Новые производные 1,2,3,4-тетрагидропиримидо{1,2-a}пиримидин-6-она, их получение и фармацевтическое применение

Новые производные 1,2,3,4-тетрагидропиримидо{1,2-a}пиримидин-6-она, их получение и фармацевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым химическим соединениям типа 1,2,3,4-тетрагидропиримидо{1,2-a}пиримидин-6-она, представляющим собой производные пиримидинонов, способу их получения, полученным новым промежуточным соединениям, их применению в качестве лекарственных средств, фармацевтическим композициям, содержащим их, и новому применению таких производных.

Настоящее изобретение относится также к применению упомянутых производных для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения человека. Более предпочтительно изобретение относится к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для профилактики и лечения заболеваний, течение которых можно модулировать ингибированием пути PI3K/AKT/mTOR. AKT представляет собой ключевой агент в данном сигнальном пути. Высокий уровень фосфорилирования AKT представляет собой маркер активации пути, который обнаружен в случае многих видов раковых заболеваний человека.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть предпочтительно использованы для профилактики или лечения заболеваний, течение которых можно модулировать ингибированием фосфорилирования AKT (P-AKT). Ингибирование P-AKT может быть предпочтительно достигнуто ингибированием пути PI3K/AKT/mTOR, в частности, ингибированием киназ, причастных к данному пути в качестве рецепторов активности тирозинкиназы, таких как EGFR, IGFR, ErbB2, 3'-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 (PDK1), фосфоинозитидкиназа PI3K, серин-треонинкиназа AKT, киназа mTOR.

Ингибирование и регуляция пути PI3K/AKT/mTOR образуют, в частности, новый и мощный механизм воздействия при лечении многих видов раковых заболеваний, включая солидные опухоли и лейкозы. Такими заболеваниями, которые можно излечивать соединениями по настоящему изобретению, являются солидные опухоли человека или лейкозы.

Это изобретение относится также к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для профилактики и лечения заболеваний, на которые можно влиять модуляцией аутофагии. Ингибирование и регуляция аутофагии образует новый механизм воздействия при лечении многих видов раковых заболеваний, включая солидные опухоли и лейкозы.

Это изобретение относится также к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для лечения паразитарных заболеваний, таких как малярия, сонная болезнь, болезнь Шагаса, лейшманиозы.

Роль пути PI3K/AKT/mTOR

Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR представляет собой сложную систему, которая регулирует многие клеточные функции, такие как рост, выживание, пролиферация и подвижность клеток, представляющие собой ключевые процессы опухолеобразования.

Этот сигнальный путь представляет собой важную мишень при лечении рака, поскольку значительная часть его эффекторов изменяется в опухолях человека. Главные эффекторы, способствующие активации пути, представляют собой: i) онкогены, такие как ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA и AKT, активируемые мутацией, амплификацией или суперэкспрессией; ii) недостаточность генов, подавляющих опухоли, таких как PTEN, TSC1/2, LKB и PML, инактивируемых вследствие мутаций или делеций (Jiang L.-Z. & Liu L.-Z., Biochim. Biophys. Acta, 2008, 1784:150; Vivanco I. & Sawyers C.L., 2002, Nat. Rev. Cancer, 2:489; Cully M. et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6:184).

Активация онкогенов этого сигнального пути обнаружена во многих случаях раковых заболеваний человека:

- мутации, активирующие PIK3CA, имеются в 15-30% случаев раковых опухолей толстой кишки, молочной железы, эндометрия, печени, яичника и предстательной железы (T.L. Yuan and L.C. Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; K.E. Bachman et al. Cancer Biol. Ther., 2004, 3:772; D.A. Levine et al. Clin. Canc. Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005, 109:639);

- амплификация, активирующие мутации и суперэкспрессия RTK, таких как EGFR и HER2, в случае раковых опухолей головного мозга, молочной железы и легких (NSCLC);

- амплификация и суперэкспрессия, активирующая AKT в случае раковых опухолей головного мозга, легких (NSCLC), молочной железы, почек, яичника и поджелудочной железы (Testa J.R. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:9267; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93:3636; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19:2324).

