Производные хинолинсульфонамидов и их применение для модулирования пкм2 активности

Производные хинолинсульфонамидов и их применение для модулирования пкм2 активности

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ЗАЯВКА ОБ УСТАНОВЛЕНИИ ПРИОРИТЕТА

Настоящая заявка претендует на приоритет по заявкам U.S.S.N. 61/221,430, поданной 29 июня 2009 года и U.S.S.N. 61/292,360 поданной 5 января 2010 года, каждая из которых включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Раковые клетки зависят прежде всего от гликолиза, необходимого для выработки клеточной энергии, и от биохимических посредников, необходимых для биосинтеза липидов и нуклеотидов, тогда как большинство «нормальных» клеток тканей у взрослых используют аэробное дыхание. Это принципиальное различие в метаболизме раковых и нормальных клеток, названное эффектом Варбурга, было использовано для целей диагностики, однако до сих пор не применялось в терапии.

Пируваткиназа (ПК) является метаболическим ферментом, превращающим во время гликолиза фосфоенолпируват в пируват. У млекопитающих существует четыре изоформы ПК: L и R изоформы экспрессируются в печени и эритроцитах, изоформа M1 экспрессируется в большинстве тканей взрослого, а изоформа М2 является сплайс-вариантом M1, экспрессируемым во время эмбрионального развития. Все опухолевые клетки экспрессируют исключительно эмбриональную изоформу М2. Хорошо известное отличие изоформ M1 и М2 состоит в том, что М2 является низкоактивным энзимом, зависящим от аллостерической активации гликолитическим посредником, фруктозой-1,6-дифосфатом (ФДФ), тогда как M1 является конститутивно активным ферментом.

Все опухолевые клетки экспрессируют исключительно эмбриональную изоформу М2 пируваткиназы, что наводит на предположение о ПКМ2 как о возможно целевом лечении рака. ПКМ2 также экспрессируется жировой тканью и активированными Т-клетками. Таким образом, модуляция (например, ингибирование или активация) ПКМ2 может быть эффективной при лечении, например, ожирения, сахарного диабета, аутоиммунных состояний и пролиферативных заболеваний, в частности, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Существующие ингибиторы пируваткиназы неизбирательны, что затрудняет лечение заболеваний, связанных с функцией пируваткиназы.

Кроме того, связывание фосфотирозинпептида с ПКМ2 приводит к отделению ФДФ от ПКМ2 и конформационным изменениям ПКМ2 из активной тетраметрической формы в неактивную. Соединения, связывающие ПКМ2 и блокирующие фермент в активной конформации, приведут к потере аллостерического контроля ПКМ2, необходимого для сброса биохимических посредников от процесса гликолиза к процессу биосинтеза нуклеотидов и липидов. Таким образом, активация ПКМ2 (то есть активаторы ПКМ2) также может ингибировать рост и пролиферацию раковых клеток, активированных иммунных клеток и жировых клеток.

Имеет место непрекращающаяся необходимость в новых способах лечения таких заболеваний, как рак, сахарный диабет, ожирение, аутоиммунные нарушения, пролиферативные заболевания (например, ДГПЖ) и других заболеваний, имеющих отношение к функции пируваткиназы (например, ПКМ2).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе описаны соединения, модулирующие пируваткиназу М2 (ПКМ2), а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты, например, соединения, активирующие ПКМ2. Также представлены фармацевтические композиции, включающие предложенные в изобретении соединения, и применение таких композиций в составе способов лечения заболеваний и состояний, опосредованных функцией пируваткиназы (например, функцией ПКМ2), включая злокачественные заболевания, сахарный диабет, ожирение, аутоиммунные нарушения и доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения приводится фармацевтическая композиция, включающая соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы (I):

где:

W, X, Y и Z - каждый независимо выбран из СН или N;

D и D¹ - независимо выбран из связи или NR^b;

А является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом;

L является связью, -С(O)-, -(CR^cR^c)_m-, -ОС(O)-, -(CR^cR^c)_m-OC(O)-, -(CR^cR^c)_m-C(O)-, -NR^bC(S)- или -NR^bC(O)- (где место связи с R¹ находится на левой стороне);

R¹ выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;

каждый из которых замещен 0-5 вхождением R^d;

каждый R³ независимо выбран из гало, галоалкила, алкила, гидроксила и -OR^a, или два соседних R³, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероцикл; каждый R^a независимо выбран из алкила, ацила, гидроксиалкила и галоалкила;

