с ранее известным способом, либо в качестве более успешной альтернативы в соответствии с вышеописанным способом, включающим добавление при высокой температуре органической или неорганической кислоты к щелочному раствору соединения II до выбранного pH, с последующим охлаждением реакционной массы.

В связи с этим настоящий способ также дает возможность получать свободную форму L-тироксина IV очень удобным и надежным способом с помощью соответствующего регулирования pH раствора соединения II.

Следующие примеры собранны здесь для лучшей иллюстрации способа настоящего изобретения, не ставя перед ним никаких ограничений.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Пример 1: Получение динатриевой соли L-тироксина (соединение II) путем взаимодействия 3,5-дииодотиронина формулы I с системой NaI/I ₂.

3,5-дииодотиронин формулы I (1,0 кг от фирмы Sigma, cat Nr D0629) и NaI (0,3 кг) суспендировали в воде (8,5 кг) в атмосфере азота и 70% водный этиламин (5,6 кг) добавляли приблизительно в течение 1 часа, поддерживая температуру приблизительно 22°C, с получением раствора.

Раствор I₂ (1,1 кг) и NaI (1,3 кг) в воде (5,0 кг) добавляли в течение приблизительно 3 часов, поддерживая температуру ниже 22°C (выделился продукт). Суспензию перемешивали в течение приблизительно 1 часа и затем добавляли раствор Na₂SO₃ (0,1 кг) и Na₂CO₃ (0,5 кг) в воде (2,8 кг). После перемешивания в течение приблизительно 15 минут смесь нагревали до 50-65°C для облегчения растворения реагентов в реакционной среде и затем отгоняли этиламин при пониженном давлении. Оставшуюся реакционную массу охлаждали приблизительно до 20°C и добавляли уксусную кислоту (0,3 кг) до получения pH приблизительно 11. Затем суспензию охлаждали до 10°C, отфильтровывали и твердый осадок промывали водой (4,8 кг) с получением сырого соединения формулы II.

Сырое соединение суспендировали в смеси вода (0,8 кг)/ абсолютный этанол (5,3 кг) и добавляли 30% NaOH (0,3 кг) до pH около 11. Раствор нагревали до 50-70°C и затем его охлаждали приблизительно до 10°C при помощи бани вода/лед, что приводило к выпадению чистого осадка L-тироксинового динатриевого производного формулы II, который фильтровали и промывали холодным абсолютным этанолом (выход 86-88%, ВЭЖХ 99%).

Пример 2: Получение мононатриевой соли L-тироксина (соединение III), начиная от получения динатриевого производного II с помощью операции подщелачивания/подкисления, в которой II получают в соответствии с примером 1.

L-тироксиновое динатриевое производное формулы II, полученное в соответствии с примером 1, растворяли в водном растворе NaOH, в соответствии с таблицей 1 при температуре приблизительно 25-30°C. После добавления Na₂SO₃ (0,03 кг) и активированного угля (3 г) смесь перемешивали в течение приблизительно 0,25-0,30 часа и отфильтровывали на ультратонком фильтре (0,45 мкм).

Раствор нагревали приблизительно до 40-50°C и добавляли водный Na₂CO₃ к щелочному раствору мононатриевого производного формулы III (смотри таблицу 1 ниже).

Щелочной раствор нагревали до температуры T1 согласно таблице 1 и добавляли уксусную кислоту до pH приблизительно 9-10. Раствор охлаждали приблизительно до 15°C в течение 3 часов и затем осторожно перемешивали приблизительно в течение 0,5 часа. Осажденный таким образом твердый осадок отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали водой (3,0 кг) и абсолютным этанолом. Полученную таким образом мононатриевую соль L-тироксина формулы III (ВЭЖХ 99%) сушили при приблизительно 35ºC под вакуумом с получением желаемого сухого порошка.