Недостаточность генов, подавляющих опухоли этого сигнального пути, обнаружена также во многих случаях раковых заболеваний человека:

- делеция PTEN в 50% случаев раковых опухолей легких (NSCLC), печени, почек, предстательной железы, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы, эндометрия и толстой кишки (Maxwell G.L. et al. Canc. Res. 1998, 58:2500; Zhou X.-P. et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161:439; Endersby R. & Baker S.J., Oncogene, 2008, 27:5416; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack P.A. et al., Nat. Genet., 1997, 15:356);

- мутации TSC1/2 более чем в 50% случаев туберозного склероза;

- мутации или делеции LKB1 (или STK11), предрасполагающие к раковым заболеваниям желудочно-кишечного тракта и рака поджелудочной железы и обнаруживаемые, в частности, в 10-38% случаев аденокарциномы легких (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68:3562);

- изменение PML, в частности, транслокацией в опухолях человека (Gurrieri C. et al., J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96:269).

Кроме того, этот сигнальный путь представляет собой основной фактор резистентности к химиотерапии, радиотерапии и целенаправленной терапии, например, ингибиторами EGFR и HER2 (C. Sawyers et al. Nat. Rev. 2002).

Роль AKT

AKT (протеинкиназа B; PKB) представляет собой серин-треонинкиназу, которая занимает центральное место в основных клеточных сигнальных путях, в частности, в пути PI3K/AKT. AKT участвует, в частности, в росте, пролиферации и выживании опухолевых клеток. Активация AKT происходит в две стадии: (1) фосфорилирование треонина 308 (P-T308) посредством PDK1 и (2) фосфорилирование серина 473 (P-S473) посредством mTORC2 (или комплексом mTOR-Rictor), дающие в результате общую активацию. AKT, в свою очередь, регулирует большое число белков, среди которых mTOR (mammalian target of Rapamycin (мишень рапамицина у млекопитающих), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO или FKHRL1 (Manning B.D. & Cantley L.C., Cell, 2007 129:1261). Активация AKT способствует внедрению питательных веществ, что запускает процессы анаболизирующей метаболизации, поддерживающей рост и пролиферацию клеток. В частности, AKT контролирует инициацию синтеза протеинов через каскад взаимодействий, которая осуществляется посредством TSC1/2 (комплекс туберозного склероза), Rheb и TOR с достижением двух критических мишеней сигнальных путей p70S6K и 4EBP. AKT индуцирует также фосфорилирование, ингибирующее транскрипционный фактор Forkhead, и инактивацию GSK3β, которые ведут к ингибированию апоптоза и прогрессии клеточного цикла (Franke T.F., Oncogene, 2008, 27:6473). Таким образом, AKT представляет собой мишень для противораковой терапии, а ингибирование активации AKT ингибированием ее фосфорилирования может индуцировать апоптоз злокачественных клеток и, тем самым, представлять собой вид лечения рака.

Рецепторы активности тирозинкиназы, такие как IGF1R

Аномально повышенные уровни активности протеинкиназы наблюдались во многих случаях заболеваний, являющихся следствием аномального функционирования клеток. Это может происходить как прямо, так и косвенно, в виде дисфункции механизмов управления активностью киназы, связанной, например, с мутацией, повышенной экспрессией или несоответствующей активацией фермента, или в виде повышенного или пониженного продуцирования цитокинов или факторов роста, также участвующих в трансдукции сигналов в путях до киназ или после них. Во всех этих случаях селективное ингибирование действия киназ позволяет надеяться на благоприятный эффект.

Рецептор типа 1 инсулиноподобного фактора роста (IGF-I-R) представляет собой трансмембранный рецептор активности тирозинкиназы, который в первую очередь связывается с IGFI, а также с более слабым сродством связывается с IGFII и инсулином. Связывание IGF1 с его рецептором вызывает олигомеризацию рецептора, активацию тирозинкиназы, межмолекулярное аутофосфорилирование и фосфорилирование клеточных субстратов (главные субстраты: IRS1 и Shc). Рецептор, активированный своим лигандом, индуцирует митогенную активность в нормальных клетках. Тем самым, IGF-I-R играет важную роль в так называемом аномальном росте.