каждый R^b независимо выбран из водорода и алкила;

каждый R^c независимо выбран из водорода, гало, алкила, алкокси и галоалкокси; или два R^c, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;

каждый R^d независимо выбран из гало, галоалкила, галоалкокси, алкила, алкинила, нитро, циано, гидроксил, -C(O)R^a, -ОС(O)R^a, -С(O)OR^a, -SR^a, -NR^aR^b и -OR^a, или два R^d, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероциклил;

n равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2; и

g равно 0, 1 или 2.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения приводится способ лечения или профилактики заболевания, состояния или нарушения (например, лечение), как описано в настоящем документе, включая применение представленного здесь соединения, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения приводится способ модулирования (например, повышения или снижения) уровня активности ПКМ2 и/или гликолиза (например, модулирование эндогенной способности клетки пациента подавлять ПКМ2) у пациентов, нуждающихся в этом. Способ включает этап применения эффективной дозы соединения, описанного в настоящем документе, у нуждающегося в нем пациента, модулируя, таким образом, (например, повышая или понижая) уровень активности ПКМ2 и/или гликолиза у пациента. В некоторых вариантах соединение или фармацевтическая композиция, описанные в настоящем документе, используют для поддержания ПКМ2 в активной конформации или для активирования пируваткиназы в размножающихся клетках, как способ направления метаболитов глюкозы у пациента в катаболические, а не анаболические процессы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения приводится способ подавления клеточной пролиферации у пациента, нуждающегося в этом. Способ включает этап применения эффективной дозы соединения, описанного в настоящем документе, у нуждающегося в этом пациента, ингибируя, таким образом, пролиферацию клеток у пациента. Например, с помощью этого способа можно ингибировать рост трансформированной клетки, например, раковой клетки, или в общем подавлять рост ПКМ2-зависимой клетки, претерпевающей аэробный гликолиз.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения приводится способ лечения нуждающихся в этом пациентов, страдающих от или восприимчивых к заболеваниям или нарушениям, ассоциированным с функцией ПКМ2. Способ включает этап применения эффективной дозы соединения, описанного в настоящем документе, у пациента, нуждающегося в этом, осуществляя, таким образом, лечение, профилактику или улучшая течение заболевания или нарушения у пациента. В определенном варианте осуществления изобретения модулятор представлен в составе фармацевтической композиции. В определенном варианте осуществления способ включает идентификацию или выбор пациента, который получит пользу от модулирования (например, активации) ПКМ2. Например, для лечения рака, ассоциированного с функцией ПКМ2, пациент может быть установлен на основании уровня активности ПКМ2 в его клетках. В другом варианте осуществления настоящего изобретения выбранный пациент страдает или восприимчив к нарушениям или заболеваниям, установленным в настоящем документе, таким как нарушения, характеризующиеся нежелательным клеточным ростом или пролиферацией, например, рак, ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, рестеноз и аутоиммунные заболевания.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, описанное в настоящем документе, применяется в дозировке и с частотой, достаточной для усиления продукции лактата или окислительного фосфорилирования.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигуре в таблице представлены данные о типичных соединениях и соответствующей активности соединения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Подробная информация о составляющих и расположении компонентов, изложенная в следующем далее описании или проиллюстрированная на фигурах, не является ограничивающей. Варианты осуществления настоящего изобретения могут осуществляться на практике или выполняться различными способами. К тому же, используемые в настоящем документе формулировки и терминология имеют целью описание и не должны рассматриваться как ограничивающие. Использование слов «включать», «заключать в себе» или «иметь», «содержать», «вовлекать» и их вариаций в настоящем документе подразумевает охват перечисленных далее пунктов и эквивалентов таковых, а также дополнительных пунктов.

Соединения

Описанные в настоящем документе соединения и композиции модулируют ПКМ2, в частности, активируют ПКМ2. Соединения, модулирующие ПКМ2, например, активирующие ПКМ2, могут быть использованы для лечения таких нарушений, как новообразования (например, рак) или нарушений со стороны жировой клетчатки (например, ожирение).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения приводится соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где:

W, X, Y и Z - каждый независимо выбран из СН или N;

D и D¹ - независимо выбраны из связи или NR^b;

А является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом;

L является связью, -С(O)-, -(CR^cR^c)_m-, -OC(O)-, -(CR^cR^c)_m-OC(O)-, -(CR^cR^c)_m-C(O)-, -NR^bC(S)- или -NR^bC(O)- (где точка соединения с R¹ находится на левой стороне);