Таблица 1
Рабочие параметры примера 2
Номер п/п	Н2О(вес/вес)а	NaOHв молb	Na2CO3 в молb	СН3СООНв молb	Т1(°С)	Выход(%)
1	11	0,50	7,43	2,42	80	88
2	11	0,42	6,32	2,06	82-85	83
3	13	0,50	7,43	2,90	80	90
4	13	0,49	7,43	2,42	82-85	88
5	13,5	0,44	6,69	2,18	82-85	86
6	15	0,50	7,43	2,42	70-75	84
7	15	0,49	7,43	2,42	75-80	82
8	15	0,49	7,43	2,42	82-85	89
9	15	0,50	7,43	2,42	85-90	81
10	15	0,49	7,43	2,42	90	83
11	15	0,50	7,43	2,42	90-95	85
12	16,5	0,54	8,18	2,66	82-85	83
13	17,5	0,49	7,43	2,42	85	84
14	17,5	0,50	7,73	2,42	90	86
15	19	0,49	14,87	3,35	90-95	85
16	20	0,49	7,43	2,42	70-75	76
17	20	0,50	7,43	2,42	75-80	81
18	20	0,49	7,43	2,42	82-85	84
19	20	0,50	7,43	2,42	85-90	83
20	20	0,50	7,43	2,42	90	89
21	25	0,49	7,43	2,42	82-85	79
количество общей воды/количество соединения IIмол реагента/мол соединения II

Пример 3: Получение мононатриевой соли L-тироксина (соединение III), начиная от получения динатриевого производного II при помощи операции подкисления/подщелачивания, в которой II получают согласно примеру 1.

Сухую динатриевую соль L-тироксина формулы II, полученную согласно примеру 1 (1,0 кг), суспендировали в воде (14 кг) и затем растворяли, добавляя 30% NaOH (100 г) до pH приблизительно 12-13 (при необходимости смесь нагревают до 25-30°C).

После добавления Na₂SO₃ (20 г) и активированного угля (3 г) смесь перемешивали приблизительно 0,5 часа и затем фильтровали на ультратонком фильтре (0,45 мкм). Фильтр промывали водой (1 кг) и к фильтрату добавляли HCI до pH 2-3, получая, таким образом, осадок.

Суспензию нагревали и добавляли раствор Na₂CO₃ (2,0 кг) в воде (6 кг), поддерживая температуру приблизительно 90-95°C, получая при этом прозрачный раствор.

Раствор охлаждали приблизительно при 20°C, вызывая образование осадка. Суспензию отфильтровывали и осадок промывали водой (1,5 кг).

Сырую мононатриевую соль L-тироксина формулы III высушивали с выходом 92,0% исходя из II, что соответствует общему выходу исходя из I 80% (ВЭЖХ%:99%).

1. Способ получения производного гормона щитовидной железы формулы II ,включающий:- взаимодействие соединения формулы I с иодирующим реагентом, содержащим NaI и I₂, в присутствии алифатического амина с получением динатриевого производного формулы II в качестве сырья,- получение водно-спиртового щелочного раствора соединения формулы II, имеющего pH по меньшей мере 11,- нагревание до температуры от 40°C до 80°C,- охлаждение до температуры от 5°C до 20°C ивыделение соединения II в виде чистого твердого вещества.

2. Способ по п.1, в котором алифатический амин является линейным моно C₁-C₄ амином.

3. Способ по п.2, в котором указанный алифатический амин является этиламином.

4. Способ по п.1, в котором молярное соотношение между NaI и I₂ в иодирующем реагенте составляет от 1 до 4.

5. Способ по п.4, в котором молярное соотношение между NaI и I₂ в иодирующем реагенте составляет от 2 до 3.

6. Способ по п.1, в котором иодирующий реагент добавляют к раствору, содержащему соединение I и алифатический амин, при температуре не выше 25°C.

7. Способ по п.1, в котором иодирующий реагент, содержащий NaI и I₂, находится в дистиллированной воде.

8. Способ по п.1, который дополнительно включает добавление органической или неорганической кислоты к водному раствору соединения формулы II до pH от 9-11 и выделение мононатриевого производного формулы III: .

9. Способ по п.8, в котором кислотой является уксусная кислота.

10. Способ по п.8, в котором кислоту добавляют к водному раствору II, нагретому до температуры от 70°C до 95°C, и охлаждают полученный раствор до температуры от 10°C до 15°C.

11. Способ по п.10, в котором кислоту добавляют к водному раствору II при температуре от 82°C до 85°C.

12. Способ по п.8, в котором количество воды в водном растворе II находится от 11 вес/вес до 25 вес/вес.

13. Способ по п.11, в котором количество воды в водном растворе II составляет от 11 вес/вес до 15 вес/вес.

14. Способ по п.10, в котором кислоту добавляют к водному раствору II при температуре от 75°C до 85° C и указанный раствор содержит воду в количестве от 11 до 15 вес/вес.