В большом числе отчетов о клинических испытаниях подчеркивается важная роль пути IGF-I в развитии раковых заболеваний человека.

IGF-I-R часто обнаруживается с повышенным уровнем во многих типах опухолей (опухоли молочной железы, толстой кишки, легких, саркома, опухоль предстательной железы, множественная миелома), и его присутствие часто ассоциируется с наиболее агрессивным фенотипом.

Большая концентрация циркулирующего IGF-1 находится в сильной корреляции с риском рака предстательной железы, легких и молочной железы.

Более того, во многих отчетах было зафиксировано, что IGF-I-R является необходимым для установления и поддержания трансформированного фенотипа как in vitro, так и in vivo [Baserga R., Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. Активность киназы IGF-I-R является существенной для трансформирующей активности многих онкогенов: EGFR, PDGFR, большой T-антиген вируса SV40, активный Ras, Raf и v-Src. Экспрессия IGF-I-R в нормальных фибробластах индуцирует неопластический фенотип, который затем может вызывать образование опухоли in vivo. Экспрессия IGF-I-R играет важную роль в росте, независимом от субстрата. IGF-I-R показал себя также в качестве протектора при апоптозе, индуцированном химио- и радиотерапией, и апоптозе, индуцированном цитокинами. К тому же, при ингибировании эндогенного IGF-I-R негативной доминантой образование спиральных триплексов или антисмысловая экспрессия провоцирует подавление трансформирующей активности in vitro и уменьшение роста опухолей в моделях на животных.

PDK1

3'-Фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 (PDK1) представляет собой один из существенных компонентов сигнальных путей PI3K-AKT. Такая протеинкиназа представляет собой серин-треонинкиназу (Ser/Thr-киназа), роль которой состоит в фосфорилировании и активировании других Ser/Thr-киназ группы AGC, участвующих в регуляции роста, пролиферации, выживании клеток и регуляции метаболизма. Такие киназы включают протеинкиназу B (PKB или AKT), SGK (или сывороточная и глюкокортикоид-регулируемая киназа), RSK (или S6-киназа рибосомного белка p90)), p70S6K (или S6-киназа рибосомного белка p70), а также различные изоформы протеинкиназы C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi D.R., Biochem. J., 2000, 346:561). Таким образом, одна из ключевых ролей PDK1 представляет собой активацию AKT: в присутствии PIP3, представляющего собой вторичный мессенджер, порождаемый PI3K, PDK-1 присоединяется к плазматической мембране через свой домен PH (плекстрин-гомологичный домен) и фосфорилирует AKT по треонину 308, расположенному в петле активации, существенно изменяя активацию AKT. PDK1 экспрессируется убиквитарно и представляет собой конститутивно активную киназу. PDK1 представляет собой ключевой элемент в сигнальных путях PI3K/AKT для регуляции ключевых процессов в опухолеобразовании, таких как пролиферация и выживание клеток. Поскольку такой путь активирован более чем в 50% случаев раковых заболеваний человека, PDK1 представляет собой мишень для противораковой терапии. Ингибирование PDK1 возможно должно иметь следствием эффективное ингибирование пролиферации и выживания раковых клеток и, таким образом, давать благоприятный терапевтический эффект в случае раковых заболеваний человека (Bayascas J.R., Cell cycle, 2008, 7:2978; Peifer C. & Alessi D.R., ChemMedChem, 2008, 3:1810).

Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)

Липидкиназа PI3K представляет собой важную мишень в этом сигнальном пути в отношении онкологии. PI3K класса I подразделяют на класс Ia (PI3Kα,β,δ), активируемый рецепторами активности тирозинкиназы (RTK), рецепторами, связанными с протеинами G (GPCR), GTPазами группы Rho, p21-Ras, и на класс Ib (PI3Kγ), активируемый посредством GPCR и p21-Ras. PI3K класса Ia представляют собой гетеродимеры, которые состоят из каталитической субъединицы p110α, β или δ и регулирующей субъединицы p85 или p55. Класс Ib (p110γ) составляют мономеры. PI3K класса I представляют собой липид/протеинкиназы, активируемые посредством RTK, GPCR или Ras после присоединения к мембране. Такие PI3K класса I фосфорилируют фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (PIP2) в положении 3 инозитола с получением фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), представляющего собой ключевой вторичный мессенджер этого сигнального пути. В свою очередь, PIP3 присоединяет AKT и PDK1 к мембране, где они фиксируются по своему домену, гомологичному плекстрину (домен PH), приводя к активации AKT фосфорилированием PDK1 по треонину 308. AKT фосфорилирует многие субстраты, играя, таким образом, ключевую роль во многих процессах, ведущих к трансформации клеток, таких как пролиферация, рост и выживание клеток, а также ангиогенез.

PI3Ks класса I участвуют в раковых заболеваниях человека: соматические мутации гена PIK3CA, кодирующего PI3K, обнаруживаются в 15-35% случаев опухолей человека, в частности, с двумя главными онкогенными мутациями H1047R (в домене киназы) и E545K/E542K (в спиральном домене) (Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; T.L. Yuan and L.C. Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Ожидается, что ингибиторы PI3K будут эффективными в лечении многих видов раковых заболеваний человека, в которых имеют место генетические изменения, ведущие к активации пути PI3K/AKT/mTOR (Vogt P. et al., Virology, 2006, 344:131; Zhao L. & Vogt P.K., Oncogene, 2008, 27:5486).

mTOR

mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих)) представляет собой серин-треонинкиназу, родственную липидкиназам группы PI3K. mTOR участвуют в различных биологических процессах, включающих рост, пролиферацию, подвижность и выживание клеток. mTOR представляет собой многофункциональную киназу, одновременно интегрирующую сигналы, приходящие от факторов роста, и сигналы, приходящие от питательных веществ, для регуляции трансляции белков, улавливания питательных веществ, аутофагии и митохондриальной функции. mTOR существует в виде двух различных комплексов, называемых mTORC1 и mTORC2. mTORC1 содержит раптор-субъединицу, а mTORC2 содержит риктор-субъединицу. Оба этих комплекса регулируются различным образом: mTORC1 фосфорилирует киназу S6 (S6K) и 4EBP1, стимулирующую таким образом трансдукцию и биогенез рибосом для облегчения роста клеток и прогрессии в клеточном цикле. S6K действует также в пути обратной связи для ослабления активации AKT. mTORC1 чувствителен к рапамицину, тогда как mTORC2, в общем случае, не чувствителен к рапамицину. mTORC2 возможно модулирует сигнализацию факторов роста, фосфорилируя AKT по сериновому остатку 473. mTOR участвует в различных патологиях, включающих, в частности, рак, диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические нарушения. mTOR модулирует многие биологические процессы, включающие трансдукцию, аутофагию и биогенез рибосом и интегрирующие внутри- и внеклеточные сигналы, такие как сигналы, транспортируемые факторами роста, питательными веществами, уровнями энергии и клеточным стрессом (Guertin D.A. and Sabatini D., Cancer Cell, 2007, 12:9; Menon S. and Manning B.D., Oncogene, 2009, 27:S43).

Роль аутофагии

Аутофагия представляет собой механизм внутриклеточной деградации (органеллы, долгоживущие белки и т.д.), зависящей от лизосом. Процесс аутофагии ведет к образованию особых везикул, называемых аутофагосомами. Липидкиназа PI3K класса III (Vps34) участвует в образовании аутофагосом. Эта PI3K класса III фосфорилирует фосфатидилинозитол (PI) в положении 3 инозитола с получением фосфатидилинозитол-3-трифосфата (PI3P). PI3P представляет собой ключевой вторичный мессенджер в образовании аутофагосом через привлечение белков, таких как WIPI, DFCP1 и Alfy. Аутофагия представляет собой механизм выживания клеток, позволяющий клетке выживать в ситуации стресса, например, в случае метаболического стресса. В случае рака аутофагия участвует в устойчивости опухолевых клеток к стрессу, действующему извне, такому как гипоксия, окислительные стрессы, дефицит питательных веществ, а также к терапевтическому стрессу: лечение противораковыми средствами и ионизирующим излучением.