R¹ выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;

каждый из которых замещен 0-5 вхождением R^d;

каждый R³ независимо выбран из гало, галоалкила, алкила, гидроксила и -OR^a или два соседних R³, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероцикл;

каждый R^a независимо выбран из алкила, ацила, гидроксиалкила и галоалкила;

каждый R^b независимо выбран из водорода и алкила;

каждый R^c независимо выбран из водорода, гало, алкила, алкокси и галоалкокси или два R^c, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;

каждый R^d независимо выбран из гало, галоалкила, галоалкокси, алкила, алкинила, нитро, циано, гидроксил, -C(O)R^a, -OC(O)R^a, -C(O)OR^a, -SR^a, -NR^aR^b и -OR^a, или два R^d, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероциклил;

n равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2; и

g равно 0, 1 или 2. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения приводится соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где:

W, X, Y и Z - каждый независимо выбран из СН или N;

D и D¹ - независимо выбраны из связи или NR^b;

А является необязательно замещенным бициклическим гетероарилом;

L является связью, -С(O)-, -(CR^cR^c)_m-, -OC(O)-, -(CR^cR^c)_m-OC(O)-, -(CR^cR^c)_m-C(O)-, -NR^bC(S)- или -NR^bC(O)-;

R¹ выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;

каждый из которых замещен 0-5 вхождением R^d;

каждый R³ независимо выбран из гало, галоалкила, алкила, гидроксила и -OR^a или два соседних R³, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероцикл; каждый R^a независимо выбран из алкила, ацила, гидроксиалкила и галоалкила;

каждый R^b независимо выбран из водорода и алкила;

каждый R^c независимо выбран из водорода, гало, алкила, алкокси и галоалкокси или два R^c, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;

каждый R^d независимо выбран из гало, галоалкила, галоалкокси, алкила, алкинила, нитро, циано, гилроксил, -C(O)R^a, -OC(O)R^a, -C(O)OR^a, -SR^a, -NR^aR^b и -OR^a, или два R^d, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероциклил;

n равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2; и

g равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения h равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения h равно 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения g равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения g равно 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и h, и g равны 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения h равно 1, а g равно 2. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения g равно 1, а h равно 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W, X, Y и Z являются СН. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, один из W, X, Y и Z является N. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, два из W, X, Y и Z являются N. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, три из W, X, Y и Z являются N.

В некоторых вариантах осуществления W, X, Y, Z и атомы углерода, к которым они присоединены, формируют кольцо пиридила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W, X, Y, Z и атомы углерода, к которым они присоединены, формируют кольцо пиримидила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W, X, Y, Z и атомы углерода, к которым они присоединены, формируют кольцо пиридазина.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W, Х и Y являются СН, a Z является N.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X, Y и Z являются СН, а W является N.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D является NR^b, а D¹ является связью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D является связью, а D¹ является NR^b. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и D, и D¹ является NR^b. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^b является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^b является водородом (Н).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А является 9-10-членным бициклическим гетероалкилом (например, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, изохинолил, индолил, бензоксазолил, пирролопиридил, пирролопиримидил, бензимидозалил, бензтиазолил или бензоксазолил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А является N-содержащим 9-10-членным бициклическим гетероарилом. В некоторых вариантах А является необязательно замещенным хиназолинилом (например, 8-хиназолинил или 4-хиназолинил), необязательно замещенным хиноксалинилом (например, 5-хиноксалинил), необязательно замещенным хинолинилом (например, 4-хинолинил или 8-хинолинил), необязательно замещенным циннолинилом (например, 8-циннолинил), необязательно замещенным изохинолинилом, необязательно замещенным индолилом (7-индолил), необязательно замещенным бензоксазолилом (например, 7-банзоксазолил), необязательно замещенным пирролопиридилом (например, 4-пирролопиридил), необязательно замещенным бензимидазолилом (например, 7-бензимидазолил), необязательно замещенным бензтиазолилом (например, 4-бензтиазолил, 2-метил-4-бензтиазолил или 7-бензтиазолил) или необязательно замещенным бензоксазолилом (например, 4-бензоксазолил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А необязательно замещен на галоген. В некоторых вариантах А является . В некоторых вариантах А является . В некоторых вариантах А в выборочно замещен на .

В некоторых вариантах А является .

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является связью.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -(CR^cR^c)_m- и m равен 1. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^c является алкилом (например, метилом или этилом), а другой R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^c является галогеном (например, фтором), а один R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^c являются галогенами (например, фтором). В некоторых аспектах этих вариантов один R^c является алкокси (например, метокси или этокси), а один R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^c являются алкокси (например, метокси или этокси). В некоторых аспектах этих вариантов два R^c, взятые вместе с углеродом, с которым они связаны, формируют циклоалкил (например, циклопропил).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -(CR^cR^c)_m-, и m равно 2. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^c является алкилом (например, метилом или этилом), а каждый другой R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов два R^c взятые вместе с углеродом, с которым они связаны, формируют циклоалкил (например, циклопропил), а каждые из других двух R^c являются водородом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -(CR^cR^c)_m-, и m равно 3. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -С(O)-.

В некоторых вариантах L является -О-С(О)-.

В некоторых вариантах L является NR^bC(O)-, a R^b является водородом. В некоторых вариантах L является NR^bC(S)-, a R^b является водородом.

В некоторых вариантах L является -(CR^cR^c)_m-С(О)-, а m равно 1. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^c является алкилом (например, метилом или этилом), а один R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^c являются алкилами (например, метил или этил).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -(CR^cR^c)_m-C(O)-, a m равно 2. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -(CR^cR^c)_m-С(О)-, а m равно 3. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является алкилом, замещенным 0-5 проявлениями R^d (например, метил, этил, n-пропил, i-пропил или n-бутил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является метилом, этилом, n-пропилом, i-пропилом или n-бутилом. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является этилом или пропилом (n-пропил или i-пропил). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(O)- или -О(СО)-. В некоторых аспектах этих вариантов L является -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является алкилом, замещенным одним R^d (например, метил, этил, n-пропил, i-пропил или n-бутил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является метилом, этилом или n-пропилом, замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является гало (например, фтор или хлор). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -C(O)OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов L является -NHC(O)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является алкилом, замещенным двумя R^d (например, метил, этил, n-пропил, i-пропил или n-бутил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является метилом, этилом, n-пропилом, замещенным двумя R^d. В некоторых вариантах R¹ является n-пропилом, замещенным двумя R^d. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является циано, а другой R^d является -NR^aR^a. В некоторых аспектах. R^a и R^b являются водородом. В некотрых аспектах L является -СН₂-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является гетероарилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, S-содержащий моноциклический гетероарил, N-содержащий моноциклический гетероарил или N-содержащий бициклический гетероарил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиридилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), пиримидилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-пиримидил или 5-пиримидил) или пиразинилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-пиразинил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиазолилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-тиазолил или 5-тиазолил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиримидилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-пиримидил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиадиазолилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 4-тиадиазолил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пирролилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-пирролил). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(O)- или -О(СО)-. В некоторых аспектах этих вариантов R¹ является пиридилом (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиридилом (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -OC(O)R^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -C(O)OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галоалкилом (например, трифторметил). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является гало (например, фтор или хлор). В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов L является -СН₂-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиридилом (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пириидил), замещенным двумя R^d. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является -С(O)OR^a, а другой R^d является OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются галогенами (например, фтор или хлор). В некоторых аспектах этих вариантов L является -СН₂-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиримидилом (например, 2-пиримидил или 5-пиримидил). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиримидилом (например, 2-пиримидил или 5-пиримидил), замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галогеном (например, фтором или хлором).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиразинилом (например, 2-пиразинил). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиазолилом (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил). В некоторых аспектах этих вариантов L является -С(O)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиазолилом (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил), замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов L является -С(O)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиофенилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-тиофенил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиофенилом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиадиазолилом (например, 4-тиадиазолил).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пирролилом (например, 2-пирролил).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является циклоалкилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, циклопропил, циклопентил или циклогексил). В некоторых вариантах R¹ является циклопроилом. В некоторых вариантах R¹ является циклогексилом. В некоторых вариантах R¹ является циклопентилом. В некоторых аспектах этих вариантов L является -СН₂-С(O)-. В некоторых вариантах R¹ является арилом, замещенным 0-5 вхождением R^d.