Применение в противомалярийной химиотерапии

Малярия представляет собой одну из главных причин смертности от инфекций в мире и затрагивает каждый год от 100 до 200 миллионов человек. Тяжелое обострение течения болезни, наблюдаемое через несколько лет, обязано нескольким факторам, среди которых:

- переносчики, а именно, комары рода анофелес, которые становятся резистентными к традиционным и широко продающимся инсектицидам;

- увеличение численности населения в зонах риска; и главным образом,

- резистентность многих штаммов Plasmodium falciparum, представляющего собой паразит, ответственный за смертельные формы болезни, к традиционно используемым лекарственным средствам, таким как хлорохин и мефлохин.

Распространение резистентности среди штаммов Plasmodium, в частности P. falciparum, к большей части противомалярийных лекарственных средств свидетельствует о настоятельной необходимости разрабатывать новые соединения, обладающие новым способом действия и обеспечивающие, таким образом, уменьшение риска перекрестной резистентности. Киназы человека представляют собой приемлемые мишени в лечении многих патологий, поэтому кином P. falciparum был предложен в качестве совокупности новых мишеней для разработки новых лекарственных средств, еще не исследованных при лечении малярии.

Кином Plasmodium falciparum состоит из 64 киназ, некоторые из которых ортологичны киназам человека. Ингибиторы сигнальных путей киназ испытаны в отношении их способности ингибировать in vitro и in vivo рост P. falciparum и других видов, патогенных в отношении малярии.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют рост P. falciparum (высокостойкий к хлорохину штамм Fcm29-Cameroun) при 1 мкМ и 0,1 мкМ в испытании in vitro с инфицированными эритроцитами человека соответственно указанному в таблице 2.

Подобные киномы содержатся во всех видах Plasmodium, таких как P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale и P. knowlesi. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть приемлемыми для лечения малярии, вызываемой всеми указанными выше паразитами. Кроме того, киназы находятся в других паразитах, таких как Trypanosoma (например, T. brucei, T. cruzei) и Leishmania (например, L. major, L. donovani). Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении сонной болезни, болезни Шагаса, различных форм лейшманиоза и других паразитарных инфекций.

Производные морфолинопиримидинона, ингибирующие киназы, известны специалистам в данной области техники.

В WO 2008/148074 описаны соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении mTOR. Такие соединения представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, которые отличаются от соединений по настоящему изобретению своим полностью ароматическим характером и заместителями.

В WO 2008/064244 описано применение соединений TGX-221 и TGX-155, ингибирующих PI3Kβ и являющихся приемлемыми при лечении рака и предпочтительно рака молочной железы. Такие соединения представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, описанные ранее в WO 2004/016607 и WO 2001/053266 и отличающиеся от соединений по настоящему изобретению своим полностью ароматическим характером и заместителями.

В WO 2006/109081, WO 2006/109084 и WO 2006/126010 описаны соединения, ингибирующие DNA-PK (ДНК-ПК) и являющиеся приемлемыми для лечения раковых дефицитарных опухолей ATM. Эти соединения представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, которые отличаются от соединений по настоящему изобретению своим полностью ароматическим характером и заместителями.

В WO 2003/024949 описаны соединения, ингибирующие ДНК-ПК и являющиеся приемлемыми для лечения раковых дефицитарных опухолей ATM. Эти соединения представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, которые отличаются от соединений по настоящему изобретению своим полностью ароматическим характером и заместителями.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I):

где R1 представляет собой -L-арил или -L-гетероарил, где L представляет собой:

или простую связь;

или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и имеющий при необходимости в качестве заместителя гидроксигруппу;

или группу CO или -CO-Alk-;

или группу L'-X, где L' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, а X означает атом кислорода или серы;

причем арилы и гетероарилы при необходимости имеют один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из атомов галогенов, гидроксигруппы, CN, нитрогруппы, -COOH, -COOalk, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO₂Rz, -CORy, алкокси-, фенокси-, алкилтиогрупп, алкилов, циклоалкилов и гетероциклоалкилов;