В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(O)- или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является арилом (например, фенилом). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является фенилом. В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(O)- или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является фенилом, замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является орто-замещенным. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является мета-замещенным. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является пара-замещенным. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галогеном (например, фтор, бром или хлор). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является алкилом (например, метил, этил, изопропил, t-бутил, n-бутил или n-пентил). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галоалкилом (например, трифторметил). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -C(O)R^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -SR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -C(O)OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является цианогруппой. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -NR^aR^b. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галоалкокси (например, дифторметокси или трифторметокси). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -OC(O)R^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является алкинилом (например, 1-гексинил). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галоалкильной группой (например, трифторметил). В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, t-бутил или n-пентил). В некоторых аспектах этих вариантов R^a является гидроксиалкилом (например, 2-гидроксилэтил). В некоторых аспектах этих вариантов R^a и R^b являются алкильными группами (например, метильной или этильной). В некоторых аспектах этих вариантов R^a является ацильной группой (например, ацетил), а R^b является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(O)- или -O(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является фенилом, замещенным двумя R^d. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются галогенами (например, фтор или хлор). В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются алкильными группами (например, метальной или этильной). В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является алкилом (например, метилом или этилом), а другой является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галогеном (например, фтором или хлором), а другой R^d является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галогеном (например, фтором или хлором), а другой R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галогеном (например, фтором или хлором), а другой является галоалкилом (например, трифторметил). В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является -OR^a, a другой R^d является -C(O)OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов один R является -OR^a, а другой R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является алкилом (например, метил или этил), а другой R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются гидроксильными группами. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галогеном (например, фтором), а другой R^d является галоалкилом (например, трифторметил). В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются гидроксильными группами. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галоалкилом (например, трифторметил), а другой R^d является алкилом (например, метил). В некоторых аспектах этих вариантов два R^d вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют необязательно замещенный гетероцикл. В некоторых аспектах этих вариантов два R^d вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют необязательно замещенный 5-7-членный гетероцикл. В некоторых аспектах этих вариантов R^d вместе с фенильным кольцом, с которым они связаны, формируют следующую структуру:

В некоторых аспектах этих вариантов R^a представлен алкильной группой (метальной или этильной). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(O)- или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является фенилом, замещенным тремя R^d. В некоторых аспектах этих вариантов три R^d являются галогенами (например, фтором или хлором). В некоторых аспектах этих вариантов два R^d являются галогенами (например, фтором или хлором), а один R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галогеном (например, фтором или хлором), один R^d является алкилом (например, метилом), а один R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов три R^d являются алкилами (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов два R^d являются алкилами (например, метилом или этилом), а один R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов два R^d являются галогенами (например, фтором или хлором), а один R^d является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является гидроксилом, а два R^d являются -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов три R^d являются -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов три R^d являются галогенами (например, фтором или хлором). В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(O)- или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является фенилом, замещенным четырьмя R^d. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является гидроксилом, один R^d является алкилом (например, метил или этил), а два R^d являются -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(O)- или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является гетероциклом, замещенным 0-5 вхождением R^d.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тетрагидрофуранилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-тетрагидрофуранил или 3-тетрагидрофуранил). В некоторых аспектах этих вариантов R¹ является тетрагидрофуранилом (например, 2-тетрагидрофуранилом или 3-тетрагидрофуранилом). В некоторых аспектах этих вариантов L является -С(O)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является азетидинилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 3-азетидинил). В некоторых вариантах R¹ является азетидинилом (например, 3-азетидинилом). В некоторых вариантах R¹ является азетидинилом (например, 3-азетидинилом), замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов L является -С(O)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является 10-14-членным бициклическим арилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых вариантах R¹ является нафтилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых вариантах R¹ является нафтилом.

В некоторых вариантах L является связью, -(CR^cR^c)_m-, - NR^bC(O)-,-(CR^cR^c)_mC(O)-, -С(O)-или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является связью, а R¹ является алкилом, арилом или гетероарилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов алкил, арил или гетероарил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах L является -(CR^cR^c)_m-, a R¹ является циклоалкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах L является -NR^bC(О)-, а R^b является водородом, а R¹ является арилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов арил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых аспектах этих вариантов L является -(CR^cR^c)_m-С(О)-, а R¹ является циклоалкилом, арилом или гетероарилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов циклоалкил, арил или гетероарил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах L является -С(O)-, а R¹ является арилом, алкилом или гетероарилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов арил, алкил или гетероарил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах L является -ОС(O)-, а R¹ является алкилом, арилом или гетероциклилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов алкил, арил или гетероциклил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах L является -(CR^cR^c)_m-С(О)-, а R¹ является г