причем указанные последними алкокси-, фенокси-, алкилтиогруппы, алкилы и гетероциклоалкилы, в свою очередь, при необходимости имеют один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из атомов галогенов и NRvRw;

кроме того, гетероциклоалкилы и гетероарилы могут содержать оксогруппу;

R2 представляет собой атом водорода или алкил;

R3 представляет собой алкил, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов;

R4 представляет собой атом водорода или галогена;

причем NRxRy является таким, что Rx представляет собой атом водорода или алкил, а Ry представляет собой атом водорода, циклоалкил или алкил, имеющий при необходимости один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из гидрокси-, алкоксигрупп, NRvRw и гетероциклоалкилов; или Rx и Ry с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, содержащий от 3 до 10 членов и при необходимости один или несколько других гетероатомов, выбранных из O, S, NH и N-алкилов, причем этот цикл при необходимости является замещенным;

причем NRvRw является таким, что Rv представляет собой атом водорода или алкил, а Rw представляет собой атом водорода, циклоалкил или алкил, имеющий при необходимости один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из гидрокси-, алкоксигрупп и гетероциклоалкилов; или Rv и Rw с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, содержащий от 3 до 10 членов и при необходимости один или несколько других гетероатомов, выбранных из O, S, NH и N-алкилов, причем этот цикл при необходимости является замещенным;

причем циклы, которые могут быть образованы Rx и Ry или Rv и Rw соответственно с атомом азота, с которым они связаны, при необходимости имеют один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из атомов галогенов, алкилов, гидрокси-, оксо-, алкоксигрупп, NH₂, NHalk и N(alk)₂;

Rz имеет значения, принимаемые Ry, за исключением атома водорода;

причем Rx, Ry и Rz в -NRxCORy, -CORy и NRxCO₂Rz имеют значения, выбранные из значений, указанных выше для Rx, Ry и Rz;

причем указанные соединения формулы (I) представляют собой любые возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

Объектами настоящего изобретения являются также определенные выше соединения формулы (I), в которой:

R1 представляет собой -L-арил или -L-гетероарил, где L представляет собой:

или простую связь;

или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и имеющий при необходимости в качестве заместителя гидроксигруппу;

или группу CO;

или группу L'-X, где L' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, а X означает атом кислорода или серы;

причем арилы и гетероарилы при необходимости имеют один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из атомов галогенов, гидроксигруппы, CN, нитрогруппы, -COOH, -COOalk, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO₂Rz, -CORy, алкокси-, фенокси-, алкилтиогрупп, алкилов, циклоалкилов и гетероциклоалкилов;

причем указанные последними алкокси-, фенокси-, алкилтиогруппы, алкилы и гетероциклоалкилы, в свою очередь, при необходимости имеют один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из атомов галогенов и NRvRw;

кроме того, гетероциклоалкилы и гетероарилы могут содержать оксогруппу;

R2 представляет собой атом водорода или алкил;

R3 представляет собой алкил, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов;

R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;

причем NRxRy является таким, что Rx представляет собой атом водорода или алкил, а Ry представляет собой атом водорода, циклоалкил или алкил, имеющий при необходимости один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из гидрокси-, алкоксигрупп, NRvRw и гетероциклоалкилов; или Rx и Ry с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, содержащий от 3 до 10 членов и при необходимости один или несколько других гетероатомов, выбранных из O, S, NH и N-алкилов, причем этот цикл при необходимости является замещенным;

причем NRvRw является таким, что Rv представляет собой атом водорода или алкил, а Rw представляет собой атом водорода, циклоалкил или алкил, имеющий при необходимости один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из гидрокси-, алкоксигрупп и гетероциклоалкилов; или Rv и Rw с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, содержащий от 3 до 10 членов и при необходимости один или несколько других гетероатомов, выбранных из O, S, NH и N-алкилов, причем этот цикл при необходимости является замещенным;

причем циклы, которые могут быть образованы Rx и Ry или Rv и Rw соответственно с атомом азота, с которым они связаны, при необходимости имеют один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из атомов галогенов, алкилов, гидрокси-, оксо-, алкоксигрупп, NH₂, NHalk и N(alk)₂;

Rz имеет значения, принимаемые Ry, за исключением атома водорода;

причем Rx, Ry и Rz в -NRxCORy, -CORy и NRxCO₂Rz имеют значения, выбранные из значений, указанных выше для Rx, Ry и Rz;

причем указанные соединения формулы (I) представляют собой любые возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

В соединениях формулы (I):

- термин "алкил" (или "alk") означает линейные и при необходимости разветвленные радикалы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и также гептил, октил, нонил и децил и их линейные или разветвленные изомеры; предпочтительными являются алкилы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно алкилы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, из перечня, приведенного выше;

- термин "алкоксигруппа" означает линейные и при необходимости разветвленные радикалы, такие как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропоксигруппа, линейная вторичная или третичная бутоксигруппа, пентокси- или гексоксигруппа, а также их линейные или разветвленные изомеры; предпочтительными являются алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, из перечня, приведенного выше;

- термин "алкилтиогруппа" означает линейные и при необходимости разветвленные радикалы, такие как метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтиогруппа, линейная вторичная или третичная бутилтиогруппа, пентилтио- или гексилтиогруппа и их линейные или разветвленные изомеры; предпочтительными являются алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, из перечня, приведенного выше;

- термин "галоген" означает атомы хлора, брома, йода или фтора и предпочтительно атомы хлора, брома или фтора;

- термин "циклоалкил" означает насыщенный карбоцикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, и предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и более предпочтительно циклопропил, циклопентил и циклогексил;

- циклоалкил в -O-циклоалкиле имеет определенные выше значения;

- термин "гетероциклоалкил" означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 10 членов, перемежаемых одним или несколькими гетероатомами, являющимися одинаковыми или разными и выбранными из атомов кислорода, азота или серы; можно указать, например, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, азиридил, азетидил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиран, оксодигидропиридазинил или также оксетанил, причем все эти радикалы при необходимости являются замещенными; предпочтительно можно указать морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил или также пирролидинил;

- термины "арил" и "гетероарил" означают ненасыщенные или частично ненасыщенные моноциклические или бициклические карбоциклы и гетероциклы, которые содержат не более 12 членов и при необходимости могут содержать группу -C(O), причем гетероциклы содержат один или несколько гетероатомов, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из O, N или S, при этом N при необходимости является замещенным;

- термин "арил" означает, таким образом, моноциклы или бициклы, содержащие от 6 до 12 членов, такие как, например, фенил, нафтил, бифенил, инденил, флуоренил и антраценил, более предпочтительно фенил и нафтил и наиболее предпочтительно фенил. Можно отметить, что карбоцикл, содержащий группу -C(O), представляет собой, например, тетралон;

- термин "гетероарил" означает, таким образом, моноциклы или бициклы, содержащие от 5 до 12 членов: моноциклические гетероарилы, такие как, например, тиенилы, такие как 2-тиенил и 3-тиенил, фурилы, такие как 2-фурил, 3-фурил, пиранил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, пиридилы, такие как 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, диазолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксадиазолил, изоксазолилы, такие как 3- или 4-изоксазолил, фуразанил, тетразолил, находящийся в свободном виде или в виде соли, причем все эти радикалы при необходимости являются замещенными, среди них более предпочтительными являются тиенилы, такие как 2-тиенил и 3-тиенил, фурилы, такие как 2-фурил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, причем эти радикалы при необходимости являются замещенными; бициклические гетероарилы, такие как, например, бензотиенилы, такие как 3-бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолил, хинолон, тетралон, адамантил, бензофурил, изобензофурил, дигидробензофуран, этилендиоксифенил, тиантренил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, азаиндолил, индазолил, пуринил, тиенопиразолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидроциклопентапиразолил, дигидрофуропиразолил, тетрагидропирролопиразолил, оксотетрагидропирролопиразолил, тетрагидропиранопиразолил, тетрагидропиридинопиразолил или оксодигидропиридинопиразолил, причем все эти радикалы при необходимости являются замещенными.

В качестве примеров гетероарилов или бициклов более предпочтительно можно указать пиримидинил, пиридил, пирролил, азаиндолил, индазолил или пиразолил, бензотиазолил или бензимидазолил, имеющие при необходимости один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными соответственно указанному выше.

Одна или несколько карбоксильных групп соединений формулы (I) могут быть переведены в солевую форму или этерифицированы различными группами, которые известны специалистам в данной области техники и среди которых можно, например, указать:

- соединения, используемые для перевода в солевую форму: неорганические основания, такие как, например, основания натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин;

- соединения, используемые для этерификации: алкилы для образования алкоксикарбонильных групп, таких как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти алкилы могут иметь заместители, выбранные, например, из атомов галогенов, гидроксигруппы, алкоксигрупп, ацилов, ацилокси-, алкилтио-, аминогрупп или арилов, таких как, например, хлорметил, гидроксипропил, метоксиметил, пропионилоксиметил, метилтиометил, диметиламиноэтил, бензил или фенетил.

Аддитивными солями соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами могут быть, например, соли, образованные с соляной, бромоводородной, йодоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, трифторуксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой кислотами, с алкилмоносульфоновыми кислотами, такими как, например, метансульфоновая, этансульфоновая, пропансульфоновая кислота, с алкилдисульфоновыми кислотами, такими как, например, метандисульфоновая, альфа-, бета-этандисульфоновая кислота, с арилмоносульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфоновая кислота, и с арилдисульфоновыми кислотами.

Можно напомнить, что стереоизомерия может быть определена в широком смысле как изомерия соединений, имеющих совпадающие структурные формулы, но разные группы которых расположены в пространстве по-разному, как, в частности, в монозамещенных циклогексанах, в которых заместитель может находиться в аксиальном или экваториальном положении и в которых возможны различные вращательные конформации, как у производных этана. Однако существует другой тип стереоизомерии, которая обусловлена различными пространственными положениями фиксированных заместителей как относительно двойных связей, так и относительно циклов и которую часто называют геометрической изомерией или цис-транс-изомерией. Термин "стереоизомеры" в настоящей заявке употребляется в самом широком смысле и относится, таким образом, к совокупности соединений, указанных выше.

Объектами настоящего изобретения являются определенные выше соединения формулы (I), в которой:

R1 представляет собой -L-фенил или -L-гетероарил, где L представляет собой:

или простую связь;

или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и имеющий при необходимости в качестве заместителя гидроксигруппу;

или группу CO или -CO-Alk-;

или группу L'-X, где L' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, а X означает атом кислорода или серы;

причем фенил и гетероарил при необходимости имеют один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранных из атомов галогенов и -NRxRy, алкоксигрупп и алкилов;

причем указанные последними алкоксигруппы и алкилы, в свою очередь, при необходимости имеют один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогенов;

R2 представляет собой алкил;

R3 представляет собой алкил, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов;

R4 представляет собой атом водорода или фтора;

причем NRxRy является таким, что Rx представляет собой атом водорода или алкил, а Ry представляет собой атом водорода или алкил; или Rx и Ry образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфолиногруппу;

причем все алкилы (alk) или алкоксигруппы, указанные выше, являются линейными или разветвленными и содержат от 1 до 6 атомов углерода;

причем указанные соединения формулы (I) представляют собой любые возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

В частности, в случае когда NRxRy или NRvRw образует описанный выше цикл, такой циклический амин может быть выбран предпочтительно из таких радикалов, как пирролидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, азепинил, морфолинил, гомоморфолинил, пиперазинил или гомопиперазинил, причем эти радикалы, в свою очередь, при необходимости являются замещенными соответственно указанному выше или ниже.

Цикл NRxRy или NRvRw более предпочтительно может быть выбран из пирролидинила и морфолинила, имеющих при необходимости в качестве заместителя один или два алкила, или пиперазинила, имеющего при необходимости в качестве заместителя у второго атома азота алкил, фенил или CH₂-фенил, которые, в свою очередь, при необходимости имеют один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или разными и выбранн